液体药剂乳剂

乳剂

(emulsions)

定义乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。分散非均相一种另一种乳剂均相（溶液）特征热力学不稳定体系——聚集动力学不稳定体系——沉降或漂浮本节研究的主要内容一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定（一）乳剂的组成一、乳剂的组成、种类、特点水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂基本组成其他组成防腐剂、调味剂、基本型O/WW/O（二）乳剂的种类复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相水包油油包水水包油包水油包水包油

O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色油状色近似稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类乳化剂的性质相容积比(φ)相容积比(φ)＝分散相体积分散介质体积×100％根据大小分类1.普通乳(emulsion)

—1~100m。2.亚微乳

(Submicroemulsion)—

0.1~1.0m3.微乳(microemulsion)—

10~100nm

纳米乳（nanoemulsion)

亚微乳与微乳的区别亚微乳纳米乳外观白色或类白色乳状液透明或半透明状液体粒径100nm～1000nm10nm～100nm性质动力学、热力学不稳定体系动力学热力学稳定体系辅助乳化剂一般不需要加入必须加入（三）乳剂的作用特点①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利用度高；②O/W型乳剂—可掩盖不良味道；③外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，④静脉注射乳剂ー增加药物稳定性，降低药物静脉给药时的毒性、刺激性，体内分布快、有靶向性乳剂在药剂剂学上的应应用-1、提高药药物溶解度度LimethasonDexamethasonepalmitateGreenCross,JapanLipo-NSAIDFlubriprofenaxetilKakenPharmaceuticalCo.,JapanVitalipidVitaminsA,D2,E,K1Kabi-Pharmacia,SwedenDiprivanPropofolZenecaPharmaceuticals,U.K.PreparationDrugCompany乳剂在药剂剂学上的应应用-2、增加药药物稳定性性大部分药物物分布在油油相或油水水界面，避避免与水直直接接触。。对于易水水解或对水水敏感的药药物，这种种隔离起到到了增加稳稳定性的作作用。Norden等制制备了氯美美噻唑乳剂剂，并比较较了其与乙乙二磺酸氯氯美噻唑注注射剂分别别在25℃℃放置6个个月后的稳稳定性，结结果表明，，注射剂中中降解产物物是乳剂的的5倍。。乳剂不仅仅可提高氯氯美噻唑的的化学稳定定性，降低低塑料输液液器的吸附附，而且可可提高载药药量。乳剂在药剂剂学上的应应用-3、减轻不不良反应不含或仅含含少量有机机溶剂，对对血管刺激激性较小；；外水相中药药物较少，，可有效降降低由药物物引起静脉脉炎的可能能，增强患患者的顺应应性；NctdinjectionNctdemulsion乳剂在药剂剂学上的应应用-3、减轻不不良反应以胆固醇油酸酯、蛋黄磷脂、胆固醇和三油酸甘油酯等制备的紫杉醇LM含有聚氧乙烯蓖麻油的市售紫杉醇注射液IC500.45µmol/L

LD50324mg/kgIC502.60µmol/LLD5031.9mg/kg乳剂在药剂剂学上的应应用-4、作为缓缓释药物传传递系统含药静脉注注射用脂肪肪乳剂中药药物需从油油相中扩散散释入体内内，这是本本系统缓释释的原因。。乳剂在药剂剂学上的应应用-4、作为缓缓释药物传传递系统前列腺素E1(LM商品名名为凯时®®)t1/2仅3～5min，一一次肺循环环即可灭活活总量的80％肺灭活大大大减少，乳乳滴可在病病变处聚集集，继而维维持12～～24h缓缓慢释放放药物。病病变处的药药物浓度可可达到普通通制剂的10～20倍。粉针剂LM乳剂在药剂剂学上的应应用-5、作为靶靶向药物传传递系统颗粒粒径在在体内的的导向（相相对）小于50nm穿过肝脏内内皮或通过淋巴巴传输到脾、骨髓、、肿瘤组织织，最终到到达肝0.1μm—0.2μm被网状内皮皮系统的巨巨噬细胞从血液中吸吸收1μm白白细胞胞最易吞噬噬物质的尺尺寸2μm—7μm可可被毛细血血管网摄取取，7μm—12μm可可被肺摄取大于12μμm阻滞在毛细细管末端药物（制剂剂）颗粒粒粒径与其在在体内导向向乳剂在药剂剂学上的应应用-5、作为靶靶向药物传传递系统乳剂在药剂剂学上的应应用-5、作为靶靶向药物传传递系统给予克拉霉霉素注射乳乳剂和普通通注射液后后12小时时不同组织织药物浓度度具有一定的的靶向性，，可降低非非靶区药物物的浓度。。二、乳化剂emulsifier（一）乳化化剂的基本本要求（二）乳化化剂的种类类（三）乳化化剂的乳化化机理（一）乳化剂的基基本要求①有较强的乳化化能力：油水两相间间的界面张张力↓↓↓↓；形成牢固的的乳化膜；；②有一定的生生理适应能能力：无毒，无刺刺激性，（口服、外外用、注射射给药）；；③受各种因素素的影响小小：酸、碱、辅辅助乳化剂剂等。上述条件可可作为选择择或评价乳乳化剂的标标准。（二）乳化剂的种种类1.高分分子化合物物2.表面面活性剂类类3.固体体粉末类1.高分分子化合物物⑴阿拉伯胶胶(acacia)是阿拉伯酸酸的钙盐、、钠盐和镁镁盐的混合合物，可以以形成O/W乳剂，，适用于植植物油，挥挥发油的乳乳剂制备。。使用浓度度为10％％－15％％，ph4－10稳稳定，常与与西黄蓍胶胶合用。1.高分分子化合物物⑵西黄蓍胶胶(tragacanth)可以形成O/W乳剂剂，其溶液液具有较高高粘度，常常用量为0.2%-2%，一一般与阿拉拉伯胶合用用。1.高分分子化合物物⑶明胶(gelatin)⑷杏树胶(almond)⑸其它(others)2.表面面活性剂类类⑴阴离子型型表面活性性剂极性亲水非极性疏水Na+-阴离子型非离子型活性部位（（-）O/W型：硬脂酸钠钠、硬脂酸酸钾、油酸酸钠、油酸钾、十十二烷基硫硫酸钠等。。W/O型：硬脂酸钙钙常用于外用用乳剂！⑵非离子型型表面活性性剂脂肪酸山梨梨坦——（W/O型）span类类，如20，40，，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）tween类，如20，40，60，，80等，，聚氧乙烯脂脂肪酸酯类类（Myrij）——（O/W型）Myrij45，，49，52等，聚氧乙烯脂脂肪醇醚类类（Brij）——（O/W型）Brij30，35，聚氧乙烯聚聚氧丙烯共共聚物类——（O/W型）（Poloxamer、PluronicF68））非离子型乳乳化剂的特特点：内服：无毒性静脉：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：毒性小、静静脉给药可可能微细不溶性性固体粉末末，可聚集在油油-水界面面形成固体体微粒膜。。3.固体体粉末类固体粉末与与水相的接接触角决定定乳剂型！！θ<90°°时形成O/W型乳乳剂；氢氧化镁、、氢氧化铝铝、二氧化化硅、硅皂土、白白陶土等；；θ>90°°则形成W/O型乳乳剂：氢氧化钙、、氢氧化锌锌、硬脂酸酸镁、炭黑等。1．辅助乳乳化剂2．抗氧剂剂3．防腐剂剂4.甜甜味剂及香香料为增加乳剂剂的稳定性性，改善乳乳剂的口感感，通常需需要向乳剂剂中加入各各种附加剂剂。三、乳剂的附加加剂1．辅助乳乳化剂二种类型：⑴增加水相相粘度的：：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸钠、、阿拉伯胶、、黄原胶、、果胶等⑵增加油相相粘度的：：鲸蜡醇、蜂蜂蜡、单硬硬脂酸甘油油酯、硬脂酸、硬硬脂醇等目的：防止液滴的的合并，提提高稳定性性。2．防腐剤苯甲酸、尼尼泊金类、、山梨醇等。。3．抗氧剂剂油相用:没食子酸丙丙酯抗坏血酸棕棕榈酸酯叔丁基对羟羟基茴香醚醚（BHA）二叔丁基对对甲酚（BHT）等等水相用:亚硫酸盐类类、抗坏血血酸等;4.甜味味剂和香料料为了掩盖乳乳剂中油的的不良味道道，口服乳剂中中常加入甜味剂和香料参考液体制制剂！四、乳剂的的制备及常常用设备（一）乳剂剂的处方拟拟定（二）乳剂剂中药物加加入方法（三）乳剂剂的制备方方法（四）常用用乳化设备备（五）影响响乳化的因因素（六）举例例（一）乳剂剂的处方拟拟定1.乳剂剂类型的确确定（O/W，W/O）2．油相的的选择（O——？））3．乳化剂剂选择（1）根据据乳剂的类类型选择（2）根据据乳剂的给给药途径选选择①口服乳剂剂②外用乳剂剂③注射用乳乳剂（3）混合合乳化剂的的选择（二）乳剂中药物物加入方法法亲油性药物物——溶解于油相相；亲水性药物物——溶解于水相相；药物既不溶溶于油相也也不溶于水水相——用亲和性大大的液相研研磨药物，，制成乳剂剂。（三）乳剂剂的制备方方法1．手工法法（1）干胶胶法：油＋乳化剂（2）湿胶胶法：水＋乳化剂（3）直接接混合法水乳剂油乳剂油＋水＋乳化剂乳剂2．机械法法油相＋水相相＋乳化剂乳化机在机械力作作用下形成成乳剂：成形、粒度度乳剂（四）常用用乳化设备备①乳钵②胶体磨③超声波乳乳化器④高压乳匀匀机⑤纳米机纳米机的工工作示意图图？物料投入！物料运输！高圧送液！！！Max.１１５０MPa剪切力！冲击力！乳化设备-高压均质原原理PressureHomogenization乳化设备-高压均质机机二级阀0－15MPa一级阀0－150MPa压力显示器器饲料斗出料口NS1001lL高高压均质机机乳化设备-高压均质机机C-160型重量量：500Kg尺寸寸：1250×750×825mm产出量：160L/h适用于产品品的大批量量生产，产产出量可按按照客户的的要求最高高能达到2000L/h①乳化剂的的性质乳化剂的HLB值乳化剂的溶溶解度（五）乳化化的影响因因素②乳化剂的的用量——影响液滴大大小常用量：5～100g/L；③相容积比比（φ）适宜相容积积比：40~60%；普通74%以下。50%稳定、20%以下不稳定定。74%以下的条件下：Φ值大时分层层速度慢———稳定！！相容积比(φ)＝分散相体积分散介质体积×100％④乳化温度度和时间时间过长：易絮凝温度：通常制备温温度：７０℃左右温度高ー粘度下降有利于乳剂剂的形成；缺点ー膜膨胀，稳稳定性下降降（六）例鱼肝油乳（（codliveroilemulsion）[处方]鱼鱼肝肝油500ml阿拉伯胶（（细粉）125g西黄蓍胶（（细粉）7g挥发杏仁油油1ml糖精钠0.1g尼泊金乙酯酯0.5g蒸馏水适适量全量1000ml五、乳剂的的物理稳定定性分层絮凝转相合并破坏酸败CreamingflocculationPhaseinversionCoalescencebreakingacidificationemulsion（一）分层放置——出出现分散相相粒子上浮或下沉的现象。也也叫乳析分层的主要要原因：密度差（由由重力产生生）轻轻振摇即即能恢复成成乳剂原来来状态（界面膜、、乳滴大小小没有变））－可逆过程容易引起絮凝和破坏。分层特点（二）絮凝乳滴聚集形形成疏松的聚集集体，经振摇即能恢恢复成均匀匀乳剂现象象。————乳乳剂剂合合并并的的前前奏奏。。絮凝凝的的主主要要原原因因：电解解质质和和离离子子型型乳乳化化剂剂（乳乳滴滴间间的的相相互互作作用用力力））轻微微振振摇摇能能恢恢复复乳乳剂剂原原来来状状态态；；液滴滴大大小小保保持持不不变变，，但但表表示示着着合合并并的的危危险险性性。。加速速分分层层速速度度，，暗暗示示着着稳稳定定性性降降低低。。絮凝凝特特点点（三三））转相相O/W型型乳乳剂剂W/O型乳剂剂W/OO/W乳化化剂剂的的性性质质：：O/W型型乳剂剂中加入入氯氯化化钙W/O型型；；相容容积积比比的的变变化化：：W/O型型乳剂剂————ф50%~60%时易易转转相相；；O/W型型乳剂剂————ф90%时易易转转相相。转相相的的原原因因：：（四四））合合并并和和破破坏坏合并并(coalescence)————乳滴滴周周围围的的乳乳化化膜膜破破坏坏，，液液滴滴合合并并成成大大液液滴滴。。乳剂剂的的破破裂裂（breakingorcreaking））————乳滴滴的的合合并并进进一一步步发发展展使使乳乳剂剂分分为为油油水水两两相相的的现现象象。。合并并和和破破裂裂是是不不可可逆逆过过程程（（乳化化膜膜被被破破坏坏））不可可逆逆过过程程！！（五五））酸酸败败抗氧氧剂剂防腐腐剂剂光、、热热、、空空气气等等微生生物物等等变质质乳乳剂剂有效效措措施施七、、乳剂剂的的质质量量评评定定（一一））乳乳剂剂的的粒粒径径和和粒粒度度分分布布的的测测定定（二二））分分层层现现象象的的观观察察（三三））液液滴滴合合并并速速度度的的测测定定（四四））稳稳定定常常数数的的测测定定（五五））粘粘度度的的测测定定粒径径测测定定－－动态态光光散散射射采用用动动态态光光散散射射法法（（DLS，，NicompTMPSS380））进进行行本本品品粒粒度度测测定定，，DLS也也称称光光子子相相关关光光谱谱法法（（PCS）），，是是根根据据粒粒子子在在介介质质中中进进行行布布朗朗运运动动所所产产生生的的散散射射光光强强暂暂时时波波动动而而推推算算出出粒粒子子的的大大小小：：GaussiandistributionNicompdistributionNumber－－weightIntensity－－weightNicompTMPSS380（5nm––3μμm））Volume－－weightNicompTM380/ZLS电电泳泳光光散散射射(ELS)原原理理图图粒径径测测定定－－动态态光光散散射射粒径径测测定定－－动态态光光散散射射2个个配配合合参参数数：：平均均直直径径和和标标准准偏偏差差Chi-Square：表表示示适适合合度度强度度－－重重量量分分布布：：由相相关关函函数数直直接接计计算算得得出出体积积和和数数量量分分布布是是由由强强度度－－重重量量分分布布推推算算得得出出的的基线线校校准准：：提供供了了超超出出测测量量范范围围的的大大颗颗粒粒的的情情况况高斯斯分分析析5个个配配合合参参数数：：提供供高高分分辨辨率率的的粒粒径径分分析析适合合误误差差(Fiterror)：：表表示示适适合合度度残留留量量(Residual)：：提供供了了超超出出测测量量范范围围的的大大颗颗粒粒的的情情况况强度度、、体体积积和和数数量量－－重重量量分分布布均均可可直直接接计计算算得得出出Nicomp分分析析：：多多组组分分分分析析实验验室室用用NicompTM380/ZLS仪仪––粒粒径径+Zeta电电位位第八八节节不不同同给给药药途途径径液液体体制制剂剂搽剂剂（（liniments））涂膜膜剂剂(paints)洗剂剂（lotions））滴鼻鼻剂剂(nosaldrops)滴耳耳剂剂（eardrops））含漱漱剂剂(gargarisms)滴牙牙剂剂(dropdentifrices)合剂剂（mixtures））灌肠肠剂剂(clysma)灌洗洗剂剂(irrigatingsolutions)涂剂剂(paints)第九九节节液液体体制制剂剂的的包包装装与与贮贮存存液体体制制剂剂的的包