专升本毕业报告-药学-青蒿素的发现历程

PAGE南开大学成人高等教育专升本毕业报告青蒿素的发现历程青蒿素的发现历程学号：姓名：学院：现代远程教育学院学习中心：教学站：专业：药学完成日期：专升本毕业报告要求毕业报告写作是本科教学计划的重要组成部分，是培养学生理论联系实际和锻炼学生独立分析问题、解决问题能力的有效手段。通过毕业报告写作的形式，可以使学生在综合能力、创新能力等方面得到锻炼，使之进一步理解所学习的专业知识，扩大知识面，提高专业理论素质，同时也是对学生掌握和运用所学基础理论、基本知识、基本技能以及独立工作能力的综合考核。因此，要求全体学生必须严肃对待、认真按要求独立完成，严禁抄袭、弄虚作假。毕业报告被评定为抄袭的，写作无效，成绩一律按不及格记录。一、请同学们在下列题目中任选一题，写成毕业报告1.普通感冒和流行性感冒的区别2.金刚烷胺的作用原理3.达菲的作用原理4.青霉素的发现历程5.青霉素的作用原理6.真菌感染的种类7.酮康唑的作用原理8.阿昔洛韦的作用原理9.顺铂的作用原理10.临床上常用的烷基化剂类抗肿瘤药物11.奎诺酮类药物的作用原理12.塞来昔布的作用原理13.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤原理14.卡托普利的作用原理15.抗真菌药物的耐用性16.瘦肉精的作用原理及其潜在的危害17.牛痘疫苗的发现历程及其作用原理18.青蒿素的发现历程19.青蒿素的作用原理20.青蒿素的结构改造21.黄连素的作用原理22.β-受体阻断剂类药物的构效关系23.苯巴比妥类药物的构效关系24.L-多巴的合成25.计算机技术在新药研究中的应用26.组合化学在新药研究中的应用二、毕业报告写作要求毕业报告题目应为专业教师指定题目，正文最少分三段撰写，要求内容充实，主题明确，层次清晰，论据充分可靠，论证有力，有独立的观点和见解，文字准确流畅。毕业报告写作要理论联系实际，同学们应结合所学专业讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。报告中所涉及的他人的科研成果，必须以参考文献的方式进行合理标注。参考文献应包括作者、文章标题、期刊名称、出版(发表)的年，期刊的卷(期)，起始页和末尾页等详细信息。三、毕业报告写作格式要求1.要求学生必须按学院统一格式的编辑模板进行排版，毕业报告封面的字体和字号编辑模板已经设好，学习中心、专业和学号要求填写全称，且要求准确无误。2.毕业报告正文字体要求统一使用宋体，小4号字；页边距采取默认形式（上下2.54cm，左右3.17cm，页眉1.5cm，页脚1.75cm），行间距取多倍行距（设置值为1.5）；字符间距为默认值（缩放100%，间距：标准）；页码打印在页脚的中间。3.论文字数要控制在5000－6000字；4.论文标题书写顺序依次为一、（一）1.（1）。PAGE9正文（填写内容后删除）青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5~1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。疟疾是严重危害人类健康的世界性重大流行性疾病之一，据世界卫生组织报告，2010年99个国家、33亿人口受疟疾威胁，全球疟疾患者2.16亿人，65.5万人死于疟疾，其中86%为5岁以下儿童，特别是在非洲的一些国家更是发病率高、病死率高的疾病。疟疾也是军队行动的无形杀手，有关资料报道，在越南战争中，1964年，美军因疟疾造成的非战减员比战伤减员高出4~5倍。1965年驻越美军的疟疾发病率高达50%。因此抗疟药的研究就成了一项重大研究课题。20世纪60年代初期，越南和我国是同志加兄弟的邻国，当时越南人民军也同样遭受到疟疾的严重困扰。据河内卫生局统计，1961~1968年伤病员比例，除1968年第一季度伤员多于病员外，其他时间都是病员远远超过伤员，病员中大多数是患疟疾。鉴于此况，越南领导人访问中国向毛泽东主席、周恩来总理提出请求，希望能帮助研制新型抗疟药。应越南的请求，毛泽东主席、周恩来总理指示，有关部门要把解决热带地区部队受疟疾侵害，严重影响部队战斗力，影响军事行动的问题作为一项紧急援外、战备任务立项。因此，研制新型抗疟药就成为当时中国军队医药科技工作者的一项重要的政治任务，1964年起，军内开展了抗疟药的研究。针对热带抗药性恶性疟疾防治要求，中国人民解放军军事医学科学院起草了三年研究规划草案，经过酝酿讨论和领导审定，由中国人民解放军总后勤部商请国家科委，会同国家卫生部、化工部、国防科工委和中国科学院、医药工业总公司，组织所属的科研、医疗、教学、制药等单位，在统一计划下分工合作，共同承担此项任务。国家科委和中国人民解放军总后勤部于1967年5月23日在北京召开了有关部委、军队总部直属和有关省、市、区、军队领导及所属单位参加的“疟疾防治药物研究工作协作会议”，会议讨论确定了三年研究规划。由此，拉开了抗疟新药研究的序幕。由于当时这是一项援外战备紧急军工项目，为了保密，就以5月23日开会日期为代号称为“523”任务。自此先后有七大省市全面开展了抗疟药物的调研普查和筛选研究。至1969年筛选的化合物和包括青蒿在内中草药万余种，但未能取得理想的结果。1969年1月21日，中医研究院任命在科学研究上已经崭露头角的北大生物药学专业毕业生屠呦呦为科研组长。屠呦呦领导课题组从系统收集整理历代医籍、本草、民间方药入手，在收集2000余方药的基础上，编写了640种药物为主的《抗疟单验方集》，对其中的200多种中药开展实验研究，历经380多次失败，1971年发现中药青蒿乙醚提取物的中性部分对疟原虫有100%抑制率，1972年从该有效部分中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素。中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项目，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的"青蒿素"国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为"这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向"。1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖"风向标"的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。2015年10月5日，诺贝尔奖官方推特消息，WilliamC.Campbell,Satoshimura以及YouyouTu获得今年诺贝尔生理学或医学奖。其中，女科学家屠呦呦是中国著名药学家。屠呦呦1971年首先从黄花蒿中发现抗疟有效提取物，1972年又分离出新型结构的抗疟有效成分青蒿素，1979年获国家发明奖二等奖。2011年9月获得拉斯克临床医学奖，获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到;或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到。青蒿素除青蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。据国家有关部门调查，在全球范围内，只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地，其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证，享有"世界青蒿之乡"的美誉，全球有80%的原料青蒿产自酉阳。对这种独有的药物资源，国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。经过20年的辛勤研究和孤独探索，如今，丁德蓉终于欣慰地看到自己的工作给世界带来了福音。丁德蓉说:"目前人们更多地只是提取青蒿素用来治疗疟疾，其实除了青蒿素，青蒿还有99.5%的物质没有利用，其中包括青蒿酸、黄酮等，研究发现，青蒿还对乳腺癌、红斑狼疮、风湿等有疗效，因此它的利用前景非常广阔。"得天独厚的资源优势吸引了独具慧眼的投资者来到这个山区小县。2000年5月，华立控股集团出资427万元与酉阳自治县政府共同组建"重庆华阳自然资源开发有限公司"，旨在加强对青蒿的管理与人工种植开发。与此同时，华立集团出资3000万元与西南农业大学共同组建"重庆华立西农青蒿研究所"，专门从事青蒿资源的开发与利用，尤其是进行青蒿的人工育种与规范种植，并已通过GAP认证。2000年12月，华立集团再度出资1000万元收购重庆(酉阳)武陵山制药厂。该厂是国内提炼和生产青蒿素产品的主要厂家之一，也是第一个提炼青蒿素的厂家。2001年10月，华立又将国内另一家主要青蒿素提取厂家湖南吉首制药厂整体收购。至此，华立控股的两家制药厂所生产的青蒿素占中国青蒿素产量的80%以上。华立正在加紧对这两家制药厂进行GMP改造。2005年，来自喀麦隆、尼日利亚、肯尼亚、塞内加尔、乌干达五个非洲国家的国家电视台的总编、台长来到酉阳，对酉阳青蒿的生产进行全方位的采访。为了把资源优势转化为产业优势，早在2000年，酉阳就按照"公司﹢基地﹢农户"的模式，积极建设青蒿种植示范基地，有意识地把示范基地广泛分布到全县22个乡镇，以促进青蒿种植技术的推广和基地的扩大。2004年，酉阳人工种植青蒿的面积达到了1万亩，加上野生青蒿，基本满足了本年度的市场需求。如今，全县22个乡镇2万农户5万劳动力都掌握了青蒿的种植技术，全球80%的青蒿产自酉阳。2006年，酉阳全县青蒿种植面积已扩大到15万亩以上，以满足全球对于青蒿类药物的需求。从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸气蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为:投料-加水-蒸馏-冷却-油水分离-精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为:干燥-破碎-浸泡、萃取(反复进行)-浓缩提取液-粗品-精制。化学合成半合成路线:从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35~50%。第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯;第二步:二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇;第三步:青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚;第四步:环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素;第五步:脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。全合成路线:可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。折叠生物合成青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步:由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。:FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养疟原虫摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。饶毅称:"青蒿不仅记载于古代中药书中，而且在1950年代和1960年代，中国民间也有使用的记录。"有资料显示，江苏高邮市一直有使用青蒿治疟疾的做法。双氢青蒿素发明人李英回忆称，1958年高邮就有用青蒿氽汤治疗疟疾的记录，在1969年，当地农村医生和群众还利用当地青蒿开展疟疾的群防群治，取得了"良好的效果"--70年代的某些实验显示，某些提取工艺不存在提取温度超过60ºC