抗菌药物临床应用新进展抗菌药物临床应用新进展

抗菌药物临床应用新进展

自1928年苏格兰人亚力山大•弗莱明发现青霉素，1938年青霉素被提纯为药物应用于临床，至今有几十年历史，抗菌素治疗的出现代表许多感染性疾病可以控制和治愈的历史里程碑。但是，随着抗菌素的广泛应用，细菌的耐药性问题现已成为全球关注的热点。在防治细菌耐药性及传播的综合措施中，合理应用抗菌药和继续寻找新的治疗耐药感染的有效药物是重要的环节。一、抗菌药物应用怎样才为“合理”

建议掌握下列几个原则：（一）掌握好抗菌药物应用的基本原则

1、严格掌握应用抗菌药物的适应症单纯的病毒感染、非细菌感染所致的发热等均不应使用抗菌药物。严格限制预防性使用和局部使用抗菌药物；不宜随意联合使用抗菌药物，联合用药应用比较明确的指征。联合用药的适应征：①严重感染；②混合感染；③病原未明的中度以上感染；④特殊部位感染；⑤为保持疗效又要降低毒性的选择，如二性霉素B－与氟胞嘧啶联合。联合用药应选择具有协同作用（俗称1＋1>2）或相加作用（1＋1＝2）的药物。原则上不选择可能发生拮抗（1＋11）的药物。

抗菌药物分类

繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂（I类）（II类）（III类）（IV类）青霉素类氨基糖甙类四环素类磺胺类头孢素类多粘菌素类大环酯类卷曲霉素氨曲南杆菌肽氯霉素紫霉素亚胺培南林可霉素万古霉素呋喃类磷霉素利福霉素喹诺酮类联合用药时：I类＋II类可获协同作用；I＋III类可能发生拮抗作用；II＋III类、II＋IV类可获得协同或相加作用，III＋IV类是相加作用，I＋IV类常为无关作用。故联合用药一般避免I＋III类的联合。2、尽快取得病原体资料、参照药物敏感情况选择用药。在病原体未检出前，可按病情采用针对性最可能的致病菌选择用药。3、掌握每种抗菌药物的药理学特点和药代动力学特点，以发挥每一种抗菌药物最突出的药理作用，以取得最佳疗效。4、选用适当的给药方案和方法容易穿透血－脑屏障的药物有、磺胺。青霉素类（炎症时）、头孢孟多、利福平、氟喹诺酮类等；容易穿透细胞膜的有：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、异烟肼；肝脏及胆汁中浓度高的有：菌必治、头孢哌酮、酮康唑；泌尿、生殖道浓度高的有：氨苄西林、菌必治、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、氟康唑同时，在用药上，一般主张及时、足量，适当疗程。用药的方法也要合理有效，其原因取决于药物的半衰期。如大多数青霉素类和泰能半衰期在1小时左右，头孢菌素（第三代的个别产品及第四代除外）的半衰期大多在1－2小时，故宜将一日需要量分多次给药。同时，抗菌素后续作用（或称后效应Post-antibioticeffect,PAE）亦影响用药方法。试验表明：氨基糖甙类在体外PAE为1－3h，体内4－8h对金葡菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌等仍有作用；PAE为延长给药间期，减少给药次数提供了合理依据。如氨基糖甙类给药由每日2－3次改为每日1次后，疗效和毒副作用均无差别。5、疗程要要适当和和更换要要及时，，一般抗抗菌药物物用至体体温正常常、症状状消退后后3－5天可考虑虑停药。。但若遇遇下列疾疾病就适适可延长长使用时时间：金金葡菌肺肺炎、脓脓毒血症症一般用用4－6周；肺脓疡疡一般用8－12周，感染性性心内膜炎炎一般用6－8周；伤寒一一般用2－3周；菌血症症（败血症症）用至体体温正常、、症状消退退后10－14天；若应用抗菌菌药物有效效，应用48小时后，最最迟72小时后体温温高峰应有有所下降（（注意应除除外用退热热药皮应用用肾上腺及及质激素的的影响），，其他感染染的表现应应用一定程程度好转。。若无此表表现则表示示所选抗菌菌药物可能能不合适，，应及早更更换或调整整有效的抗抗菌药物。。（二）须了了解细菌耐耐药资料二、抗菌药药物研究新新进展（一）抗耐耐药革兰阳阳性菌新药药1、链阳霉素素类奎奴普丁－－达福普汀汀(Quinupristin-Dalfristin)的复方制剂剂(商品名Synercid)已上市，为为注射液。。本品对MSSA（甲氧西林林敏感金葡葡菌）、MRSA、MSCNS（甲氧西林林敏感的凝凝固酶阴性性葡萄球菌菌）MRCNS、链球菌属属、尿肠球球菌（包括括万古霉素素敏感及耐耐药菌）均均有较强的的杀灭作用用2、噁唑烷酮酮类利奈唑胺（（Linezolid）为抑菌剂剂，但对链链球菌及厌厌氧菌具杀杀菌作用。。对革兰阳阳性菌有强强大作用，，如MSSA、MRSA、MRSE、粪肠球菌菌及屎肠球球菌（万古古霉素敏感感及耐药株株）、链球球菌属、青青霉素敏感感及耐药肺肺炎链球菌菌（PSSP、PRSP）等；对厌厌氧菌包括括部分脆弱弱拟杆菌、、结核杆菌菌及其他分分枝杆菌亦亦有良好的的抗菌作用用。半衰期期5－7h。由于该药药独特的作作用特点，，故与其他他蛋白合成成抑制（如如大环内酯酯类）间无无交叉耐药药性。本药药对MRSA等多重耐药药革兰阳性性菌疗效优优于万古霉霉素。本品品不宜用于于小儿，推推荐使用于于万古霉素素无效的革革兰阳性菌菌引起的严严重感染。。3、新的糖肽肽类抗菌素素①替考拉拉宁（Telcoplanin，壁霉素））作用限于于革兰阳性性细菌。对对多数金葡葡萄（MSSA、MRSA）、链球菌菌属、肺炎炎链球菌的的作用优于于万古霉素素、对CNS的作用与万万古霉素相相似，但约约1/3的溶血葡萄萄球菌耐药药。本品适适用于各种种耐药革兰兰阳性菌感感染，对耳耳肝肾毒性性低于万古古霉素，特特别适用于于万古霉素素难于接受受者。与环环孢素A联用不增加加其肾脏毒毒性，但与与万古霉素素有交叉过过敏，红人人综合症少少见，不良良反应有皮皮疹、静脉脉炎、发热热等。②Oritavancin(Ly333328）为半合成成糖肽类药药物，作用用机制与万万古霉素相相似。4、酮内酯类类（Ketolides）本品属大大环内酯类类，作用机机理与大环环内酯类相相同。对MSSA属、链球菌菌属、肺炎炎链球菌、、粪肠球菌菌均有良好好作用；对对李斯特菌菌、流感嗜嗜血杆菌、、卡他莫拉拉菌、奈瑟瑟菌属、支支原体、衣衣原体、革革兰阳性厌厌氧菌均有有良好作用用。适用于于社区呼吸吸道感染。。5、甘氨酰环环素类（Glycylcyclines）本品为米米诺环素的的衍生物。。对需氧及及厌氧革兰兰阳性及阴阴性均有抗抗菌作用，，包括耐药药革兰阳性性球菌MRSA、VISA、VRE、PRSP及棒状杆菌菌属等。肠肠杆菌科细细菌：流感感嗜血杆菌菌、卡他莫莫拉菌、奈奈瑟菌属，，非发酵如如不动杆菌菌属、嗜麦麦芽窄食单单胞菌等及及厌氧菌均均对本品敏敏感。但对对铜绿假单单胞菌的作作用差。6、达托霉素素（Daptomycm）本品为酸酸性酯肽类类合成抗生生素，对各各种革兰阳阳性菌均有有强大的杀杀灭作用。。7、晚霉素类类（Everrlimicins）抗菌谱与与万古霉素素相似，对对多数革兰兰阳性菌包包括MRSA、MRCNS、VRE及某些革兰兰阴性菌和和革兰阳性性厌氧球菌菌、艰难梭梭菌等厌氧氧菌具有抗抗菌作用，，本品对各各种革兰阳阳性菌的抗抗菌活性优优于万古霉霉素及奎奴奴普丁－达达福普汀。。8、新的氟喹喹诺酮类这这类药药具有以下下特点：①①对革兰兰阳性球菌菌抗菌活性性增强，如如葡萄菌属属（包括MRSA、MRCNS），化脓性性链球菌、、肺炎链球球菌（PSSP、PRSP）、粪肠球球菌、屎肠肠球菌等，，但对环丙丙沙星耐药药者仍耐药药。②对对厌氧菌包包括脆弱拟拟杆菌的作作用增强。。③加强强对衣原体体属（肺衣衣原体、沙沙眼衣原体体、鹦鹉热热衣原体））、肺炎支支原体、军军团菌、弓弓形虫、结结核分枝杆杆菌及其他他分枝杆菌菌的作用。。④对革革兰阴性杆杆菌仍保留留良好的抗抗菌活性。。新开发的的品种有加加替沙星（（Gatifloxacin）、莫昔沙沙星（Moxifloxacin）已获上市市。而司帕帕沙星（Sparfloxacin）、因有光光毒性、格格帕沙星（（Grepafloxacin）因有心脏脏毒性、曲曲伐沙星（（Trovfloxacin）因有肝毒毒性均限制制使用新氟喹诺酮酮类药物扩扩大了抗菌菌谱，因此此在原有适适应征的基基础上，可可能适用于于社区上、、下呼吸道道感染、尿尿路感染、、皮肤软组组织感染或或某些分枝枝杆菌感染染等。（二）抗革革兰阴性菌菌新药1、阿贝卡星星（Arbekacin）为氨基甙甙类抗菌素素地贝卡星星衍生物。。抗菌谱与与其他氨基基糖甙类相相似，抗菌菌作用略优优于阿米卡卡星。对庆庆大霉素、、妥布霉素素等耐药的的铜绿假单单胞菌和肠肠杆菌科细细菌多数对对本品敏感感；日本已已批准本药药用于MRS及头孢烯类类耐药金葡葡菌败血症症及肺炎，，可单用或或与其他药药物联合应应用，尤其其适用于MRSA与革兰阴性性杆菌的混混合感染。。成人剂量量200mg/d静脉滴注。。2、Ertapenem（Mk0826）本药为注注射用碳青青霉烯类，，对肠杆菌菌科细菌、、包括产ESBLs菌株、李斯斯特菌、淋淋球菌、脑脑膜炎球菌菌、流感嗜嗜血杆菌、、卡他莫拉拉菌、肺炎炎链球菌(PSSP及PRSP)及厌氧菌均均有良好作作用；临床床试用于医医院获得性性肺炎、社社区肺炎、、腹腔感染染等。目前前进行III期临床试验验，成人剂剂量1-2g/d，静脉滴注注。3、法罗培南南酯本药属青霉霉烯类。对对MSSA、链球菌及及肺炎链球球菌（包括括耐青霉素素株）、卡卡他莫拉菌菌、流感嗜嗜血杆菌、、奈瑟菌属属等有强大大抗菌作用用；对肠杆杆科细菌、、李斯特菌菌、弯曲菌菌属、幽门门螺杆菌等等敏感，多多数厌氧菌菌包括拟杆杆菌属敏感感。临床试试用于细菌菌性肺炎、、复杂性尿尿路感染、、皮肤软组组织感染及及妇产科感感染等。。。三、对多重重耐药的非非发酵革兰兰阴性菌有有效的较新型抗菌菌药目前较常用用办法是－内酰胺类类抗菌药，，联合应用用氨基糖甙甙类或喹诺诺酮类药。。较新的头头孢四代抗抗菌药头孢孢克定、头头孢吡肟、、头孢匹罗罗等亦具有有新的抗菌菌谱。有多多重耐药特特性的不动动杆菌属（（伯曼不动动杆菌）和和嗜麦芽窄窄食单胞菌菌等已成为为ICU内危重患者者和免疫抑抑制病人的的重要病菌菌。寻找有有效的药物物较为重要要。碳青霉霉烯类药物物仍是较为为有效的药药物之一。。（一）头孢菌素类类新药1、头孢克定定（Cefclidin）属第四代代头孢菌素素，抗菌谱谱较广，对对绝大多数数革兰阴性性杆菌，尤尤其是肠杆杆菌科细菌菌具有强大大抗菌作用用。对部分分革兰阳性性菌和厌氧氧菌亦有抗抗菌作用。。最突出的的特点是具具有高度抗抗铜绿假单单胞菌活性性。是目前前抗铜绿假假单胞菌活活性最强的的抗菌素之之一。2、头孢吡肟肟（Cefepime，马斯平））属第四代头头孢菌素，，具有高度度水溶性，，能快速穿穿透革兰阴阴性菌细胞胞外膜，对对许多广谱谱－内酰胺酶酶稳定，其其杀菌力强强，抗菌谱谱广，对铜铜绿假单胞胞菌和其他他非发酵性性杆菌的抗抗菌作用优优于头孢他他啶，对链链球菌具有有高度的抗抗菌活动。。但对嗜麦麦芽窄食单单胞菌、肠肠球菌和MRSA的抗菌活性性较差。本本品与喹诺诺酮类合用用抗菌作用用明显加强强。3、头孢匹罗罗（Cefporome）属第四代头头孢菌素，，对革兰阳阳性菌、阴阴性菌及部部分厌氧菌菌均具有强强的抗菌活活动。对-内酰胺酶有有高的稳定定性。目前前认为本品品对青霉素素敏感和耐耐药的葡萄萄球菌属、、链球菌属属、肺炎链链球菌的抗抗菌活性在在第三、四四代头孢菌菌素中最强强。对多数数不动杆菌菌敏感。但但对铜绿假假单胞菌的的抗菌活性性仅是头孢孢他定的1/2。（一）单环-内酰胺类氨曲南（Aztreonam,君刻单）本本品对革兰兰阴性菌有有强抗菌活活性，对多多种质粒和和染色体介介导的-内酰胺酶稳稳定；与氨氨基糖甙类类有协同作作用。主要要用于革兰兰阴性菌，，包括铜绿绿假单胞菌菌感染，以以及对青霉霉素、头孢孢菌素过敏敏者的革兰兰阴性菌感感染。（一）碳青霉烯类类新药1、美罗培南南（Meropenem.美平）本品品抗菌谱广广，对革兰兰阴性杆菌菌有强大抗抗菌活性，，对革兰阳阳性菌及部部分厌氧菌菌均有较强强活性。一一般认为本本品在抗革革兰阳性菌菌作用较泰泰宁强。而而泰宁在抗抗革兰阴性性菌较本品品强。本品品对-内酰胺酶稳稳定。目前前认为本品品对产生超超广谱-内酰胺酶菌菌株引起的的严重感染染为首选药药物。不良良反应：血血栓性静脉脉炎、皮疹疹、瘙痒、、转氨酶、、碱性磷酸酸酶、乳酸酸脱氢酶可可逆性升高高，感觉异异常，过敏敏反应，严严重可致过过敏性休克克。注射前前作皮试，，阴性才考考虑应用。。2、比阿培南南（Biapenem）3、ER-35786目前正在进进行III期临床试验验的新型碳碳青霉烯类类抗菌药。。对MRSA的抗菌活性性优于亚胺胺培南，对对中枢神经经和肾毒副副反应比亚亚胺培南低低。四、抗菌药药物使用方方法的进展展抗菌药物使使用方法有有多种，亦亦有学者提提出新的使使用方法：：（一）升级级治疗策略略与方法这种方法已已延续应用用多年。对对细菌感染染患者在来来不及得致致病菌及药药敏报告前前，仅能凭凭借经验进进行治疗，，一般凭借借经验采用用一线抗菌菌药物。若若效果不佳佳，则改用用二线药物物。也即是是从抗菌活活力和抗菌菌谱方面，，采用升级级的治疗策策略和方法法。此种方方法的优点点在于患者者既能得到到及时的治治疗，又能能减少耐药药菌株的发发生。若一一线用药有有效，则不不用二线抗抗菌谱广的的药物，可可减少耐药药菌株的出出现。适用用于社区感感染及轻、、中度感染染。缺点：：若选择不不当特别是是重度感染染，可致病病情得不到到控制，损损失抢救时时机，且有有可能产生生耐药菌株株。（二）降阶阶梯治疗这是近年来来提出应用用抗菌药物物的新策略略和新方法法。它是抗抗感染的经经验性治疗疗的一种方方案。它具具有两个特特性：（1）开始即使使用抗菌谱谱广、抗菌菌活力强的的抗菌药，，祈望能覆覆盖所有可可能的致病病菌；（2）随后（48-72小时）根据据微生物学学检查结果果及药敏试试验，改用用针对性强强的窄谱抗抗菌素。降阶梯治疗疗的步骤有有二：起始始即用广谱谱强力的抗抗菌素治疗疗，以防止止患者病情情迅速恶化化；随后，，根据病原原体检查结结果、药敏敏报告及临临床反应适适时地降阶阶梯换用针针对性强的的窄谱抗菌菌素，可防防止细菌耐耐药，有可可能减少费费用。目前认为降降阶梯治疗疗比较适合合的治疗对对象：1、高度怀疑疑患者为耐耐药菌感染染及明显具具有死亡危危险因素的的患者；2、重症肺炎炎（高热、、呼吸频率率快、感染染性休克患患者）；3、在ICU病房中内获获得性肺炎炎患者（特特别是曾接接受抗菌药药物治疗、、住院时间间长、进行行机械通气气患者；4、免疫功能能低下（如如恶性血液液病化疗后后骨髓抑制制、器官移移植后长期期服用免疫疫抑制剂患患者等）发发生中、重重度感染患患者。5、年龄大，，脏器储备备功能欠佳佳，出现急急性中、重重度以上感感染患者。。降阶梯治疗疗的优点在在于对上述述5种感染对象象，为了谋谋求有效的的治疗，为为了改变升升级治疗策策略和方法法的被动局局面，治疗疗上遵循积积极主动的的策略，不不失时机地地把抗菌活活性强和抗抗菌谱广的的二线抗菌菌药物，提提到一线使使用。待病病势得到有有效控制，，并根据病病原体诊断断和药敏结结果，改用用针对性强强的窄谱抗抗菌素。祈祈望用药及及时有效，，为病势的的发展获得得转机，争争取治愈的的机会和康康复的前景景。其缺点点有容易引引起菌群失失调进而诱诱发二重感感染和容易易促使铜绿绿假单胞菌菌耐药的可可能。（三）策略略性换药的的治疗所谓策略换换药是指采采用抗菌活活性和抗菌菌谱与第三三代头孢菌菌素相当的的以及没有有明显耐药药的抗菌素素的思路来来进行替代代换药的策策略和方法法。能够发发挥这类作作用的抗菌菌素是第四四代头孢菌菌素头孢吡吡肟（马斯斯平）和碳碳青霉烯类类以及头霉霉素（头孢孢西丁、头头孢美唑、、拉氧头孢孢、头孢替替坦）。用用头孢吡肟肟作为策略略换药联合合喹诺酮类类药，对恶恶性血液病病化疗后骨骨髓抑制的的中、重度度感染有良良好的抗菌菌效果。碳碳青霉烯类类（如泰能能、美平等等）对超广广谱内酰胺胺酶和头孢孢菌素酶具具有较好的的稳定性，，但药用久久后易致菌菌群失调和和二重感染染。降阶梯治治疗的优优缺点：：优点：降阶梯治治疗的核核心是发发挥碳青青霉烯类类（如泰泰能、美美平等））在抗菌菌活性和和抗菌谱谱广的特特点和优优势。从从无法采采用针对对致病菌菌选用有有效的窄窄谱或其其他广谱谱抗菌药药进行治治疗的方方面，通通过广覆覆盖几乎乎能起到到万无一一失的作作用和效效果。由由于保险险系数大大，对临临床医生生有较大大吸引力力。缺点：容易导致致二重感感染、菌菌群失调调，还可可以引发发铜绿假假单胞菌菌耐药。。甚至导导致耐碳碳青霉烯烯类菌株株产生。。因此，为为了避免免上述缺缺点，选选用碳青青霉烯类类应定位位在医院院内感染染的重症症患者，，且要做做到既果果断用药药，又要要及时停停药。不不能长时时间用药药。策略性换换药的优优缺点：：优点：策略性换换药目前前关键药药物为头头孢吡肟肟，其在在抗菌活活力抗菌菌谱方面面均有一一定优势势，对革革兰阴性性菌抗菌菌活力强强于头孢