中友好医院个体化医学讲座

临床与研究的关系王辰院士认为，医生天然是一个研究者，临床和研究是天然一体、高度统一的，没有研究无以造就好医生。“每个病例都要用研究的态度去做，每个病例身上都蕴含着科学奥秘，隐含着医学上的重大突破。”---中华中医药学会养生康复分会第十三次学术研讨会个体化医学时代与九体医学研究范式国医大师王琦2016.4.19北京中医药大学一为什么要个体化？二什么是个体化？三如何研究个体化？四个体化的前景Contents目录一、为什么要个体化?个体化-医学发展的必然选择疾病医学循证医学个体化医学从无到有，建立医生、病人点对点治疗修正传统医学病理，从医生端提升医学质量病患端的、针对不同病患个体化特征的医疗现代医学已经走到了哪里？中日友好医院个体化诊疗实践心血管疾病心血管疾病个体化诊疗重点专科肿瘤肿瘤微创的个体化诊疗病原微生物病原微生物个体化医学检测肿瘤的异质性易瑞沙治疗肺癌引发的思考由于异质性，同一肿瘤中可以存在有很多不同的基因型或者亚型的细胞。因此同一种肿瘤在不同的个体身上可表现出不一样的治疗效果及预后，甚至同一个体身上的肿瘤细胞也存在不同的特性和差异。易瑞沙是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。有报道发现，有些癌症患者服用易瑞沙之后不但无效，反而肿瘤出现长大的趋势，加重了病情发展，可见并不是所有的肺癌患者都适合易瑞沙。易瑞沙治疗肺癌引发的思考不同的人群,EGFR（表皮生长因子受体）基因突变及突变率不同,EGRF基因突变的检测对早期诊断、筛查癌症敏感人群、预后治疗、延长生存期等有无可替代的意义。遗传基因的差异导致不同患者对抗癌药的疗效差异。易瑞沙治疗肺癌引发的思考12从病因的单一性转向复杂性从生物因素转向多因素在同样环境下，有人发病，有人不发病同一疾病，表现不同对药物的反应状态不同医学模式的转变呼唤个体化医学个体化存在于人群与医疗的诸多方面

个体化诊疗提出的背景21世纪的医学的发展趋势将从“疾病医学”向“健康医学”发展，从群体治疗向个体治疗发展。“个体化”的思想正逐步渗入到医学实践中，这昭示着21世纪的医学将不再是继续以疾病为主要研究对象。以人的健康为研究对象与实践目标的健康医学，将是未来医学发展的方向。《迎接二十一世纪的挑战》世界卫生组织个体化诊疗提出的背景4P医学预测性Predictive预防性PreventiveParticipatory参与性个体化Personalized+健康促进Promotion5P医学面对当前这些问题，“4P”医学模式逐渐被重视个体化诊疗策应医学模式的转变个体化诊疗提出的背景阴阳二十五人四体液说希波克拉底东方西方医学起源时期近现代从种族差异、人类学角度研究人类个体差异从中医学角度研究人类个体差异——中医体质学个体化的发展历程1956个体化的发展历程（国际）20011990‘Science把个体化治疗定义为“根据患者的基因组成使用药物”。美、英、日、法、德和中国参与人类基因组计划。Science乳腺癌的新药“赫赛汀”的问世，针对肿瘤进行靶向治疗的个体化医疗正式出现1970’相继出现了个体化医学、个体化治疗、个体化医疗、个体化医疗保健和客户订制治疗等名词最早见于美国德州大学生化研究所所长Williams所著的《生化学个体性》一书组学（omics）技术的发展极大地推动了个体化诊疗的进步，诞生了利用基因组多态性分析、遗传药理学和药物基因组学研究成果进行个体化诊断和医疗的技术。美国食品与药品管理局（FDA）颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（PharmacogenomicDataSubmissions）指南2005研制成功国际上第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”完成了肝脏疾病谱，涵盖103种肝病发现一组由5个miRNA构成的分子标签能较好预测鼻咽癌的治疗。中国国家卫计委医政医管局下达《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》的通知

卫计委

指南的颁发意味着开展基于个体差异的个性化用药指导的必要性和紧迫性已经在宏观层面达成共识，标志着中国版”精准医疗”实质推进阶段的开始1998年2001年2005年2015年个体化的发展历程（国内）高精度乙肝病毒DNA检测技术能够最大程度地抑制或消除乙肝病毒复制“个体化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”进入组织实施阶段二、什么是个体化？德国哲学家莱布尼茨曾经当过“宫廷顾问”。有一次，皇帝让他解释一下哲学问题，莱布尼茨对皇帝说，任何事物都有共性。皇帝不信，叫宫女们去御花园找来一堆树叶，莱布尼茨果然从这些树叶里面找到了它们的共同点，皇帝很佩服。这时，莱布尼茨又说：“凡物莫不相异”，“天地间没有两个彼此完全相同的东西”。宫女们听了这番话后，再次纷纷走入御花园去寻找两片完全没有区别的树叶，想以此推翻这位哲学家的论断。结果大失所望，因为粗粗看来，树上的叶子好像都一样，但仔细一比较，却是形态各异，都有其特殊性。莱布尼茨的故事高矮胖瘦

“世界上没有两片完全相同的树叶”也“没有完全相同的两个人”。——莱布尼茨个体化差异历来是生命科学中所关注的话题,同时也是该领域中的核心和难点个体化诊疗的概念目前的个体化医学主要建立在不同个体的基因组信息和单核苷酸多态性(SNPs)差异的基础上。包括个体化诊断与个体化治疗两个方面，广义的个体化诊断包括通过个体基因组信息进行疾病风险预测。现代医学对个体化诊疗的定义个体化诊疗的概念王琦教授：2009.9.37第344次香山科学会议个体化诊疗个体化诊疗的定义：个体化诊疗是基于以人为本、因人制宜的思想，充分注重人的个体差异性，进行个体医疗设计，采取优化的、针对性的治疗干预措施，使之更具有有效性和安全性，并据此拓展到个性化养生保健以及包括人类生命前期的生命全过程，从而实现由疾病医学向健康医学的转化。王琦对个体化诊疗的定义个体化诊疗的概念个体化仅仅是针对医疗的吗？

我强调个体化应当关注人的个体差异性，并涵盖养生保健以及生命前周期的生命全过程。胎儿老年儿童成年辨体优孕讲座和宣传儿童体质量表及调体方案成年体质量表及调体方案老年体质辨识及健康管理方案个体化诊疗的概念三、如何研究个体化？1.现代医学个体化--精准医学计划奥巴马:2015.1.20精准医疗美国总统奥巴马发表关于精准医疗的讲话：“今天晚上，我要启动一个新的精准医学计划。这一计划将使我们向着治愈诸如癌症和糖尿病这些顽症的目标迈进一步，并使我们所有人，都能获得自己的个体化信息。”精准医学计划的提出他想做什么？百万人基因组测序——即通过检测个体基因信息了解疾病形成机理，从而实现个体化诊疗精准医学计划的提出精准医学的优势基于个体基因检测（DNA测序、基因组技术），分析基因信息了解疾病形成机理，实现精准的疾病分类及诊断开发相应药物，实现“靶向治疗”（精确用药，少用药）体现了个体化的思想制定个性化的疾病治疗方案精准医学的贡献根据个体基因差异诊断、治疗，改变“同一种病服用同一种药”。合适的病人—合适的时间—合适的治疗实现分子水平的疾病风险评估，采取相应干预措施。降低疾病发生率，获得健康效益、经济效益。美国人口总数3.2亿

难点之一世界人口总数73亿如果不对人群进行分类，精准医学的个体化基因测序能测得完吗？中国人口总数13.7庞大的人口数字决定了漫长的时间和过程精准医学需要思考的问题之一思想的人生物的人社会的人=人是复杂的生命体，精准医学的基因测序能否体现生命整体特征？基因测序能否体现生命整体特征？精准医学需要思考的问题之二精准医学的基因检测何时能测得完？如何实现疾病防控？ICD-10:人类疾病有26000多种恶性肿瘤糖尿病心脑血管病...............基因测序能否实现疾病防控的预期？肥胖精准医学需要思考的问题三一项发表于国际杂志TheLancet上的研究论文中，美国医学研究所的主席VictorDzau表示，依据个体化及精准医学（PPM）建立健康模型，预计50年通过PPM干预措施减少6种疾病的发生率，包括癌症、糖尿病、心脏病、高血压、肺部疾病及中风。人类疾病有26000多种乳腺癌白血病冠心病.......需要多少年？？？需要多长时间？是以“精准医学”方式一条腿走路，还是以“中国式方法”两条腿走路？我们的关注点到底是“人的病”，还是“病的人”？？？个体化诊疗研究的对象是什么？个体化研究的关注点是什么？生物的人思想的人社会的人生命整体特征结构与功能稳定与动态先天与后天综合考量个体化研究人之间的差异生理病理的差异药代动力学的差异疾病与特定人群易感性的差异心理以及社会适应能力的差异区域性的差异差异个体化诊疗的研究内容是什么？个体化差异的研究方法12345基因组学方法：关注遗传层面转录组学方法：关注遗传与环境交互作用蛋白组学方法：关注生物个体的功能信息大数据方法：从数据挖掘角度分析生命现象的规律性代谢组学方法：反映基因型与环境共同作用个体化诊疗的研究方法是什么？个体化诊疗研究人的个体化体质是指人体生命过程中，在先天禀赋和后天获得的基础上所形成的形态结构、生理功能和心理状态方面综合的、相对稳定的固有特质。是人类在生长、发育过程中所形成的与自然、社会环境相适应的人体个性特征。表现为结构、功能、代谢以及对外界刺激反应等方面的个体差异性，对某些病因和疾病的易感性，以及疾病传变转归中的某种倾向性。从大海捞针式的探索到模块化的研究阴虚阳虚痰湿…………体质“模块化”探索个体化研究新模式平和质气虚质阳虚质阴虚质痰湿质湿热质血瘀质气郁质特禀质体质“模块化”探索个体化研究新模式可以观察的躯体性质特征群，比如高矮胖瘦、皮肤质地、毛发疏密特异的生理信息，指人的呼吸频率、体温状态、血压高低、代谢快慢红外图像扫描阳虚体质阴虚体质区分九种体质的四个维度形态结构生理机能个体整体综合研究多维度把握生命特征性格、情感等心理方面特征群，如性格的内外向，情感的细腻豪放等对自然社会适应能力方面的特征群区分九种体质的四个维度心理特点反应状态个体整体综合研究多维度把握生命特征“天下有同此一病，而治此则效，治彼则不效，且不唯无效，而反有大害者，何也？则以病同而人异也。夫七情、六淫之感不殊，而受感之人各殊。或气体有强弱，质性有阴阳，生长有南北······”。——徐灵胎《医学源流论》同病异治“精准医学是因人因病而异的、更加精确的个体化医疗。其实，精准医学与我国传统中医药的辨证施治例如“同病不同治”的思想是一致的，而且我国传统中医药的整体观对于现代医学的发展很有指导意义。”曹雪涛院士认为程京院士认为：

以中医为主导，结合现代科学监测手段，充分发挥中医在体质分类、未病预测、亚健康调理方面的独特作用，帮助提高生活质量，大幅度降低重大疾病诊治的开销。第二届全球重大挑战论坛2.中医如何实现个体化？---九体医学研究范式九体医学健康计划运用模块化的思想将人群分成9大类，既个体化又系统化中国式的自主创新什么是九体医学？九体医学以九种体质分类理论为指导，研究九种体质特征、与疾病相关性，从而指导疾病预防、治疗、养生康复的医学。九体医学健康计划策应当今医学朝向，运用九体医学的理论和技术，针对健康医学、慢病防控及老龄化社会的问题，提出相应的策略和方法，从而实现中国特色健康管理的计划。0102030405060708概念与内涵发展蓝图国际共享理论体系研究范畴实证研究标准化推广应用01030405060708021.九体医学已经形成的科学体系基本概念基本规律基本原理2.九体医学已构建的理论体系和研究范畴四个基本原理三个科学问题生命过程论形神构成论环境制约论禀赋遗传论体质可分论体病相关论体质可调论九种体质特征九种体质调治九种体质辨识九种体质与疾病相关性270所医疗科研机构应用3000余篇国内外科研论文制定我国第一部体质判定标准3.九体医学的标准化4.九体医学4个维度12种测评方法的研究中医体质量表测评心理特征测评健康相关生命质量测评健康状态量表测评代谢组学特征测评mRNA表达谱特征测评单核苷酸多态性测评蛋白表达特征测评宏观特征测评睡眠生理测评生物化学指标测评免疫遗传学测评生理学维度遗传学维度心理学维度适应力维度四个维度12种测评方法体质面部特征的研究动态人脸生物特征采集系统痰湿体质：痰湿体质脸形肥胖，上眼睑浮肿，有下眼袋，额部油脂分泌多（近红外图像高亮区）。湿热体质：湿热体质面垢如油，全脸油脂分泌多（近红外图像高亮区），以三角区明显，易生痤疮，面部有痘或痘印。体质面部特征的研究体质生物学基础研究证实了九种体质的分类3.独特的遗传多态性特征单核苷酸多态性检测2.独特的NMR代谢产物1H-NMR谱的OSC-PLS分析1.独特的血液基因表达谱

全基因组表达芯片JournalofGeneticsandGenomics,2010,37(6):371-379.(Correspondingauthor)（SCI收录）TheAmericanJournalofChineseMedicine,2011,39(4):651-660.(Correspondingauthor)（SCI收录）JIntegrMed,2010,16(1):28-32.（SCI收录）TheAmericanJournalofChineseMedicine,2008,36:827-834.(Correspondingauthor)(SCI收录）CHEMJCHINESEU,

2011,32(11):2521-2527.（SCI收录）9种体质微观生物基础阴虚质痰湿质阳虚质

每种体质有独特的单核苷酸多态性阳虚质阴虚质痰湿质代谢相关基因多态性检测

3个基因/23个位点

(PPARD、PPARG、APMI)平和质具有独特的遗传多态性特征用分子全貌可以识别痰湿质与平和质

痰湿质（绿色）与平和质（红色）显著分离平和质痰湿个体的分子全貌具有独特的血液基因表达谱用分子全貌可以识别阳虚质和阴虚质58独特的血液基因表达谱阴虚质平和质阳虚质蛋白谱聚类与体质辨识结果吻合N平和质T痰湿组1000余种蛋白进行检测，无监督聚类结果与宏观辨识结果非常吻合。

33个差异显著蛋白阴虚、阳虚体质有相反的能量代谢特征具有独特的NMR代谢产物慢性病“早预测”5.九体医学策应慢病防治关口前移JournalofChineseIntegrativeMedicine,2010,8(1):40-45.

中华流行病学杂志,2009,30(7):687-691.JournalofChineseIntegrativeMedicine,2010,8(11):1023-1028.AmJChinMed,2013,41(2):253-262.(SCI收录)

高脂血症单纯性肥胖代谢综合征原发性高血压

2型糖尿病痰湿体质3000例，OR=2.39流行病学调查5255例，OR=2.407782例，OR=2.432558例，OR=3.324966例，OR=4.34“973”、“十一五”科技计划支撑痰湿体质的疾病倾向性5.九体医学策应慢病防治关口前移心脑血管疾病代谢性疾病变态反应性疾病偏颇体质土壤心脑血管疾病代谢性疾病变态反应性疾病实现少发病、轻发病不发病改善偏颇体质土壤，预防疾病、斩“病”除根构建体质土壤论为疾病防控提供新途径5.九体医学策应慢病防治关口前移九体医学策应慢病防治关口前移

青岛市开展“中医体质量化辨识与调养指导”公共卫生服务为7万多名居民免费提供个性化养生指导慢性病“早预防”5.九体医学策应慢病防治关口前移居民健康状况改善率58%人均感冒发生次数与前一年同期相比减少了0.74次身体状态改善率26.3%失眠者减少24.34%便秘减少17.77%舒张压下降空腹血糖降低ChineseGeneralPractice，2012,15（2A）：495-461.经治疗，痰湿体质人的体重指数、体脂、腹围、皮脂厚度，以及血总胆固醇、甘油三酯等发生了显著性改变慢性病“早干预”5.九体医学策应慢病防治关口前移形成慢性病调体防控指南预测高危体质发生慢性病风险预测方法预防调理高危体质预防慢性病发生的策略与方案调理调理体质延缓或逆转慢性病发展的策略与方案

制定了多元化的调体方案，包括“情志调摄、饮食调养、起居调摄、运动保健、穴位保健”等，并形成体质亚健康教材、科普著作，调理方案、指南及规范等。6.九体医学在健康管理中的应用实现了健康管理个体化因人施膳因人施保因人施养九体健康评估后，可进行生活行为指导、养生保健、医疗干预和个体化顺势健康管理服务6.九体医学在健康管理中的应用

进入国家公共卫生服务体系，逐渐成为基层医疗卫生服务机构的重要工作。7.九体医学健康计划实现广覆盖纳入《国家基本公共卫生服务规范》纳入城乡居民健康档案管理服务规范是唯一的中医体检内容该项目覆盖全国32省（市）所有县（区）中医体质辨识法韩国翻译《中医体质学》韩文版重印3次日本翻译《中医体质学》日文版重印6次

8.九体医学实现国际化俄文版英文版韩文版日文版中文版韩文版俄文版中英日韩俄5种语言测量方法8.九体医学实现国际化SCI期刊《补充与替代医学杂志》编者按：中医体质学研究为架接西方生物医学与传统医学之间的桥梁迈出了重要的一步。过敏体质调体中药组方“过敏康”的实验研究论文被变态反应领域权威杂志Allerg（IF5.83）引用，其为过敏性疾病提供的新思路与方法被世界所关注。8.九体医学实现国际化是世界中医药联合会体质研究专业委员会会长单位所在地应邀赴英国、法国、美国、意大利、荷兰、南非、越南、印度、日本、韩国等国进行了22次体质辨识相关国际交流8.九体医学实现国际化四、个体化的前景个体化诊疗健康产业健康管理王琦的利器：体质辨识与调理—全因素、全过程、全图景、系统化、整体化不仅有遗传，还有表观遗传不仅有宏观指标，还有生物学微观指标不仅用于疾病预测，还可用于疾病预防和干预不仅用于疾病防治，还可用于健康管理奥巴马的利器：基因测序基于基因测序的靶向治疗大医学个体化诊疗的前景：九体医学健康