EBV相关疾病课件

EBV血液病中心杨双流行病学特点感染率占世界人口90%以上初次感染多发生于年幼儿，可无任何临床表现。但在少数儿童尤其年长儿和年轻人可发生传染性单核细胞增多症、EBVAHS、重症传单部分携带者于多年后可出现一系列EBV相关疾病：CAEBV、EBVAHS、多种恶性肿瘤生物学特点线性双链DNA病毒编码约100个基因,其中编码壳抗原(VCA)、早期抗原（EA）、核抗原（EBNA）的基因尤为重要。感染方式：潜伏感染、裂解复制感染潜伏感染病毒随被感染细胞周期复制，S期仅复制一次，分裂并产生子代个体。表达EBNAs、LMPs基因，前者尤其EBNA2与病毒复制及细胞永生有关，后者尤其LMP1是潜在致癌基因，与细胞增殖和生长调控有关。StraathofKC,BollardCM,RooneyCM,etal.ImmunotherapyforEBVassociatedcancersinchildren.Oncologist,2003,8(1):83-98EBV感染的检测特异的血清学实验测定EBV相关抗体EBV相关蛋白质和基因组的检测免疫荧光、组化和Western印迹杂交方法检测LMPs；EBER1/2是潜伏感染细胞内表达最丰富的病毒RNA，通过原位杂交方法可用于潜伏感染诊断；实时PCR检测病毒DNA拷贝数。EBV基因组阳性细胞系的建立急性感染

传单T细胞产生抗EBV感染的B细胞的免疫反应是各种临床症状的基础。本质为自限性的淋巴增殖性疾病，外周血异淋多数是细胞毒T细胞。机体通过各种途径杀伤病毒但不能完全消灭，EBV可在B中长期潜伏。急性感染

致死性传单/X连锁淋巴增殖综合征T细胞介导的免疫调节缺陷导致无法控制的B细胞增殖，造成许多器官中出现坏死，以及化学因子介导的炎性血管损伤。XLP与SH2-区域编码的基因发生突变致EBV感染后出现难以控制的T、B细胞多克隆增生。中枢神经系统病变儿童发病率较高小脑炎、脑膜脑炎、横贯性脊髓炎、颅神经炎等。病理生理机制不清,可能与病毒的直接侵入以及由此引起的免疫反应、炎症反应有关。有报道从EBV脑炎患儿脑脊液中分离出EBV,说明EBV直接侵入可能是EBV脑炎的发病机制之一中枢神经系统病变急性出血性脑白质炎（Hurst‘s病）是一严重中枢神经系统炎性病变，通常产生于普通健康人群非特异性呼吸道感染后，临床以进行性神经系统异常为特点，周围血管出血，血管壁坏死，脑实质广泛坏死区，

A:T2加权颈髓、脑干、小脑、间脑、中脑、丘脑广泛高信号B-D：压水相和T1加权示脑干、小脑异常信号伴弥漫脑实质对比度增强，主要见于软脑膜。E-F：T2普通片和T1增强后，位于小脑、小脑蚓上表面的软脑膜信号明显增强。脑积水和脑室扩大血管炎急性感染

Gianotti-Crosti综合征原发EBV感染发生于儿童的特征性的湿疹性皮炎面部、臀部、肢体包括手掌和足跟对称分布伴乏力、低热、淋巴结肿大、肝大良性自限性经过肉色、粉红、红色，丘疹、斑疹或丘疱疹，1-10mm不等，有时可发展为瘀斑和紫癜。EBV相关噬血细胞综合征急性EBV-HLH时,由于被EBV感染的B细胞数量较少,有可能延迟了EBV特异性杀伤T细胞的出现及功能成熟,因而被EBV感染的淋巴细胞增殖、活化,释放细胞因子,激活单核巨噬系统吞噬血细胞及浸润组织器官造成免疫损伤。慢性EBV-HLH通常感染T/NK细胞。EBV-HLH

造血系统骨髓中以大颗粒淋巴细胞为特征可见吞噬血细胞现象EBV-HLH

肝脏受累肝功能：可表现为血清转氨酶不同程度增高或胆红素增高，与肝脏受累程度一致，低白蛋白血症。凝血功能紊乱：凝血与抗凝均可异常。

EBV-HLH

中枢异常MRI具有早期诊断意义。CSF可有蛋白升高，细胞数增加，以淋巴单核为主。Intheendoneurialspace,manyMacrophagesarevisibleOnemacrophageislabeledbySilvergranules,itislocatedinSchwanncellcytoplasm,whichislabeledbygoldparticles.(MSnormalmyelinsheath)A:硬膜下渗出,多处坏死(CT)B:大片高信号融合区(T2加权)C:对称性小脑白质的坏死A:(MRI)T2加权白质局部高信号B:(MRI)1年后同一患者白质和皮质萎缩(MRI)小脑T1加权,

小箭头示软脑膜增强,宽箭头血管周围间隙增强(淋巴)细胞及噬血细胞浸润T2加权MRI,小脑高密度(继发脱髓鞘)CAEBV过去的研究证实CAEBV患者EBV特异性细胞毒T细胞（CTL）活性缺陷CAEBV患者所表达的LMP1通过白介10对T细胞具有免疫抑制作用；CAEBV患者在调节淋巴细胞激活或增殖方面存在缺陷，导致EBV特异性CD8T细胞数量的减少CAEBV诊断标准Straus1988诊断标准：1）以原发EBV感染起病的严重病变持续超过6个月，伴随明显的EBV抗体滴度的升高。VCAIgG》5120，EAIgG》640，或EBNAIgG《2，2）主要器官受累的组织学证据如间质性肺炎、某些骨髓细胞的低增生，葡萄膜炎、淋巴结炎、持续性肝炎或脾大。3）感染组织中EBV数量增加。然而很多病历无法满足上述指标，或滴度不足、或仅有皮疹如虫咬性皮炎或种痘样水疱病而无脏器受累。CAEBV诊断标准Richarson标准：慢性反复传单症状持续1年以上。EBV抗体EA上升和/或EBNA下降。无原发性免疫缺陷或近期感染可解释的目前状况。为临床方便1993年仓繁隆信简化该标准：超过半年高热、肝脾淋巴结肿大，慢性肝炎，或全血细胞或部分血细胞减少等症状，由EBV所致淋巴增殖综合征即可诊断。CAEBV诊断标准1999年Kawa提出：慢性或反复发作性传单样综合征持续3个月以上。异常EBV抗体谱：抗EBV-VCA抗体和抗EA抗体滴度升高（EBV-VCAIgG滴度1:1280或更高），缺乏抗EBNA抗体，或两者均有。无原发性免疫异常的证据。外周血单个核细胞EBV基因组存在（PCR）发热、肝脾大、肝功损害和全血细胞减少提示严重病历，预后不良。CAEBV诊断高滴度EBV抗体并非总是CAEBV感染诊断的先决条件。通过实时PCR测定单个核细胞中病毒载量对诊断和疗效的监测非常有意义。建议单个核细胞中载量超过102.5拷贝/μgDNA用于CAEBV诊断标准。HiroshiKimura,YoHoshino,etal.ClinicalandvirologiccharacteristicsofchronicactiveEpstein-Barrvirusinfection.Blood,15July2001:98,2,280-286.CAEBVT细胞型：感染的T细胞被激活，释放炎性因子（γ干扰素、IL-6、TNF-α），导致严重炎症和发热，并诱导多克隆B细胞—高滴度EBV抗体，高IgG水平（高于NK细胞型）。NK细胞型：虫咬性皮炎、高IgE，原因不清，预后较T细胞型好。口咽部EBV感染幼稚B细胞，表达全部潜伏蛋白（潜伏3型），由此使B细胞激活、增殖，并移动至淋巴滤泡形成生发中心。EBNA3和LP被下调，仅EBNA1和LMPs表达（潜伏2型）。LMPs表达使B细胞在生发中心的反应中存活下来并成为静止期记忆B细胞记忆B细胞进入血循环，其它EBV蛋白的下调使EBV在B细胞中持续存在并逃避宿主免疫反应，EBNA1在分裂的B细胞中周期性表达使病毒基因组被分配到每一个子细胞中（潜伏1型）当B细胞再循环至口咽部，成熟B细胞转化为浆细胞可能触发EBV进入裂解期，病毒复制，释放入唾液感染新的宿主或同一宿主中未感染的B细胞。治疗急性感染：更昔落韦、丙球、激素到目前为止CAEBV的治疗尚未确定，抗病毒和免疫调节如更昔落韦、阿昔、阿糖、干扰素、白介2过继病毒特异细胞毒T淋巴细胞输注都有应用，