抗动脉粥样硬化药物

抗动脉粥样硬化药物主讲:郝丽英动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见及最重要的类型，主要发生在大、中动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑块样增厚，也可累及动脉中层，最终导致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。

病因：遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。

高脂血症：

主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。

治疗动粥的主要目的是：◆降低致动脉粥样硬化的脂质及脂蛋白（胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、apoB）；◆升高抗动脉粥样硬化的脂蛋白（高密度脂蛋白、apoA）

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第一节调血脂药血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。

人血浆脂蛋白分为：CM（chylomicron，乳糜微粒）VLDL（very-low-densitylipoprotein，极低密度脂蛋白）IDL（intermediatedensitylipoprotein，中间密度脂蛋白）LDL（low-densitylipoprotein，低密度脂蛋白）HDL（high-densitylipoprotein，高密度脂蛋白）Lp(a)〔lipoprotein（a），脂蛋白（a）〕

血清中apoA1

所载的主要脂蛋白为HDL，当apoA1降低时（正常为1.0～1.6mmol／L），提示可能发生动粥。血清中apoB所载的主要脂蛋白为LDL和VLDL。ApoB可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apoB的含量增高（正常为0.6～1．1mmol／L），则表明可能存在动粥。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo

B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化；HDL、apo

A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，如血脂仍不正常，再用药物治疗:降低LDL、VLDL、TC、TG、apo

B升高HDL、apo

A主要要降降低低TC和LDL的药药物物：：他汀汀类类胆汁汁酸酸结结合合树树脂脂第一一节节调调血血脂脂药药一、、他他汀汀类类（（HMG-CoA还原原酶酶抑抑制制剂剂））常用用药药物物有有：：洛伐伐他他汀汀（lovastatin）；；辛伐伐他他汀汀（simvastatin，洛伐他汀甲甲基化衍生物））；普伐他汀（pravastatin，美伐他汀汀的羟基化衍生物物）；氟伐他汀（fluvastatin）；阿伐他汀（（atorvastatin）人工合成【体内过程程】氟伐他汀口口服吸收快快好，生物物利用度高高，血浆蛋白结合合率>99%；洛伐他汀和和辛伐他汀汀口服后在在肝脏将内内酯环打开才转化化成活性物物质，原药药和代谢活活性物质与血浆蛋白白结合率为为95%左右；普法他汀具具有开环羟羟基酸形式式亲水性较较强；肝脏代谢；；消化道排出出，20%由肾脏排出出。【药理作用用和机制】】1.抑制HMG－CoA还原酶的活活性HMG－CoAHMG－CoA还原原酶MVACh合成statins（－）血浆Ch细胞表面LDL受体体数量和活活性血LDL和和TC升高HDL羟甲基戊二二酰辅酶A甲羟戊酸2.改善善血管内皮皮功能，抑抑制血管平平滑肌细胞胞增殖，稳稳定和缩小小动粥斑块块，降低血血浆C反应应蛋白使动动粥炎症反反应减轻，，抑制单核核细胞和巨巨嗜细胞的的功能，抗抗血小板聚聚集等。【临床应用】1.原发性性高胆固醇醇血症2.继发性性高胆固醇醇血症：糖糖尿病性、、肾性高脂血症症均为首选选药物3.预防冠冠心病发生生及减少冠冠心病的致致死率和心梗的的危险性【不良反应应】轻•轻度胃胃肠症状，，头痛，失失眠；•少数患患者有肌肉肉触痛、肌肌无力和血血浆肌磷酸激酶酶升高等骨骨骼肌溶解解症状；联联合用药增加发发生率，肝肝功低下者者慎用。〔药物相互互作用〕与胆汁酸结结合树脂类类合用，增增强降低TC和LDL-C；；与贝特类或或烟酸合用用增强降低低TG，提提高肌病的的发生率；；与环孢素、、大环内酯酯类抗生素素合用，增增加肌病的的危险性；；与香豆素类类合用，提提高抗凝血血作用。洛伐他汀：：第一个用于于临床的HMG-CoA还原原酶抑制剂剂，在肝脏脏活化。普法他汀：：活性型、水溶性、肝肾功能不不全者不需需减量。血浆蛋白结结合率相对对低辛伐他汀：：洛伐他汀的的衍生物，，在肝脏活活化、作用用比洛伐他他汀强。氟伐他汀：：结构与其他他他汀类不不同，活性型，与环胞素、、地高辛、、华法林、、抗高血压压药、H2受体阻断药药及非甾体体类抗炎药药和用较其其他他汀类类药安全。。阿托伐他汀汀：最有效效的他汀类药药、对纯合合子家族性性高脂血症症仍然有效效。二、胆汁酸酸结合树脂脂为碱性阴离离子交换树树脂，不溶溶于水，不不易被消化酶酶破坏。共同机制：：与胆汁酸酸牢固结合合阻滞胆汁汁酸的肝肠循循环和反复复利用，大大量消耗Ch，降低血浆TC、LDL-C。。【药理作用及及机制】血浆TC和LDL-c明显↓↓，apoB↓。。考来烯胺（（消胆胺）），考来替替泊（降胆宁））1.结合后后使胆汁酸酸失去活性性，在肠道道与胆汁酸酸形成络合合物随粪排排出，减少少胆固醇等等脂类的吸吸收；2、促使肝细胞胞增加胆汁汁酸的合成成：由于肝肝中胆汁酸酸减少少，使使胆固固醇向向胆汁汁酸转转化的的限速速酶7-αα羟化酶酶更多多地处处于激激活状状态，，肝中胆胆固醇向向胆汁汁酸转转化加加强；；3.以上作作用使使肝中中Ch水水平平，肝脏脏产生生代偿性改改变：：肝细细胞表表面LDL受体数数量和和活性性增强。。促进进血浆浆中LDL向肝中中转移移，血血浆LDL-c和TC。【临床应应用】】1.以以TC和和LDL-c升升高高为主主的高高胆固固醇血血症，，如杂杂合子子Ⅱa型高高脂血血症，，3.混混合型型高脂脂血症症需联联合用用药，，4.对对纯合合子（（homozygous）家家族性性高血血脂症，因因患者者肝细细胞表表面缺缺乏LDL受体体功能能，本类药药物无无效。。【不良良反应应】胃肠道道症状状，高高剂量量会发发生脂脂肪痢痢；【药物物相互互作用用】长期应应用，，可引引起脂脂溶性性维生生素（（A、、D、、K））缺乏乏；可妨碍碍普罗罗布考考、香香豆素素类、、洋地地黄类、氢氢化考考地松松、他他汀类类药物物吸收收，应应在本类药药用前前1小小时或或用后后4小小时服服用上上述药药物。三烟酸类类烟酸（（nicotinicacid，，尼克克酸，，水溶溶性维维生素素），天天然存存在于于动物物肝脏脏、肉肉类、、米糠糠、麦麦麸、、番茄茄和鱼鱼等食食物中中。大大剂量量为广广谱降降血脂脂药。。【药理理作用用】降低TG和VLDL；间接降降低LDL；升高血血浆HDL；；机制：：1.抑抑制制脂肪肪细胞胞的脂脂肪酸酸分解解：cAMP脂肪酶酶活性性FFAVLDL合合成和和释放放，，LDL也也减少少2.HDL：FFACETP活性HDL转向LDL的作作用；3.抑抑制制TXA2的生生成，，增加加PGI2【临床床应用用】广谱调调血脂脂药，，除I型型外，，对各各型高高脂血血症均均有效效，能能降低低血浆浆中包包括CM、、VLDL、IDL、LDL和Lp（（a)等所所有可可致动动脉粥粥样硬硬化的的脂蛋蛋白。。与胆汁汁酸结结合树树脂和和苯氧氧酸类类药物物合用用，可可提高高疗效效。【不良良反应应】1.面面部皮皮肤潮潮红；；2.胃胃肠刺刺激症症状，，可诱诱发和和加重重溃疡疡；大大剂量量可引引起血血糖升升高，，尿酸酸增加加，肝肝功能能异常常。禁用：：2型型糖尿尿病、、痛风风、溃溃疡病病、活活动性性肝炎炎。阿西莫莫司烟酸的的异构构体；；不良反反应轻轻；四、苯苯氧酸酸类（（贝特特类））氯贝特特：氯氯贝丁丁酯，，最早早；吉非贝贝齐：：t1/21-2h，，70%以以原型型经肾肾排出出；非诺贝贝特：：t1/222h；环丙贝贝特：：t1/217-24h，，仅用于于胆囊囊已切切除的的患者者。苯扎贝贝特：：t1/21-2h。。【药理理作用用】1.降降低低血浆浆TG、、VLDL、TC、、LDL-C、、升高HDL-C2.抗抗凝凝血、、抗炎炎、抗抗血栓栓等机制：：最新观观点：：是PPAR的的激动动药过氧化化物酶酶体增增殖激激活受受体（（peroxisomeproliferatoractivatedreceptors,PPAR)【临床床应用用】以TG和VLDL升升高为为主的的高脂脂血症症；IIb、ⅢⅢ、、IV型和混混合型型高脂脂蛋白白血症症；吉非贝贝齐：：降低低冠心心病的的发病病率。。【不良良反应应】胃肠道道反应应；与他汀汀类合合用增增加肌肌炎的的发生生率；；血浆蛋蛋白结结合率率高，，与抗抗凝药药和用用，减减少抗抗凝药药的用用量。。第二节节抗抗氧化化剂氧化自自由基基可以以使血血管内内皮损损伤氧化型型LDL是是高脂脂血症症致动动脉粥粥样硬硬化的的重要要因子子。维生素素C、、维生生素E、b-胡萝萝卜素素以及及黄酮酮类化化合物物等均均有抗抗氧化化作用用。药物：：普罗罗布考考（probucol)普罗布布考（（probucol）【药理理作用用】1.最最强大大的脂脂溶性性抗氧氧化剂剂，ox‐‐LDL颗颗粒减减少→→消除除脂质质斑块块；2.抑抑制HMG－CoA还原原酶，，使Ch减减少，，降低低LDL-C；；3.增增高HDL转运运效率率，使使Ch逆转转运清清除加加快。。【临床床应用用】高胆固固醇血血症【不良良反应应】消化道道症状状，延延长Q-T间期期禁用于于心电电图Q-T间期期延长长者，，也禁用用于能能使Q-T间期期延长长的药药物，，如胺胺碘酮酮、奎奎尼丁丁、索索他洛洛尔等等维生素素E典型的的抗氧氧化作作用；；作为AS的的辅助助治疗疗药物物。第三节节多多烯脂脂肪酸酸类（（PUFA）N-3型多烯脂肪酸二大类N-6型多烯脂肪酸EPADHA（二十炭五烯酸）（二十二炭六烯酸）N-6型多多烯脂脂肪酸酸：亚油酸酸、g-亚油酸酸，主主要存存在于于玉米米油、、葵花花籽油油、红红花油油、亚亚麻籽籽油和和大豆豆油等等植物物油中中。N-3型多多烯脂脂肪酸酸：二十炭炭五烯烯酸和和二十十二炭炭六烯烯酸。主要存存在于于海洋洋生物物如藻藻、鱼鱼及贝贝壳类类生物物中。。N-3型多多烯脂脂肪酸酸〔药理理作用用和机机制〕〕1.调调血脂脂：TG、VLDL-TG，，apoAⅠ/apoAⅡ,HDL轻度度升高高。2.保保护心心血管管：①抑制血血小板板聚集集，扩扩血管管；细胞膜膜磷脂脂PLA2AA环氧酶酶TXA2血小板板聚集集，收收缩血血管PGI2抗血小小板聚聚集，，扩血血管EPATXA3无活性EPAPGI3抗血小板板激活，，扩血管（EPA)②增加PG的合成成，减少少内皮细细胞表面面的血栓形成成；③增加红细细胞的变变形能力力，改善善微循环环；④降低LTB4水平；⑤抑制PDGF的的释放；；⑥防止血栓栓形成和和血管堵堵塞临床应用用：高TG性性高脂血血症。对心肌梗梗死患者者的预后后有明显显改善。。也可用于于糖尿病病并发高高脂血症症。不良反应应：长期或大大剂量应应用免疫疫力低下下、出血血时间延延长等。。第四节粘粘多多糖和多多糖类保护血管管内皮细细胞，阻阻止血管管平滑肌肌细胞转移和和增殖。。低分子量量肝素，，硫酸乙酰酰肝素………一、主主要降低低TC和和LDL的药物物他他汀汀类胆汁酸结结合树脂脂二、主要要降低TG和VLDL的药物物贝特类，，三、广谱谱烟酸四、抗氧氧化剂：：针对高高胆固醇醇多烯脂肪肪酸：DHA鱼鱼油，针针对高TG联合应用用他汀类：：贝特类：：不与他他汀类合合用烟酸类：：与胆汁汁酸结合合树脂合合用，不与他汀汀类合用用，与贝特类类合用加加重不良良反应胆汁酸结结