化学治疗药课件

化学治疗药

化学治疗药

1化学治疗药的概念1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明可治疗原虫感染后提出1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息，当时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质化学治疗药的概念1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷2化学治疗药指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等化学治疗药指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及3本章介绍药物喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类药物抗真菌药抗病毒药抗寄生虫病药(自学)本章介绍药物喹诺酮类抗菌药4§1.喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimicrobialAgents简介：从1962年－1978年合成了十多万个化合物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美§1.喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimic5基本结构1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基4位酮基基本结构1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基6发现与开发喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，发现其有抗菌活性发现与开发喹诺酮类药物的问世是划时代的71962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸8继续进行结构改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制药公司开发上市结构中引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能与DNA促旋酶B亚基相互作用，增加药物和促旋酶的亲和力继续进行结构改造，得到了吡哌酸920世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星具有良好的组织渗透性，抗菌谱广并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原10对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星11进一步的结构改造1、保持对G-菌的高度活性2、改善对G+菌的活性3、增加对厌氧菌的活性进一步的结构改造1、保持对G-菌的高度活性12按化学结构分类萘啶羧酸类:萘啶酸

吡啶并嘧啶羧酸类:吡哌酸

喹啉羧酸类:环丙沙星按化学结构分类萘啶羧酸类:萘啶酸13萘啶酸

NalidixicAcid萘啶羧酸类，抗G-菌萘啶酸NalidixicAcid萘啶羧酸类，抗G-菌14吡哌酸

PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸类7-哌嗪基，1-乙基主要用于敏感性G-杆菌及葡球菌所致的尿道、肠道和耳道的感染。吡哌酸PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸类15盐酸环丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride喹啉羧酸类1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochlo16理化性质1.性状:CiprofloxacinHydrochloride为白色或微黄色结晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。理化性质1.性状:17游离碱微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸酸碱两性药用盐酸盐游离碱微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸182、稳定性室温稳定,光或加热分解

3-位脱羧7位含氮杂环分解、哌嗪环开环2、稳定性室温稳定,光或加热分解3-位脱羧7位19体内代谢Ciprofloxacin口服生物利用度38%~60%，血药浓度较低。半衰期3.3~5.8小时，分布广泛。采用静脉注射代谢物:3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物哌嗪环容易被代谢:3位碳原子→羟化→氧化成酮N-氧化开环体内代谢Ciprofloxacin口服生物利用度38%~620临床用途抗菌谱与Norfloxacin类似，但临床应用广泛。对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效。临床用途抗菌谱与Norfloxacin类似，但临床应用广泛。21诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸抑制G+菌和G-菌，绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸22氧氟沙星

Ofloxacin外消旋体用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染氧氟沙星Ofloxacin外消旋体23左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋体:S-(-)活性更强、水溶性更好、毒副作用更小左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋体:24依诺沙星Enoxacin萘啶羧酸类抗G+菌和G-菌，体内抗菌活性强于诺氟沙星依诺沙星Enoxacin萘啶羧酸类25喹诺酮类作用机制抑制细菌DNA促旋酶(旋转酶)和拓扑异构酶Ⅳ使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的复制。DNA促旋酶决定细菌的复制转录和修复DNA促旋酶的作用是使DNA保持高度卷紧状态拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用喹诺酮类作用机制抑制细菌DNA促旋酶(旋转酶)和拓扑异构26化学治疗药课件27药效基团自动组装区与DNA结合部位与酶结合部位与酶结合部位药效基团自动组装区与DNA结合部位与酶结合部位与酶结合部位28不良反应（毒性）与金属离子络合，3位-COOH、4位-C=O可与金属离子螯合，活性↓，体内金属流失，引起缺铁、贫血、缺锌。光毒性与药物的相互作用少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性不良反应（毒性）与金属离子络合，3位-COOH、4位-C=29喹诺酮类构效关系2-位取代活性消失或减弱NH2或CH3取代G-活性增加取代基增加对G＋活性引入Cl、F、OCH3取代可降低最小抑菌浓度，OCH3取代抗厌氧活性增加、F取代光毒性增加，也可与N1形成环状取代基，如吗啉环喹诺酮类构效关系2-位取代活性消失或减弱NH2或CH3取代G30喹诺酮类药物的构效关系1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基,以乙基、环丙基活性最好2位引入取代基活性减弱或消失3位羧基，4位羰基是活性必需基因5位引入氨基或甲基

，抗G-活性↑喹诺酮类药物的构效关系1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基,以乙31喹诺酮类药物的构效关系6位引入F，活性↑7位引入取代基，活性↑，尤以哌嗪基为佳8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性↑;F取代增加光毒性;与1位N形成环状化合物,如吗啉环；产生光学异构体(S)构型活性强喹诺酮类药物的构效关系6位引入F，活性↑32§2.抗结核药物

Tuberculostatics结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细菌感染性疾病传染途径：呼吸道传染可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨等组织中§2.抗结核药物

Tuberculostatics结核病33结核杆菌有特殊细胞壁的耐酸杆菌，抵抗力较强对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性在干燥痰中存活6～8个月，痰内用日光照射20～30h，紫外线照射10～20min方能杀死。对热敏感，70～80℃加热5～10min即可杀死。70％酒精1～2min，5％石碳酸或2％来苏水12～24h可杀死结核杆菌易传播、易耐药、疗程长结核杆菌有特殊细胞壁的耐酸杆菌，抵抗力较强34抗结核药物结构类型合成抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇抗结核抗生素硫酸链霉素、利福霉素抗结核药物结构类型合成抗结核药35异烟肼Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼4-pyridinecarbocylicacidhydrazide又名：雷米封（Rimifon)异烟肼Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼36理化性质1.性状:Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦。易溶于水，在醇中微溶。2.稳定性:肼基具强还原性，易被氧化。遇光变质理化性质1.性状:373.水解性:酰肼水解→异烟酸+肼(毒性大)光、重金属、温度、pH影响水解配制注射剂时，应避免与金属器具接触在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼，可使异烟肼水溶液变色3.水解性:384.络合反应:Isoniazid可与铜离子、铁离子锌离子等金属离子络合变色配制注射剂时，应避免与金属器皿接触4.络合反应:395.鉴别反应:在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气与硝酸银作用，被氧化成异烟酸，析出金属银溴酸钾H+[O]异烟酸+KBr+N2氨制硝酸银[O]异烟酸铵+N2+Ag(银镜反应)5.鉴别反应:在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾40体内代谢Isoniazid口服吸收迅速但宜空腹服用食物和各种耐酸药物，特别是含铝的耐酸药物(氢氧化铝凝胶)，可干扰或延迟吸收各种组织中均能很好吸收体内代谢Isoniazid口服吸收迅速41代谢途径N－乙酰异烟肼二乙酰肼N-乙酰化转移酶代谢途径N－乙酰异烟肼二乙酰肼N-乙酰化转移酶42代谢影响因素异烟肼N-乙酰化的活性仅为异烟肼的1%异烟肼N-乙酰化的速率受遗传因素的影响人种及个体差异决定于乙酰化酶活性根据乙酰化速度差异，调节病人药量代谢影响因素异烟肼N-乙酰化的活性仅为异烟肼的1%43作用机制Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌失去耐酸性作用机制Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌44

临床用途Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复制的)结核杆菌作用抗结核首选药之一临床上使用的剂型的片剂和针剂两种联合用药，降低耐药性。临床用途Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复45合成合成46对氨基水杨酸钠4-氨基-2-羟基苯甲酸钠对氨基水杨酸钠4-氨基-2-羟基苯甲酸钠47作用特点SodiumAminosalicylate能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，细菌蛋白质的合成受阻，抑制结核杆菌的生长。主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用联合用药，降低耐药性减少异烟肼乙酰化，而自己被乙酰化作用特点SodiumAminosalicylate能与对氨48盐酸乙胺丁醇2个手性碳，3个异构体盐酸乙胺丁醇2个手性碳，3个异构体49作用特点活性:右旋体>内消旋体>左旋体药用(R,R)右旋体盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核可单用，多与异烟肼、链霉素合用作用特点活性:右旋体>内消旋体>左旋体50抗结核抗生素利福霉素类硫酸链霉素抗结核抗生素利福霉素类51利福平

Rifampicin半合成抗生素我国用利福霉素开发而得到大环内酰胺1,4萘二酚利福平

Rifampicin半合成抗生素1,4萘二酚52结构特点8位:N-甲基哌嗪亚氨基甲基（腙）结构特点53作用特点抑制分枝杆菌依赖DNA的RNA聚合酶，对结核杆菌产生抑制作用体内酯(21位)水解,药效↓抗结核活性高，但耐药性出现较快尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄，带红色作用特点抑制分枝杆菌依赖DNA的RNA聚合酶，对结核杆菌产54利福定

RifandineN-异丁基哌嗪作用增强利福定RifandineN-异丁基哌嗪55利福喷汀RifapentineN-环戊基哌嗪作用增强利福喷汀RifapentineN-环戊基哌嗪56硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病常与Isoniazid和SodiumAminosalicylate合用，以克服其耐药性等缺点硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病57§3.磺胺类药物及抗菌增效剂

AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists§3.磺胺类药物及抗菌增效剂

Antimicrobial58一.磺胺类抗菌药:磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元一.磺胺类抗菌药:磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元59（1）化学治疗概念的确立，确定了利用化学物质研发新药的途径（2）寻找“有效核心基团”(构效关系的萌芽)的指导思想的产生:认为化合物分子中的某些基团与其活性关系密切（3）制定评价新化合物的效力标准为:以体内活性来确定其是否具有药用的价值

(前药思想的萌芽)（4）开辟了一条从抗代谢寻找新药的途径。如:抗代谢抗癌药的设计大获成功

另外，还发现了利尿药、降糖药（根据磺胺的副作用研究发现）（5）磺胺的发现，使人认识到从体内代谢物寻找新药的可能性。（偶氮化合物磺胺类药物）体内代谢（1）化学治疗概念的确立，确定了利用化学物质研发新药的途径体60发现磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体，并未注意到其医疗价值发现磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但61百浪多息一直到了1932年，药理学家Domagk发现百浪多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣百浪多息一直到了1932年，药理学家Domagk发现百浪多息62发现基本结构只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，无磺酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺由此推断百浪多息在体内代谢产生了磺胺，而产生了抗菌作用。接着证明了磺胺在体内、体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药物的基本结构。发现基本结构只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，无磺酰63磺胺药物飞速发展从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾至1946年，一共合成了5500多种磺胺类化合物，有20多种在临床上使用如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制1939年Domagk获得诺贝尔奖磺胺药物飞速发展从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾64磺胺:

sulfanilamide对氨基苯磺酰胺磺胺:sulfanilamide对氨基苯磺酰胺65磺胺嘧啶

SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶SulfadiazineSDN-2-嘧啶66临床用途Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高预防和治疗流行性脑膜炎静脉注射用SD-Na盐属于中效磺胺临床用途Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高67

磺胺醋酰:

Sulfacetamide磺胺乙酰化磺胺醋酰:Sulfacetamide磺胺乙酰化68

磺胺嘧啶银与硝酸银反应生产的盐具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染用于烧伤和烫伤创面的抗感染磺胺嘧啶银与硝酸银反应生产的盐69

磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSMZ与甲氧苄啶(TMP)合用,复方新诺明作用↑，应用范围↑临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSM70磺胺类药物的作用机制①抑制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类药物的作用机制①抑制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶71②Wood-Fields学说:与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，取代PABA的位置，生产无功能的化合物，妨碍了细菌的DNA合成，影响细菌的生长繁殖。②Wood-Fields学说:与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸72PABA与叶酸叶酸为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料PABA是体内合成叶酸的原料磺胺药和PABA的分子大小和电荷分布非常相似PABA与叶酸叶酸为微生物生长中必要物质73四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制74高选择性磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取叶酸微生物对磺胺药非常敏感微生物依靠自身合成二氢叶酸一旦二氢叶酸合成受阻，生长繁殖则受阻高选择性磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢75代谢拮抗的定义设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献代谢拮抗的定义设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似76抗代谢物的设计采用生物电子等排原理代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中抗代谢抗肿瘤药:5-FU、MTX抗代谢物的设计采用生物电子等排原理77构效关系构效关系78二.抗菌增效剂:

甲氧苄啶

TrimethoprimTMP5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺二.抗菌增效剂:

甲氧苄啶Trimethoprim79作用机制可逆性的抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制作用机制可逆性的抑制二氢叶酸还原酶80增效的机制与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少二氢叶酸还原酶二氢叶酸合成酶增效的机制与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断二氢叶酸还原81体内代谢口服可完全吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度本品10~20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄可通过胎盘，并分泌于乳汁体内代谢口服可完全吸收82选择性甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍它对人和动物的影响很小选择性甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异83临床应用与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治

复方新诺明磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方制剂临床应用与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效84§4.抗真菌药物

AntifungalDrugs§4.抗真菌药物

AntifungalDrugs85真菌感染浅表真菌感染深部真菌感染真菌感染浅表真菌感染86浅表真菌感染常见病由于居住环境较差，气候潮湿卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生主要发生在皮肤、粘膜、皮下组织浅表真菌感染常见病87深部脏器的真菌感染发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重大量抗生素的大量使用或滥用菌群失调免疫抑制剂的大量应用皮质激素器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力抗真菌药物的研究与开发受到重视深部脏器的真菌感染发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼88分类－化学结构抗真菌抗生素类多烯类非多烯类唑类抗真菌药物其他类抗真菌药物分类－化学结构抗真菌抗生素类89抗真菌抗生素类多烯类制霉菌素两性霉素主要用于深部真菌感染非多烯类灰黄霉素主要用于浅表真菌感染抗真菌抗生素类多烯类90两性霉素B七个共轭双键内酯羧基氨基两性霉素B七个共轭双键内酯羧基氨基91临床作用两性霉素B主要用于深部真菌感染单独使用或与5-氟胞嘧啶合用，治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎临床作用两性霉素B主要用于深部真菌感染92制霉菌素六个双键内酯羧基氨基制霉菌素六个双键内酯羧基氨基93临床作用被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮和食管炎临床作用被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮和94灰黄霉素非多烯类对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用灰黄霉素非多烯类95唑类抗真菌药物的简介近年发展起来的一类合成抗真菌药于60年代末问世克霉唑、咪康唑随后，大量的唑类药物被开发可以治疗浅表性真菌感染还可以口服治疗全身性真菌感染唑类抗真菌药物的简介近年发展起来的一类合成抗真菌药96唑类抗真菌药物唑类抗真菌药的结构特征:1.分子中至少含一个唑环(咪唑或三氮唑)2.唑环的1-位N原子，通过中心碳原子与芳烃基相连

3.芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环唑类抗真菌药物唑类抗真菌药的结构特征:97克霉唑

Clotrimazole咪唑类浅表真菌感染外用，口服吸收无规律克霉唑Clotrimazole咪唑类98咪康唑Miconazole咪唑类可以口服。治疗体内深部感染和浅表感染，广谱咪康唑Miconazole咪唑类99硝酸益康唑

Econazolenitrate结构特点乙醇的取代物羟基被氯苯醚取代C-1被二氯苯基取代C-2与咪唑基联结硝酸盐硝酸益康唑Econazolenitrate结构特点100作用可口服深部感染和浅表感染，广谱作用可口服101氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-102结构特点氟取代结构特点氟取代103最早仿制的药物乙醇二氮唑二氯丙醇三氮唑二氟电负性高，可渗入肌肉可口服，深部或浅部感染的首选是我国仿制的第一个抗真菌药最早仿制的药物乙醇丙醇电负性高，可渗入肌肉104理化性质白色或类白色结晶性粉末，无臭或微带特异臭，味苦甲醇中易溶，乙醇中溶解，二氯甲烷、水、醋酸中微溶，乙醚中不溶理化性质白色或类白色结晶性粉末，无臭或微带特异臭，味苦105体内代谢口服吸收可达90%胃的酸性，并不影响其吸收空腹服药，1~2小时血药浓度过峰值，t1/2

约为30小时在尿中大量以原型排泄体内代谢口服吸收可达90%106药理特征生物利用度高穿透中枢对真菌细胞色素P-450有高度的选择性药理特征生物利用度高107临床用途对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞质菌等有抗菌活性临床用途对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌108酮康唑(Ketoconazole)高效低毒广谱用于深部感染、表皮感染；前列腺癌的缓解治疗口服有效酮康唑(Ketoconazole)高效低毒广谱109唑类抗真菌药的作用机制通过抑制真菌细胞色素抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成从而影响细胞膜通透性唑类抗真菌药的作用机制通过抑制真菌细胞色素110

萘替芬Naftifine具有较高的抗真菌的活性局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑

萘替芬Naftifine具有较高的抗真菌的活性111§5.抗病毒药物

AntiviralAgents病毒能感染所有生物细胞的微小有机体能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生或增殖一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内结构简单、极易变异§5.抗病毒药物

AntiviralAgents病毒112按化学结构分类:1.核苷类非开环核苷类:利巴韦林、齐多夫定开环核苷类:阿昔洛韦2.三环胺类：金刚烷胺3.其他类:膦甲酸钠按化学结构分类:1.核苷类113利巴韦林Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺又名：病毒唑利巴韦林Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-114结构特点人工合成的核苷类广谱抗病毒药1,2,4-三氮唑碱基β-D-呋喃核糖结构特点人工合成的核苷类广谱抗病毒药1,2,4-三氮唑碱基β115理化性质:白色结晶性粉末，无臭，无味易溶于水，在乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中不溶。有两种晶型，活性相同常温下稳定理化性质:白色结晶性粉末，无臭，无味116作用机制利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化磷酸化产物是病毒合成酶的竞争性抑制剂抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶破坏病毒RNA和蛋白质合成，复制和传播受到抑制作用机制利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化117体内代谢口服或吸入给药口服1.5小时血药浓度达峰值主要代谢产物为磷酸化产物和失糖产物，其代谢产物均有活性可透过胎盘，进入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，故妊娠期妇女禁用体内代谢口服或吸入给药118临床用途广谱抗病毒病毒性的呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热有特效。甲型肝炎、乙型肝炎也有一定的疗效抑制HIV患者出现艾滋病前期症状体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA鸟苷转移酶临床用途广谱抗病毒119齐多夫定

(Zidovudine)又名：叠氮胸苷AZT胸腺嘧啶3-叠氮脱氧核糖齐多夫定(Zidovudine)又名：叠氮胸苷AZT胸腺120简介1964年合成，曾是一个抗癌药1972年用于抑制单纯疱疹病毒复制抗鼠逆转录酶活性1984年发现对HIV的抑制作用1987年作为第一个抗艾滋病毒药物上市简介1964年合成，曾是一个抗癌药121作用核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）逆转录酶、整合酶、蛋白酶是HIV复制过程中关键的三个酶目前所有抗HIV药物都作用于这三个酶中的某一个酶作用核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）122拉米夫定

(Lamivudine)S取代不是糖基用于病毒性肝炎，但复发率高。商品名：贺普丁拉米夫定

(Lamivudine)S取代123阿昔洛韦Acyclovir第一个上市的非糖苷类、开环核苷类药物具有嘌呤的母核又名：无环鸟苷阿昔洛韦Acyclovir第一个上市的非糖苷类、开环核苷类124用途广谱抗疱疹病毒首选药广泛用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹、疱疹性脑炎和病毒性乙型肝炎。干扰病毒DNA合成用途广谱125盐酸金刚烷胺

AmantadineHydrochloride对称的三环胺口服吸收好透过血脑屏障有效预防和治疗所有A型流感毒株盐酸金刚烷胺

AmantadineHydrochlorid126膦甲酸钠结构最简单的抗病毒药物。抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶。用于治疗巨细胞病毒CMV感染，尤其是AIDS患者的CMV感染。膦甲酸钠结构最简单的抗病毒药物。127§6.抗寄生虫药自学§6.抗寄生虫药自学128本章重点喹诺酮类抗菌药【掌握】环丙沙星【熟悉】喹诺酮类药物的作用机制及构效关系；吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星【了解】喹诺酮类抗菌药的概况；奈啶酸、依诺沙星抗结核病药【掌握】异烟肼【熟悉】对氨基水杨酸钠、利福平、利副定、盐酸乙胺丁醇【了解】利副喷汀本章重点喹诺酮类抗菌药129磺胺类药物【掌握】甲氧苄啶【熟悉】磺胺嘧啶【了解】胺类药物的构效关系及作用机制；磺胺、磺胺异恶唑、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰抗真菌药【掌握】氟康唑【熟悉】灰黄霉素、两性霉素B、克霉唑、硝酸益康唑【了解】制霉菌素、咪康唑、酮康唑、奈替芬抗病毒药【掌握】利巴韦林【熟悉】盐酸金刚烷胺、齐多夫定、拉米夫定、阿昔洛韦【了解】膦甲酸钠磺胺类药物130化学治疗药

化学治疗药

131化学治疗药的概念1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明可治疗原虫感染后提出1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息，当时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质化学治疗药的概念1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷132化学治疗药指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等化学治疗药指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及133本章介绍药物喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类药物抗真菌药抗病毒药抗寄生虫病药(自学)本章介绍药物喹诺酮类抗菌药134§1.喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimicrobialAgents简介：从1962年－1978年合成了十多万个化合物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美§1.喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimic135基本结构1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基4位酮基基本结构1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基136发现与开发喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，发现其有抗菌活性发现与开发喹诺酮类药物的问世是划时代的1371962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸138继续进行结构改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制药公司开发上市结构中引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能与DNA促旋酶B亚基相互作用，增加药物和促旋酶的亲和力继续进行结构改造，得到了吡哌酸13920世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星具有良好的组织渗透性，抗菌谱广并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原140对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星141进一步的结构改造1、保持对G-菌的高度活性2、改善对G+菌的活性3、增加对厌氧菌的活性进一步的结构改造1、保持对G-菌的高度活性142按化学结构分类萘啶羧酸类:萘啶酸

吡啶并嘧啶羧酸类:吡哌酸

喹啉羧酸类:环丙沙星按化学结构分类萘啶羧酸类:萘啶酸143萘啶酸

NalidixicAcid萘啶羧酸类，抗G-菌萘啶酸NalidixicAcid萘啶羧酸类，抗G-菌144吡哌酸

PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸类7-哌嗪基，1-乙基主要用于敏感性G-杆菌及葡球菌所致的尿道、肠道和耳道的感染。吡哌酸PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸类145盐酸环丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride喹啉羧酸类1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochlo146理化性质1.性状:CiprofloxacinHydrochloride为白色或微黄色结晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。理化性质1.性状:147游离碱微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸酸碱两性药用盐酸盐游离碱微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸1482、稳定性室温稳定,光或加热分解

3-位脱羧7位含氮杂环分解、哌嗪环开环2、稳定性室温稳定,光或加热分解3-位脱羧7位149体内代谢Ciprofloxacin口服生物利用度38%~60%，血药浓度较低。半衰期3.3~5.8小时，分布广泛。采用静脉注射代谢物:3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物哌嗪环容易被代谢:3位碳原子→羟化→氧化成酮N-氧化开环体内代谢Ciprofloxacin口服生物利用度38%~6150临床用途抗菌谱与Norfloxacin类似，但临床应用广泛。对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效。临床用途抗菌谱与Norfloxacin类似，但临床应用广泛。151诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸抑制G+菌和G-菌，绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸152氧氟沙星

Ofloxacin外消旋体用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染氧氟沙星Ofloxacin外消旋体153左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋体:S-(-)活性更强、水溶性更好、毒副作用更小左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋体:154依诺沙星Enoxacin萘啶羧酸类抗G+菌和G-菌，体内抗菌活性强于诺氟沙星依诺沙星Enoxacin萘啶羧酸类155喹诺酮类作用机制抑制细菌DNA促旋酶(旋转酶)和拓扑异构酶Ⅳ使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的复制。DNA促旋酶决定细菌的复制转录和修复DNA促旋酶的作用是使DNA保持高度卷紧状态拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用喹诺酮类作用机制抑制细菌DNA促旋酶(旋转酶)和拓扑异构156化学治疗药课件157药效基团自动组装区与DNA结合部位与酶结合部位与酶结合部位药效基团自动组装区与DNA结合部位与酶结合部位与酶结合部位158不良反应（毒性）与金属离子络合，3位-COOH、4位-C=O可与金属离子螯合，活性↓，体内金属流失，引起缺铁、贫血、缺锌。光毒性与药物的相互作用少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性不良反应（毒性）与金属离子络合，3位-COOH、4位-C=159喹诺酮类构效关系2-位取代活性消失或减弱NH2或CH3取代G-活性增加取代基增加对G＋活性引入Cl、F、OCH3取代可降低最小抑菌浓度，OCH3取代抗厌氧活性增加、F取代光毒性增加，也可与N1形成环状取代基，如吗啉环喹诺酮类构效关系2-位取代活性消失或减弱NH2或CH3取代G160喹诺酮类药物的构效关系1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基,以乙基、环丙基活性最好2位引入取代基活性减弱或消失3位羧基，4位羰基是活性必需基因5位引入氨基或甲基

，抗G-活性↑喹诺酮类药物的构效关系1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基,以乙161喹诺酮类药物的构效关系6位引入F，活性↑7位引入取代基，活性↑，尤以哌嗪基为佳8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性↑;F取代增加光毒性;与1位N形成环状化合物,如吗啉环；产生光学异构体(S)构型活性强喹诺酮类药物的构效关系6位引入F，活性↑162§2.抗结核药物

Tuberculostatics结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细菌感染性疾病传染途径：呼吸道传染可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨等组织中§2.抗结核药物

Tuberculostatics结核病163结核杆菌有特殊细胞壁的耐酸杆菌，抵抗力较强对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性在干燥痰中存活6～8个月，痰内用日光照射20～30h，紫外线照射10～20min方能杀死。对热敏感，70～80℃加热5～10min即可杀死。70％酒精1～2min，5％石碳酸或2％来苏水12～24h可杀死结核杆菌易传播、易耐药、疗程长结核杆菌有特殊细胞壁的耐酸杆菌，抵抗力较强164抗结核药物结构类型合成抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇抗结核抗生素硫酸链霉素、利福霉素抗结核药物结构类型合成抗结核药165异烟肼Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼4-pyridinecarbocylicacidhydrazide又名：雷米封（Rimifon)异烟肼Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼166理化性质1.性状:Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦。易溶于水，在醇中微溶。2.稳定性:肼基具强还原性，易被氧化。遇光变质理化性质1.性状:1673.水解性:酰肼水解→异烟酸+肼(毒性大)光、重金属、温度、pH影响水解配制注射剂时，应避免与金属器具接触在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼，可使异烟肼水溶液变色3.水解性:1684.络合反应:Isoniazid可与铜离子、铁离子锌离子等金属离子络合变色配制注射剂时，应避免与金属器皿接触4.络合反应:1695.鉴别反应:在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气与硝酸银作用，被氧化成异烟酸，析出金属银溴酸钾H+[O]异烟酸+KBr+N2氨制硝酸银[O]异烟酸铵+N2+Ag(银镜反应)5.鉴别反应:在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾170体内代谢Isoniazid口服吸收迅速但宜空腹服用食物和各种耐酸药物，特别是含铝的耐酸药物(氢氧化铝凝胶)，可干扰或延迟吸收各种组织中均能很好吸收体内代谢Isoniazid口服吸收迅速171代谢途径N－乙酰异烟肼二乙酰肼N-乙酰化转移酶代谢途径N－乙酰异烟肼二乙酰肼N-乙酰化转移酶172代谢影响因素异烟肼N-乙酰化的活性仅为异烟肼的1%异烟肼N-乙酰化的速率受遗传因素的影响人种及个体差异决定于乙酰化酶活性根据乙酰化速度差异，调节病人药量代谢影响因素异烟肼N-乙酰化的活性仅为异烟肼的1%173作用机制Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌失去耐酸性作用机制Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌174

临床用途Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复制的)结核杆菌作用抗结核首选药之一临床上使用的剂型的片剂和针剂两种联合用药，降低耐药性。临床用途Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复175合成合成176对氨基水杨酸钠4-氨基-2-羟基苯甲酸钠对氨基水杨酸钠4-氨基-2-羟基苯甲酸钠177作用特点SodiumAminosalicylate能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，细菌蛋白质的合成受阻，抑制结核杆菌的生长。主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用联合用药，降低耐药性减少异烟肼乙酰化，而自己被乙酰化作用特点SodiumAminosalicylate能与对氨178盐酸乙胺丁醇2个手性碳，3个异构体盐酸乙胺丁醇2个手性碳，3个异构体179作用特点活性:右旋体>内消旋体>左旋体药用(R,R)右旋体盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核可单用，多与异烟肼、链霉素合用作用特点活性:右旋体>内消旋体>左旋体180抗结核抗生素利福霉素类硫酸链霉素抗结核抗生素利福霉素类181利福平

Rifampicin半合成抗生素我国用利福霉素开发而得到大环内酰胺1,4萘二酚利福平

Rifampicin半合成抗生素1,4萘二酚182结构特点8位:N-甲基哌嗪亚氨基甲基（腙）结构特点183作用特点抑制分枝杆菌依赖DNA的RNA聚合酶，对结核杆菌产生抑制作用体内酯(21位)水解,药效↓抗结核活性高，但耐药性出现较快尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄，带红色作用特点抑制分枝杆菌依赖DNA的RNA聚合酶，对结核杆菌产184利福定

RifandineN-异丁基哌嗪作用增强利福定RifandineN-异丁基哌嗪185利福喷汀RifapentineN-环戊基哌嗪作用增强利福喷汀RifapentineN-环戊基哌嗪186硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病常与Isoniazid和SodiumAminosalicylate合用，以克服其耐药性等缺点硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病187§3.磺胺类药物及抗菌增效剂

AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists§3.磺胺类药物及抗菌增效剂

Antimicrobial188一.磺胺类抗菌药:磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元一.磺胺类抗菌药:磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元189（1）化学治疗概念的确立，确定了利用化学物质研发新药的途径（2）寻找“有效核心基团”(构效关系的萌芽)的指导思想的产生:认为化合物分子中的某些基团与其活性关系密切（3）制定评价新化合物的效力标准为:以体内活性来确定其是否具有药用的价值

(前药思想的萌芽)（4）开辟了一条从抗代谢寻找新药的途径。如:抗代谢抗癌药的设计大获成功

另外，还发现了利尿药、降糖药（根据磺胺的副作用研究发现）（5）磺胺的发现，使人认识到从体内代谢物寻找新药的可能性。（偶氮化合物磺胺类药物）体内代谢（1）化学治疗概念的确立，确定了利用化学物质研发新药的途径体190发现磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体，并未注意到其医疗价值发现磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但191百浪多息一直到了1932年，药理学家Domagk发现百浪多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣百浪多息一直到了1932年，药理学家Domagk发现百浪多息192发现基本结构只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，无磺酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺由此推断百浪多息在体内代谢产生了磺胺，而产生了抗菌作用。接着证明了磺胺在体内、体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药物的基本结构。发现基本结构只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，无磺酰193磺胺药物飞速发展从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾至1946年，一共合成了5500多种磺胺类化合物，有20多种在临床上使用如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制1939年Domagk获得诺贝尔奖磺胺药物飞速发展从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾194磺胺:

sulfanilamide对氨基苯磺酰胺磺胺:sulfanilamide对氨基苯磺酰胺195磺胺嘧啶

SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶SulfadiazineSDN-2-嘧啶196临床用途Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高预防和治疗流行性脑膜炎静脉注射用SD-Na盐属于中效磺胺临床用途Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高197

磺胺醋酰:

Sulfacetamide磺胺乙酰化磺胺醋酰:Sulfacetamide磺胺乙酰化198

磺胺嘧啶银与硝酸银反应生产的盐具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染用于烧伤和烫伤创面的抗感染磺胺嘧啶银与硝酸银反应生产的盐199

磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSMZ与甲氧苄啶(TMP)合用,复方新诺明作用↑，应用范围↑临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSM200磺胺类药物的作用机制①抑制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类药物的作用机制①抑制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶201②Wood-Fields学说:与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，取代PABA的位置，生产无功能的化合物，妨碍了细菌的DNA合成，影响细菌的生长繁殖。②Wood-Fields学说:与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸202PABA与叶酸叶酸为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料PABA是体内合成叶酸的原料磺胺药和PABA的分子大小和电荷分布非常相似PABA与叶酸叶酸为微生物生长中必要物质203四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制204高选择性磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取叶酸微生物对磺胺药非常敏感微生物依靠自身合成二氢叶酸一旦二氢叶酸合成受阻，生长繁殖则受阻高选择性磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢205代谢拮抗的定义设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献代谢拮抗的定义设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似206抗代谢物的设计采用生物电子等排原理代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中抗代谢抗肿瘤药:5-FU、MTX抗代谢物的设计采用生物电子等排原理207构效关系构效关系208二.抗菌增效剂:

甲氧苄啶

TrimethoprimTMP5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺二.抗菌增效剂:

甲氧苄啶Trimethoprim209作用机制可逆性的抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制作用机制可逆性的抑制二氢叶酸还原酶210增效的机制与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少二氢叶酸还原酶二氢叶酸合成酶增效的机制与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断二氢叶酸还原211体内代谢口服可完全吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度本品10~20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄可通过胎盘，并分泌于乳汁体内代谢口服可完全吸收212选择性甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍它对人和动物的影响很小选择性甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异213临床应用与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治

复方新诺明磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方制剂临床应用与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效214§4.抗真菌药物

AntifungalDrugs§4.抗真菌药物

AntifungalDrugs215真菌感染浅表真菌感染深部真菌感染真菌感染浅表真菌感染216浅表真菌感染常见病由于居住环境较差，气候潮湿卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生主要发生在皮肤、粘膜、皮下组织浅表真菌感染常见病217深部脏器的真菌感染发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重大量抗生素的大量使用或滥用菌群失调免疫抑制剂的大量应用皮质激素器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力抗真菌药物的研究与开发受到重视深部脏器的真菌感染发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼218分类－化学结构抗真菌抗生素类多烯类非多烯类唑类抗真菌药物其他类抗真菌药物分类－化学结构抗真菌抗生素类219抗真菌抗生素类多烯类制霉菌素两性霉素主要用于深部真菌感染非多烯类灰黄霉素主要用于浅表真菌感染抗真菌抗生素类多烯类220两性霉素B七个共轭双键内酯羧基氨基两性霉素B七个共轭双键内酯羧基氨基221临床作用两性霉素B主要用于深部真菌感染单独使用或与5-氟胞嘧啶合用，治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎临床作用两性霉素B主要用于深部真菌感染222制霉菌素六个双键内酯羧基氨基制霉菌素六个双键内酯羧基氨基223临床作用被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮和食管炎临床作用被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮和224灰黄霉素非多烯类对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用灰黄霉素非多烯类225唑类抗真菌药物的简介近年发展起来的一类合成抗真菌药于60年代末问世克霉唑、咪康唑随后，大量的唑类药物被开发可以治疗浅表性真菌感染还可以口服治疗全身性真菌感染唑类抗真菌药物的简介近年发展起来的一类合成抗真菌药226唑类抗真菌药物唑类抗真菌药的结构特征:1.分子中至少含一个唑环(咪唑或三氮唑)2.唑环的1-位N原子，通过中心碳原子与芳烃基相连

3.芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环唑类抗真菌药物唑类抗真菌药的结构特征:227克霉唑

Clotrimazole咪唑类浅表真菌感染外用，口服吸收无规律克霉唑Clotrimazole咪唑类228咪康唑Miconazole咪唑类可以口服。治疗体内深部感染和浅表感染，广谱咪康唑Miconazole咪唑类229硝酸益康唑

Econazolenitrate结构特点乙醇的取代物羟基被氯苯醚取代C-1被二氯苯基取代C-2与咪唑基联结硝酸盐硝酸益康唑Econazolenitrate结构特点230作用可口服深部感染和浅表感染，广谱作用可口服231氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-232结构特点氟取代结构特点氟取代233最早仿制的药物乙醇二氮唑二氯丙醇三氮唑二氟电负性高，可渗入肌肉可口服，深部或浅部感染的首选是我国仿制的第一个抗真菌