医药生物行业专题研究：新形势下对于创新药投资的思考

医药生物行业专题研究：新形势下对于创新药投资的思考一、中国新药：药监、支付政策逐步成熟（一）中国新药创制起步：天时、地利、人和中国新药创制受到政策高度支持。“重大新药创制”科技重大专项作为中国中长期科技发展计划的重要组成部分，于2008年启动实施，主要针对恶性肿瘤等10类

（种）重大疾病研制疗效好、副作用小、价格便宜的药品，旨在促进我国生物医药

战略新兴产业发展，提高我国自主创制药物的研发与产业化能力，使中国制药从以仿制为主逐渐转变为以创制为主，实现从医药大国到医药科技强国的历史性转变。据国家卫生健康委员会统计，2008-2018年，中央财政拨款累计190余亿元，支持项目117项，创新药占比达66%。人才红利大幅提升基础科学研究应用水平。化学、生物等高层次人才红利促使我国基础科学研究至少在技术应用层面水平大幅提升。经过多年的发展，我国医药工业从原料药成长为仿制药大国，制药工业体系日趋成熟，生物医药相关学科的基础科研水平得到大幅提升。叠加全球创新药景气周期，我国药品市场仍在稳定扩容阶段。基础科学的突破使得2010年前后全球开始进入新一轮创新药景气周期。顺应全球创新药景气周期，我国社会老龄化程度加深及经济水平提升进一步促使国内药品市场和医疗需求稳定扩容。以他汀类药物为例，看同靶点竞品专利过期后市场机会。默沙东辛伐他汀1991年上市，2006年专利过期，2007年开始销售逐步萎缩。辉瑞阿托伐他汀和阿斯利康

瑞舒伐他汀在专利保护期内，在辛伐他汀专利过期之后，仍实现全球销售额超过百亿美金。更加优秀的疗效，是决定销售规模的核心决定因素，me-better、best-in-class仍有比较可观的市场前景。（二）新药定价“中国”模式：研发门槛在逐步提升我国新药当前处在终端产品定价体系重塑-估值体系重塑阶段。美国新药定价模式不太适合中国，高价药短期不太可能进入国家医保，需寻求新的支付模式；而我国目前尚缺乏科学的流行病学体系，医保甚至商业保险均缺乏科学的定价体系，当前正处在终端产品定价体系、估值体系重塑阶段。“临床价值”主导下，新药研发门槛逐步提升。2017年CFDA加入ICH成为其全球第8个监管机构成员，中国药监正式向发达国家靠拢；2021年11月抗肿瘤药临床研发指导原则出台，逐步规范新药临床开发。国内新药临床开发与美欧日等发达国家的差距在逐渐缩小，“临床价值”将真正主导国内新药开发。医保谈判常态化，将成为创新药进入医保的主流途径。自2016年5月开始，医保谈判目前已进行了六轮：2017年医保谈判品种44个，谈判成功36个，平均降价44%；

2018年医保谈判品种18个，谈判成功17个，平均降价56.7%；2019年医保谈判品种119个，谈判成功70个，平均降价60.7%；2020年医保谈判品种138个，谈判成功96个，平均降价56.4%；2021年医保谈判品种85个，谈判成功67个，平均降价61.71%。从历年医保谈判结果来看，药品的创新性不断提升，具有高临床价值的品种在谈判降价进入医保后获得销售额的明显增长，如赫赛汀、奥希替尼、利拉鲁肽、维司群、康柏西普、安罗替尼、信迪利单抗等，国内新药市场已经进入高增速时代，未来创新药更有可能进入即批即谈状态。第一轮国家医保谈判：卫计委主导，医保支付衔接新农合。2016年5月17日，国家卫生计生委办公厅公布国家药品价格谈判结果：富马酸替诺福韦二吡呋酯、盐酸埃克替尼、吉非替尼三款药品入选，降价幅度均超过50%。此次药品谈判由卫计委主导，由其管辖的新农合以及大病医保衔接支付，实现药品价格谈判机制的首次探索。各省要在2016年6月底前完成集中挂网挂网采购，不得二次议价，采购周期为2016年-2017年。第二轮国家医保谈判：36种药品纳入国家医保谈判目录。降价幅度来看，36款产品的平均降幅为44.0%，因纳入品种数大幅增加，因此降价幅度低于首次谈判。降价幅度最高的为罗氏的注射用曲妥珠单抗，下降约65%；最低为诺和诺德的注射用重组人凝血因子VIIa，下降约9%。治疗领域来看，肿瘤药是医保覆盖的重点，共纳入19种肿瘤药（16个化药+3个中药），其他领域还包括心脑血管（3种）、血液和造血器官（3种）、抗感染（2种）、神经系统（2种）、内科用药（2种）及糖尿病（1种）。第三轮国家医保谈判：医保局成立后首次谈判。17种抗肿瘤药纳入医保目录，创新药纳入医保速度大幅加快。此轮谈判历时3个多月，较前两轮谈判周期更短、执行效率更高。纳入的17个产品中，包括12个实体瘤用药和5个血液瘤用药，其中11个品种是2017年以后上市的，国内创新药纳入医保的速度大幅加快。价格方面，此轮谈判平均降价幅度达56.7%，降幅最高的为阿斯利康的奥希替尼，下降约71%；

降幅最低的为恒瑞的培门冬酶注射液，下降约21%。第四轮国家医保谈判：降价幅度略有增大，97个药品谈判成功。（1）119个新增谈判品种：谈成70个，平均降价幅度为60.7%，三种丙肝治疗用药降幅平均在85%以上，肿瘤、糖尿病等治疗用药的降幅平均在65%左右；（2）31个续约谈判品种：

谈成27个，价格平均在2017年医保价格的基础上进一步下降26.4%。第五轮医保谈判：医保准入提速，促使企业持续优化研发管线。119个品种谈判成功，包括96个目录外品种和23个目录内品种，谈判总成功率为73.46%，谈成药品平均降幅50.64%，国产和进口品种分别为84个和35个，各占71%和29%。国产创新药占比大幅提升，可见我国医药创新取得了明显的进展。谈判调入品种中，中、西药分别为40个和79个，各占了34%和66%。第六轮国家医保谈判：94种药品（目录外67种，目录内27种）谈判成功，总体成功率80.34%。目录外67种药品平均降价61.71%，高于2018年的肿瘤药专项谈判(56.7%)、2019年国谈(60.7%)、2020年国谈(53.8%)。SMA用药诺西那生钠、法布雷用药阿加糖酶α注射用浓溶液已顺利进入2021医保名单。医保谈判续约规则公布，未来药品定价有望进一步明朗化。2022年谈判目录续约规则公布，2022/2023年协议到期的非独家药品将纳入常规目录，独家药品医保支付范围未做调整的，以基金实际支出与基金支出预算的比值为基准确定支付标准降幅，申请调整医保支付范围的，与原支付范围的基金支出预算和本协议期内基金实际支出两者中的高者相比进行调整，形成最终支付标准。在新一轮的医保谈判续约规则下，药品定价有望进一步明朗化。（三）成熟市场借鉴：日本新药定价体系一览日本新药上市后，若申请进入国家医保（NHI）目录，则需要进行1-2轮谈判。通过药物经济学方法计算出药品价格，若药企存在异议则进入第二轮谈判，否则向中央社会保险医务委员会（Chuikyo）报告价格并获得其同意，最终进入NHI价目表。整个过程通常在60天以内，最迟不超过90天，每年NHI价目表进行4次调整。日本新药价格的计算方法主要由三种途径组成，赋予创新临床价值更高溢价。（1）有相似的药物：（a）创新性较强的药物采取比较方法（I），根据其创新溢价、价值溢价、适销性溢价、儿科溢价、SAKIGAKE溢价等规则给予较高定价；（b）创新性较少的药物采取比较方法（II），直接与可比药物进行定价。（2）没有相似的药物，采取成本计算方法进行定价。日本新药续约主要采取药价调查来确定药价的调整幅度。根据药品销售额的增速和实际销售额分为三种调整方法：常规、高增长和超高增长。1.常规计算方法：

（1）按成本计算法定价的药品中，年销售额超过7.41亿RMB且实际年销售额为预测年销售额的2倍以上，或年销售额超过5.01亿RMB且实际年销售额为预测年销售额的10倍以上，最大降幅为25%；

（2）以同类药效比较法计算药价的药品中，市场份额因适应症扩大等发生明显变化且年销售额超过7.41亿RMB，实际年销售额为预测年销售额的2倍，最大降幅为15%。2.对销售高增长的药品按照特殊方法来计算药价：

（1）年销售额超过74.1亿RMB且实际年销售额为预测年销售额的1.3倍或以上，最大降幅为50%；（2）年销售额超过50.1亿RMB且实际年销售额为预测年销售额的1.5倍或以上，最大降幅为25%。3.对于超高增长的药品，无需等待药价修订时限即可重新计算药价。通过上述三种方法，日本医保对药价的控制起到了调节阀的角色，一旦出现高增长就大幅提高药价降幅，面对超高增长则直接进场干预而不是等待2年的合同期结束之后再干预。由于受到医保支付价的影响，日本单品市场规模受到了明显制约，药企纷纷出海寻求发展。以武田制药为例，武田制药近年来日本本土收入占比逐年降低，海外收入占比逐渐提升。2021年，武田制药总营收292亿美元，其中日本本土收入占比18%，海外收入占比82%。2020年，武田在本土销售排名前三的药物为沃诺拉赞、阿齐沙坦酯及亮丙瑞林，销售额分别为41亿元、41亿元及17亿元人民币。在上述药品定价体系下，纵观日本TOP销量药物。2020年度日本药品销售额TOP100主要集中于癌症、自身免疫以及中枢神经、代谢等慢性病、老年病领域，与日本深度老龄化人口结构相契合。2021年度日本销售额TOP10药物品类与2020年基本一致。小野药品的Opdivo取代MSD的Keytruda成为2021年日本销售额排名第一的药品，销售额同比增长6%，其余9种药品销售额同比增长量均在10%以上，足见深度老龄化人口结构下癌症药品、老年病及慢性病药品的销售潜力。二、他山之石：Biotech发展路径探讨（一）纳斯达克Biotech发展之路1990年以来纳斯达克上市的大部分Biotech企业市值分布在20亿美金以内。1990年以来，超过600家Biotech企业在纳斯达克IPO，截止2020年6月30日，市值在1000亿美金以上的企业仅一家Amgen，500-1000亿美金的仅：Gilead、Regeneron、Celgene（已被BMY并购）和ShirePLC（被收购），200-500亿美金的有：Illumina（检测）、VertexPharmaceuticalsInc、Biogen、Alexion、Pharmacyclics

（被收购）、Genzyme（被收购），大部分biotech企业的市值分布在20亿美金以内。1990年以来纳斯达克上市的Biotech企业中成长为Pharma的案例仅12家。以相对稳定的主营业务收入和经营性净现金流入作为BigPharma的筛选标准，市值在50亿美元以上的Biotech公司中满足上述两点的仅12家，这其中有部分企业可能因核心产品尚未上市即被Bigpharma收购，比较典型的如Imbruvica的研发企业Pharmacyclics等。在美国，拥有高价值产品的Biotech企业被Bigpharma收购，从而依托后者强大的临床开发和商业化能力的交易更常见；成长为BigPharma的如Amgen、Biogen、Regeneron等凭借的是其在当时研发大环境下独具优势核心技术平台；Gilead等则是通过收购大品种实现的。（二）国内Biotech药企市场表现复盘已上市Biotech企业在二级市场的表现，一二级界限正逐步打破。国内第一批Biotech上市潮已过，目前已上市Biotech企业已超过50家。以上市首日收盘价为基准，一二级界限逐步打破，尤其是香港18A逐步趋向纳斯达克，目前仅信达生物、君实生物和康希诺生物等少数企业录得正收益，正在经历的IPO正在从一级市场的估值（旧的定价体系下的估值）向二级市场新的估值体系转变，破发成为常态。国内Biotech经历本轮大跌后，市值发生较大幅度的萎缩。市值最大的百济神州由2021年7月1日的375亿美元下降至2022年7月29日的201亿美元，市值在100亿-200亿美元范围的Biotech由5家减少到1家，50-100亿美元由7家减少到4家。（三）纳斯达克Biotech30年发展历史的启示（1）二级市场对于Biotech是新的融资渠道，大大拓展了融资渠道；（2）少部分企业最后成功成长为BigPharma，一大部分企业被并购，产业链分工非常明确；

（3）纳斯达克Biotech市值分部最为集中的区间在1~50亿美金，超过50亿美金的占比7.2%；（4）BigPharma跟Biotech并购合作的背景是强有力的知识产权的保护；

（5）从最后成药的角度，创新者中的成功者寥寥，不同的参与主体需要获得合理回报，回报实现方式不同，或是获得商业化收益，或是通过License-out交易获得收益；

（6）国内的BigPharma需要成长得更大，Biotech需要做得更新，资本市场更加成熟。三、世界是平的，全球视角评估国内创新（一）创新升级的核心仍然是构建产品的竞争力随着创新药产品开发规范化，开发费用高企。疾病治疗方面，尤其是癌症、慢性病等疾病的治疗愈发精准化，相关药物在临床开发阶段愈发复杂。以糖尿病为例，DPP4抑制剂及之前的口服降糖药时代以降糖为目标，监测A1C、FPG、2-hourPPG；

SGLT-2抑制剂和GLP-1analogues时代，除了以降糖为目标关注A1C、FPG、2-hourPPG等指标外，还关注体重、心血管事件及慢性肾病；现阶段临床RCT愈发庞大和复杂，血糖控制方面关注夜间血糖、TIR等长期/综合指标，还需关注心脑血管、肾、眼底、肢端等系统性指标，使用方面则追求微创甚至无创化。疾病治疗方式方面更规范化，CFDA加入ICH标志着我国药品监管体系走向国际化，“循证”开始主导临床使用，进一步提高药企开发费用。以百济神州为例，截至2018年其研发投入资金中超过70%用于Zanubrutinib、Tislelizumab、Pamiparib三个产品的临床开发。新上市的药物逐渐成为之后研发的药物的开发背景，难度不断提高，如果疾病被治愈，市场即不复存在。以靶向Bcr-Abl的几种新药为例，第一个上市的药物伊马替尼上市后，2006年达沙替尼上市；伊马替尼在开发的时候，所面对的疾病背景是传统化疗（干扰素等），在其开发阶段积累了大量的临床数据稳固其临床治疗的地位。达沙替尼在开发的时候所面临的背景已被伊马替尼更改，因此其只能从伊马替尼耐药的患者或者尚未涉足的患者进行产品开发，并且取得优效结果；但是从市场表现看，相差甚远。创新升级-核心仍然是构建产品的竞争力。目前国内新药刚进入大规模临床开发不久，尚无同类药物在临床开发以及商业化表现方面的历史数据可参考，并且过去国内的新药开发与国际前沿存在“脱节”。但创新是永恒：不论是过去的仿制药时代亦或是当前甚至未来，创新一直是国内制药企业胜出的核心要素。创新具有时代属性，不同的行业发展阶段/环境需要对应的创新范式，从仿制药时代以来国内创新在不断升级，能主导创新升级的企业能在不同阶段胜出。创新药的研发周期长，涉及的核心环节较多，从立项到产品开发整个过程都可能出现重大影响事件（Opdivo和Keytruda），metoo成为市场上最大赢家的例子比比皆是。（二）国际化创新能力建设的成功案例创新药不是简单的一个化学/蛋白分子，必须能提供新的临床治疗价值，因此真正成功的创新药是能够深度改写治疗指南、成为更多疾病治疗的创新治疗方案。中国已经诞生可以跻身全球创新药产业链的Biotech（早期分子licenseout），得益于国内基础科学的工程师红利，未来创新药会越来越多。创新药企业的国际化除了需要诞生出色的早期分子，同时需要全球开发甚至商业化能力，研发过程中的临床开发相较前期实验室药物发现难度更高。国际化开发体系对出海企业是一柄双刃剑，其运营成本巨大并且不断需要新项目去维持运转。国际化创新能力建设的成功案例：

（1）赞布替尼（百济神州）：凭借中国患者为主的有效性数据及全球多中心患者安全性数据，灵活制定开发策略，符合FDA注册法规要求，顺利获得FDA批准上市。而信达生物的信迪利单抗依据Orient-11临床三期试验资料提交的FDA上市申请未获得ODAC会议肯定，主要原因为Orient-11完全为中国患者数据且申报适应症非美国未满足临床需求（已批准K药等多个PD-1/L1抑制剂）。对投资者而言，需正确评估创新药出海的风险和估值预期。（2）LCAR-B38M（传奇生物）：2022年6月ASCO公布的CARTITUDE-1长期研究数据显示，LCAR-B38M28个月中位随访的总缓解率（ORR）保持在98%，其中83%的患者达到严格意义的完全缓解（sCR），突显出随着时间推移缓解不断加深

（2021ASCO公布资料为80%）。28个月无进展生存率（PFS）为55%，总生存率

（OS）为70%。CARTITUDE-2是一项多中心的II期研究，2022年ASCO更新了CARTITUDE-2研究队列