前列腺癌的化疗

关于前列腺癌的化疗第一页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的治疗手段内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移的治疗第二页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的演进和治疗策略一线内分泌治疗化疗二线内分泌骨转移灶治疗靶向治疗化疗骨转移灶治疗靶向治疗姑息治疗为主

雄激素敏感雄激素非依赖激素非依赖

终末期14-30月12-20月第三页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反应第四页，共四十五页，2022年，8月28日雄激素非依赖前列腺癌（ＡndrogenIndependentProstateCancer,AIPC):病理证实为前列腺癌去势水平（血清睾酮＜50ng/ml或＜0.375nmol/L）可测量病变的进展或者骨转移的进展如仅仅是PSA升高，而无临床转移病灶,或者PSA升高而转移灶稳定即无症状的患者，应连续2次复查每次间隔≥1周，PSA均升高，并且PSA水平≥5ng/ml停止抗雄激素治疗4～6周（福至尔4周，康士得6周）PSAWorkingGroupJClinOncol,1999,17:3461激素非依赖前列腺癌（HormoneindependantProstateCancer,HIPC)

：

对所有的内分泌治疗均失败

晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反应第五页，共四十五页，2022年，8月28日AIPC的临床分类有症状伴转移灶进展Symptomaticmetastaticdisease(Progression)无症状，转移灶病变稳定，但PSA升高Asymptomaticmetastaticdisease(Stable)andanincreasingPSA只有PSA升高第六页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌治疗的目的激素非依赖前列腺癌的主要症状：骨疼痛:80-90%的晚期病人发生骨转移乏力晚期前列腺癌治疗的主要目的：延长生存提高生活质量：控制疼痛减轻乏力

第七页，共四十五页，2022年，8月28日客观疗效评价困难大多数病人只有骨转移和/或PSA升高:PSA反应率只有10-20%的病人有可测量病灶:WHO/RECEISTPSA反应率---PSA下降≥50%,且维持4周以上---无临床和影象学进展的证据PSA进展:---PSA升高超过25%,且绝对值≥5ng/mlTimetoPSAprogression总生存（ＯＳ）QOL,symptomaticimprovement骨痛的缓解是重要的指标AIPC的疗效评价指标客观疗效主观疗效第八页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的化疗第九页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的化疗化疗适应症--雄激素非依赖的晚期前列腺癌(AIPC)--激素非依赖的前列腺癌(HIPC)化疗的演进--传统的化疗--紫杉类药物--二线化疗--新药第十页，共四十五页，2022年，8月28日单一化疗药物治疗晚期前列腺癌的的疗效药物病例数50%PSA的下降率（%）肿瘤进展时间（月）生存时间（月）症状缓解泰索帝13838-464.6-5.19.4-27是米托蒽醌25533-483.7-8.112.3-23是表阿霉素26024-32NA9-13是环磷酰胺534NA8-12.7是雌二醇氮芥4221NA是去甲长春花碱4415.9NA是阿霉素135ＮＡ3.5-4.68-10.8是第十一页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的化疗－传统药物有效的传统化疗药物:--米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、环磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲长春花碱等--米托蒽醌、表阿霉素的PSA下降率最高--常用的联合方案

MITO+PDN,ORR32%,-传统的标准方案(美国FDA批准，１９９６)

NVB+PDN,ORR30.1%DDP+ADM,ORR43%AADM+MMC+5-FU,ORR50%VLB+癌腺治,0RR54%传统的化疗药物对AIPC的主要作用:--对有症状的AIPC,以米托蒽醌为主的化疗可显著缓解１／３患者骨转移灶的疼痛，改善生活质量,但对生存基本上无影响--对无临床症状的AIPC，以米托蒽醌为主的化疗价值不明确，化疗有效率可达25%～50%，中位进展时间5～8个月，但对总生存率和生活质量无改善--对于PSA-onlyAIPC患者，建议不作化疗而采用二线的内分泌治疗第十二页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的化疗－紫杉类药物最近两项大规模的Ⅲ期临床随机对照研究显示以多西紫杉醇为基础的化疗方案可延长有转移的AIPC的生存期，疼痛缓解率增加，但毒副作用也增加．--SWOG9916研究--TAX327研究

NEnglJMed20042004.5.19,美国ＦＤＡ批准多西紫杉醇+强的松治疗晚期前列腺癌----新的标准化疗

第十三页，共四十五页，2022年，8月28日AIPC的化疗疗效第十四页，共四十五页，2022年，8月28日多西紫杉醇+雌二醇氮芥

VS米托蒽醌+强地松

治疗AIPC:SWOG-9916774例AIPC随机分组接受:多西紫杉醇+雌二醇氮芥或:米托蒽醌+强地松结果多西紫杉醇+雌二醇氮芥(n=338)米托蒽醌+强地松(n=336)pPSA反应率50％27％＜0.01TTP6.3月3.2月＜0.01OS17.5月15.6月0.02第十五页，共四十五页，2022年，8月28日第十六页，共四十五页，2022年，8月28日第十七页，共四十五页，2022年，8月28日结果:不良反应第十八页，共四十五页，2022年，8月28日结论多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗AIPC较米托蒽醌+强地松提高PSA缓解率,延长总生存多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗的毒副作用发生率高于较米托蒽醌+强地松。

第十九页，共四十五页，2022年，8月28日多西紫杉醇+强的松VS米托蒽醌+强的松治疗AIPC-TAX327研究1006例AIPC随机分为3组A组：多西紫杉醇75mg/m2，每3周1次；B组：多西紫杉醇30mg/m2，每周1次×5次，休息1周后重复；C组：米托蒽醌12mg/m2,每3周1次各组同时口服强地松10mg/日。

第二十页，共四十五页，2022年，8月28日结果A组(多西紫杉醇3周)B组(多西紫杉醇每周)C组(米托蒽醌)P(A组vsC组)PSA反应率45%

48%32%＜0.001疼痛缓解率35%31%22%0.02生活质量改善率22%23%13%0.009OS(月)18.917.416.50.009第二十一页，共四十五页，2022年，8月28日第二十二页，共四十五页，2022年，8月28日第二十三页，共四十五页，2022年，8月28日结果:不良反应第二十四页，共四十五页，2022年，8月28日结论多西紫杉醇+强的松治疗AIPC较米托蒽醌+强地松提高PSA缓解率,疼痛缓解率,提高生活质量,延长总生存多西紫杉醇+强的松的毒副作用发生率高于较米托蒽醌+强地松。

第二十五页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的化疗－紫杉类新药PSA-onlyAIPC:ECOG1899研究随机III期临床试验酮康唑+氢化可的松vs泰索帝+雌二醇氮芥目的:比较两者的生存情况探讨化疗在PSA-onlyAIPC治疗中的价值第二十六页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的二线化疗无标准的二线化疗方案可选用其它对前列腺癌有效的药物米托蒽醌多西紫杉醇多西紫杉醇米托蒽醌ＣＴＸ＋ＶＣＲ＋ＰＤＮＮＶＢ＋氢化考的松ＶＰ－１６新的化疗药物?satraplatinIxabepilone第二十七页，共四十五页，2022年，8月28日多西紫杉醇二线治疗AIPC研究者米托蒽醌多西紫杉醇多西紫杉醇米托蒽醌MichelsetalN=33;RR=44%N=35;PR15%SaadetalN=30(20可评价);ＰＲ８５％Ｏh,etal.N=33;PR60%,PFS16.3周N=35,PR6%;PFS6.1周JoshuaetalN=20;PR45%;TTP5月多西紫杉醇作为米托蒽醌失败后二线治疗的疗效与其作为一线相似多西紫杉醇失败后再用米托蒽醌疗效下降第二十八页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌化疗新药-Satraplatin

第三代铂类剂量限制性毒性：骨髓抑制．Ｉ期临床试验推荐剂量：８０－１２０mg/m2，连用５天，ＩＩ期临床研究：一线治疗３９例进展性ＨＲＰＣSatraplatin单药,２２例可评价，ＰＳＡ有效率３２％（７／３２）ＥＯＲＴＣ的ＩＩＩ期临床随机试验:一线治疗;satraplatin+PDNvsPDN预计入组３８０例;实际入组５０例结果：satraplatin+PDNPDNＯＲＲ３３％９％ＰＦＳ(月）５.２2.5Satraplatin二线治疗ＨＲＰＣ的ＩＩＩ期临床随机试验,正在进行之中第二十九页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌化疗新药－Ixabepilone(埃玻霉素)作用机理促进微管聚合，形成多极纺锤体;抑制有丝分裂与紫杉类药物作用相似，但结构不同对紫杉类耐药的肿瘤有活性推荐剂量４０mg/m2，每３周重复对晚期前列腺癌的一线治疗有效--ＳＷＯＧＩＩ期临床试验:Ixabepilone单药一线治疗治疗４１例未经化疗的ＨＲＰＣ，有效率３９％（１６／４１）--ＩＩ期临床试验，Ixabepilone＋雌二醇氮介，一线治疗有效率６９％（３１／４５），ＴＴＰ５.2月．主要不良反应为：中性粒细胞减少和神经病变，９％的病人出现３－４度的血栓栓塞事件．二线治疗的疗效?正在进行研究：--Ixabepilone二线治疗紫杉类失败的ＨＲＰＣ－ＩＩ期临床试验--Ixabepilone＋ＰＤＮＶＳ米托蒽醌＋ＰＤＮ二线治疗多西紫杉醇失败的ＨＲＰＣ第三十页，共四十五页，2022年，8月28日内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移灶的治疗晚期前列腺癌的治疗第三十一页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的靶向治疗—(一)抗血管生成药在晚期前列腺癌的治疗中取得了初步疗效Suramin(苏拉明)--杀锥虫药--很强的抗血管生成作用,抑制多种生长因子的功能--随机对照的临床研究,460例AIPC,suramin+PDNvsPDN,疼痛缓解率43%vs28%,p0.001),PSA反应率33%vs16%,p==0.01),但总生存无差别Endostatin(血管内皮抑素)--随机试验,288例无症状性AIPC,ENndostatinvsplacebo,TTP7vs4.6月,p=0.002;PSATTP2.5vs5.5月,p=0.002)

Thalidomide--II期试验,50例AIPC,19%PSA反应第三十二页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的靶向治疗—(二)MLN2704:针对前列腺癌的靶向免疫藕联物

以PSMA(前列腺癌特异性膜抗原)的单克隆抗体(MLN591)为导向物以美登木素生物碱类抗微管药DM1为细胞毒药物I/II期临床试验:330mg/m2,q2w,4/6例病人PSA下降49-88%,但2,3度的外周神经毒性发生率高4/6.改变用药方法330mg/m2,d1,15,q6w的试验正在进行之中

2006年,ASCOSorafenib:多靶点药物,抑制VEGFR-2,PDGF,RAF,FLT,KIT治疗22例AIPC,其中2例骨转移灶经骨扫描检查消失,但PSA进展.2006年,ASCOPertuzumab,imatinib单药未见到初步的疗效第三十三页，共四十五页，2022年，8月28日内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移灶的治疗

晚期前列腺癌的治疗第三十四页，共四十五页，2022年，8月28日晚期前列腺癌的骨转移

80-90%的晚期前列腺癌有骨转移骨转移灶疼痛:往往是晚期前列腺癌最主要的症状骨转移相关事件--病理性骨折--脊髓压迫--需要放疗--外科手术--止疼药阶梯升级第三十五页，共四十五页，2022年，8月28日前列腺癌骨转移治疗的种类双磷酸盐核素治疗骨放疗：疼痛，预防骨折三阶梯止疼第三十六页，共四十五页，2022年，8月28日双磷酸盐双磷酸盐的主要作用机理:抑制破骨细胞的活性双磷酸盐的分类一代:氯屈磷酸钠二代:帕米磷酸钠三代:唑来磷酸伊班磷酸第三十七页，共四十五页，2022年，8月28日双磷酸盐在晚期前列腺癌骨转移中的研究研究病例数研究对象治疗方法结果Zometa039643AIPC,无或轻微症状Zometavs安慰剂显著降低骨转移相关事件032/INT研究350AIPC,有症状帕米磷酸钠vs安慰剂NONCICPr06204AIPC,有症状MITO+PDN±氯屈磷酸钠N0MRCPr05311雄激素依赖的晚期前列腺癌氯屈磷酸钠vs安慰剂有