流行病学的新方法在药物流行病学的应用

流行病学的新方法在药物流行病学的应用施侣元吕美霞华中科技大学同济医学院流行病与卫生统计学系自20世纪60年代以来，被誉为“公共卫生之母”的流行病学，无论在内容或研究方法上均取得令人瞩目的进展随着医学模式转变，由传统的单纯生物型向着生物-心理-社会的新型模式转变。流行病学研究内容从所有与人类健康相关的卫生事件（healthevents）的各个方面，甚至超出卫生事件的自然和社会问题的挑战，无一不是新世纪面对的新课题，如，全球气候变暖、厄尔尼诺现象，超大型城市不断增加，社会动乱及犯罪等等，无一不能用流行病学方法去研究。随着学科彼此间的交融，渗透使流行病学在研究方法上出现了突破性的进展。古语说：“工欲善其事，必先利其器”一、常规流行病学方法

研究方法观察法实验法数理法描述流行病学

分析流行病学

横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学

临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学

产生假设

检验假设

验证假设

二、多阶段复合设计研究20世纪70年代开始，提出混合型研究设计。巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）病例-队列研究（case-cohortstudy）病例-病例研究（case-onlystudy）随访患病率研究（follow-upprevalencestudy）两阶段病例对照研究（two-phasecase-controlstudy）病例交叉设计（case-crossoverstudy）等等。设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据。特点：（一）巢式病例对照研究nestedcase-controlstudy1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对照研究设计，1982年正式提出巢式病例对照研究。又称套叠式或嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究（case-controlstudynestedinacohort），巢式病例对照研究概念：

是以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法。

分类：前瞻性巢式病例对照研究（prospectivenestedcase-controlstudy）回顾性巢式病例对照研究（retrospectivenestedcase-controlstudy）特点:

在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小；研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好；统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力；符合因果推断的时间顺序，论证强度高

实施方方法确定某某一人人群作作为研研究队队列收集队队列内内每个个成员员的相关信信息和和生物物标本本随访一一段预预定的的时间间确定随随访期期内发发生研研究病例的的全部部病例例组成成病例例组用危险集集抽样为为每个个病例例抽取取一定数数量的的对照照组组组成对对照组组抽取已已收集集到的的两组组成员员相关关信息息和生物物标本本做必必要的的化验验作统统计分分析，，计算发发病率率、相相对危危险度度，进进行分分层分分析，，条件Logistic回回归分分析或或Cox回回归分分析得出结结论实例一项环环氧化化酶选选择性性和非非选择择性抑抑制非非甾体体类抗抗炎药药与严严重性性冠心心病关关系的的巢式式病例例对照照研究究，其其过程程和结结果如如下：：（Lancet2005;365:475––81）1、研研究目目的比较罗罗非昔昔布和和传统统非甾甾体类类抗炎炎药或或塞来来昔布布发生生严重重冠心心病的的危险险性2、研研究队队列美国加加利福福尼亚亚州KaiserPermanente医疗疗保健健机构构1999年1月1日到到2001年12月月31日期期间使使用环氧化化酶2选择择性抑抑制剂剂（塞塞来昔昔布或或罗非非昔布布）或或非选选择性性（其其他））非甾甾体类类抗炎炎药物物治疗疗一次次以上上的所所有18-84岁的的人为为观察察队列列。非肿肿瘤、、肾衰衰、肝肝衰、、严重重呼吸吸疾病病、器器官移移植或或HIV/AIDS。队队列成成员共共39639人人（男男24430，，女15209）。。3、资资料收收集收集所所有观观察对对象人人口学学、治治疗、、死亡亡状态态、死死因等等资料料4、随随访发发现严严重心心脏疾疾病患患者研究队队列中中1999年至至2001年期期间共共随访访2302029人人年，，出现现8199个病病例。。5、用用匹配配的方方法选选择对对照每个病病例从从队列列中选选择4个对对照，，按照照年龄龄、性性别和和卫生生计划划区域域（南南或北北）配配对，，排除除了56例例病例例和1300例例对照照，最最后符符合标标准的的有8143例例病例例和31496个对照照。联系强强度的的计算算比值比比（oddsratioOR））OR=1无无关联联95%CL比值比比与关关联强强度的的关系系比值比比关联联的强强度0.9—1.01.0—1.1无无0.7—0.81.2—1.4弱弱0.4—0.61.5—2.9中中等等0.1—0.33.0—9.9强强<0.1>10很很强6、资资料分分析应用条条件logistic回回归进进行分分析结结果：：罗非昔昔布(各剂量量)对塞塞来昔昔布调调整OR为为1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以以下罗非昔昔布的的OR=1.47（（95%CI：：0.99-2.17，，P=0.054））25mg/day以以上OR=3.58（（95%CI：1.27-10.11，P=0.016）萘普生对既既往NSAID的OR为1.14（95%CI：1.00-1.30，P=0.05））7、结论结果表明罗罗非昔布较较塞来昔布布增加严重重性冠心病病的危险，，而萘普生没没有抗严重性冠冠心病的作作用。表1服服用选择择性非甾体体类抗炎药药和传统非非甾体类抗抗炎药或塞来昔布布发生急性性心肌梗塞塞危险性病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与既往使用NSAIDs比较既往使用4658187201.001.00近来使用172062581.12（1.05-1.20）1.11（1.03-1.19）0.004当前使用塞来昔布1264911.05（0.86-1.28）0.84（0.67-1.04）0.12布洛芬67025731.07（0.98-1.18）1.06（0.96-1.17）0.27萘普生36714091.07（0.95-1.21）1.14（1.00-1.30）0.05罗非昔布（所有剂量）681961.39（1.05-1.83）1.34（0.98-1.82）0.066罗非昔布≤25mg/day581881.23（0.92-1.66）1.23（0.89-1.7100.21罗非昔布＞25mg/day1085.03（1.98-12.76）3.00（1.09-8.31）0.03其他NSAIDs53418491.19（1.07-1.32）1.13（1.01-1.27）0.03调整年龄、、性别、卫卫生计划区区，心血管管危险性得得分，非心心脏不良的的治疗，给给药时间，，非心脏原原因的急诊诊观察，激激素替代治治疗，高剂剂量的强的的松治疗。。病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与塞来昔布比较塞来昔布1264911.001.00既往使用4658187200.95（0.78-1.16）1.11（0.96-1.48）0.12近来使用172062581.07（0.87-1.31）1.32（1.06-1.65）0.015当前使用布洛芬67025731.02（0.82-1.27）1.26（1.00-1.60）0.054萘普生36714091.02（0.81-1.28）1.36（1.06-1.75）0.016罗非昔布（所有剂量）681961.32（0.94-1.85）1.59（1.10-2.32）0.015罗非昔布≤25mg/day581881.17（0.82-1.67）1.47（0.99-2.17）0.054罗非昔布＞25mg/day1084.78（1.85-12.38）3.58（1.27-10.11）0.016其他NSAIDs53418491.13（0.91-1.41）1.35（1.06-1.72）0.015续表1服服用选选择性非甾甾体类抗炎炎药和传统统非甾体类类抗炎药或塞来昔布布发生急性性心肌梗塞塞危险性调整年龄、、性别、卫卫生计划区区，心血管管危险性得得分，非心心脏不良的的治疗，给给药时间，，非心脏原原因的急诊诊观察，激激素替代治治疗，高剂剂量的强的的松治疗。。（二）病例例-队列研研究（case-cohortstudy））也称病例参参比式研究究是1986年PrenticeRL提出出概念：是以队列中中所有随访访的病例作作为病例组组，从整个个队列中采采用随机或分层层随机抽样样的办法，选选取一定比比例的样本本作为对照照组，然后后用一定的的统计方法法比较分析析两组资料料，以探索索影响疾病病发生、疾疾病生存时时间、预后后等的因素素。特点是将队列设设计和病例例对照设计计相互交叉叉，融合两两者的优点点后而形成成的一种设设计方法。。资料统计方方法相对危危险度的准似然函数估估计法（分分析多变量量）、改进进的相对危危险度估计计法（分析析单变量））。专用统统计软件（（EPICURE））处理。实施方法选择队列确定病例组组确定对照组组收集资料统计分析用病例对照照研究的分分析方法估估计OR值值，用准似然危危险度估计计RR值，，用Cox模模型进行多多因素分析析等等。估计关联强强度准似然危险险度（pseudorisk）：将子队列按按有暴露史史和无暴露露史分为两两个相对人人群，分别别计算暴露露组和非暴暴露组的发发病比率。。A1和A0分别表示子子队列暴露露组中的发发病人数和和非暴露组组的发病人人数，B1和B0有暴露组的的人数和无无暴露组的的人数。病例-队列列研究与巢巢式病例对对照研究不不同奌：1、对照是是随机选取取，不与病病例进行配配比。2、随机对对照中的成成员如发生生被研究的的疾病，既既作为对照照，又同时时作为病例例。3、可以同同时研究几几种疾病，，不同疾病病有不同的的病例组，，但对照组组都是同一一组随机样样本。实例一项关于血血液透析病病人注射右右旋糖酐铁铁出现副作作用的病例例-队列研研究，其过过程和结果果如下：（AmJKidneyDis2001;37:743-749,859-861）1、研究目目的探讨血液透透析病人注注射右旋糖糖酐铁发生生副作用的的危险性2、确定队队列以北美Fresenlus医医疗保健中中心全体血血液透析病病人作为观观察队列。。全队列建建于1998年10月，随访访至1999年3月月，共6个个月，队列列成员中共共有86479人注注射过右旋旋糖酐铁。。3、资料收收集人口学特征征、药物暴暴露史、副副作用等资资料4、随访副副作用在1998年10月月至1999年3月月间841252次次静脉注射射右旋糖酐酐铁中共发发生副作用用165次次，发生率率为0.000196%，约约20/10万5、资料分分析用非参数统统计比较该该病例-队队列研究中中的两组比比较，Dexferrum和InFed之间的比较较t检验和和Fish确切概率率分析。估估计OR值值及95%CI。应应用Dexferrum的患者较接接受InFed治疗的患者者药物副作作用发生率率高8.1倍。6、随访发发生的副作作用临床上由右右旋糖酐铁铁所至的严严重副作用用罕见，难难以预测，，和使用的的剂型有关关。表2与与右旋糖酐酐铁相关的的主要的药药物不良反反应发生率率症状或体征病例比例（%）呼吸困难43低血压23胸痛19意识丧失*12血管性水肿9可逆性精神症状*6癫痫*5心律失常3呼吸暂停2心跳停止1死亡0.6*包括神经经症状表3与右右旋糖酐铁铁相关的轻轻微不良反反应症状或体征病例比例（%）恶心34面色潮红27搔痒症25呕吐23皮疹16腹部痛13发汗10颤动6腹泻5不安3肌痛3疲劳2其他（视力模糊、抽筋等）6Dexferrum：P1=110/166228=6.62/10万InFed：P0=55/675024=0.815/10万OR=（110/166228）/（（55/675024）=8.12OR95%CI为为8.08-8.17评论奥地利维也也纳大学医医院的Horl博士士在相关评评论中与Chertow博士士等讨论说说：“尽管作者者们证实，，在临床上上由右旋糖糖酐铁所至至的严重副副作用罕见见，但用蔗蔗糖铁和葡葡萄糖铁替替代右旋糖糖酐铁治疗疗更安全。。”Horl博博士强调：：“不能因为为价格较贵贵而对肾性性贫血的终终末期肾病病患者不使使用这些替替代性铁剂剂，”他总总结说：““应该应用用rhuEPO和和更安全的的铁剂纠正正患者的贫贫血，而不不是右旋糖糖酐铁。””Chertow博士士指出：“静脉注射射无右旋糖糖酐的铁剂剂替代右旋旋糖酐铁治治疗是一个个复杂的问问题，需要要从危险性性、潜在效效益和相对对价格等方方面进行综综合考虑。。”(三）病例例-病例研研究（（case-onlystudy）探讨不同临临床类型或或具有某方方面标志的的病例与无无标志的病病例与危险险因素之间间的关系和和相互作用用，按病例例对照研究究的方式处处理资料，，以探讨不不同临床类类型的危险险因素的差差异或者这这个生物学学标志物与与该疾病之之间的关系系和相互作作用。由于研究对对象均为患患病的病例例，不另外外设未患病病的对照组组，直接采采取对患病病的两个亚亚组比较，，并按病例例对照研究究的方式处处理资料。。特点可免除选择择对照，特特别是免除除从对照组组中去收集集资料，尤尤其是收集集生物标本本的麻烦。。实例陈建锋等人人在江苏太太仓、如东东两地收集集脑卒中的的妇女，采采取病例-病例研究究方法探讨讨了复方口口服避孕药药（COC）在脑卒卒中所起的的作用，，旨在进一一步澄清复复方口服避避孕药（COC）对对脑卒中可可能的危险险。发现110例女性脑脑卒中患者者中，用病病例-病例例研究方法法，分析复复方口服避孕药药（COC）在脑卒中所起的作作用，在影响出血血性和缺血血性脑卒中中之间的差差异。表4单因因素分析结结果因素OROR95%CIχ2PCOC3.031.27-7.297.67〈0.01BMI≥242.991.17-7.756.470.01与高血压、、高血脂、、糖尿病、、生活紧张张程度、口口味偏咸等等无关（P>0.05)。Logist