常用中药注射剂不良反应及其防治概述

常用中药注射剂不良反应

及其防治

重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室周远大一、概述

中医药学是我国医药科学的特色，也是中华民族优秀传统文化的重要组成部分。中草药大部分是天然药物。一般而言，按传统方法应用，多数中药是安全的。然而古人云，“是药三分毒”，“有利必有弊”。中药如果使用不当，同样会发生不良反应，甚至威胁生命。早在远古时代，就有“神农尝百草，一日而遇七十毒”的传说。

对中药安全性的基本认识(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无毒”的提法是不科学的。(2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题发挥，禁用中药，也是不对的。长期以来，由于传统观念、信息闭塞、瞒报漏报及广告推波助澜等因素的影响，中药的不良反应问题很长时期未受到重视，甚至普通大众对中药的毒副作用就知之更少，盲目认为中药安全，无毒副作用，甚至错误地认为中药能“有病治病、无病强身”。

随着中药不良反应病例在国内被曝光次数的增多，重视中药的不良反应，纠正盲目认为中药无毒的错误观念，人们的认识正在悄悄开始发生改变。真正帮助我们识别中药温情脉脉外衣下“杀手”的，是现代的科学技术和手段。

二、不良反应发生概况经历了几次世界范围的“药害”，药品的安全性已经成为评介用药合理性的首要指标。从20世纪80年代起，药物不良反应监测工作逐步在我国开展，至今我国药物不良反应（ADR）检测系统已基本建立，并正在逐步完善中。在全国有32个省级监测中心，至今已收集到7万多份药品不良反应病例报告，涉及数百种药品。其中注射剂的安全性备受关注。据上海药品不良反应中心统计，2004年中药不良反应比例达12%~15%，其中中药注射剂是中药不良反应的“主凶”；据统计，中药注射液静脉滴注引起的不良反应占14%，且呈逐年增加的趋势。1、中药注射剂不良反应的发生王倩等统计了1990-1999年85种期刊报道的中药注射剂ADR共计718次，发现中药注射剂不良反应具有严重程度高、品种相对集中的特点。湖南医科大学不良反应监测中心2002年共收到中药注射剂ADR报表302例，涉及30个品种，75%集中于8个品种，它们是：双黄连注射液、丹参注射液、鱼腥草注射液、清开灵注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、葛根草注射液和参麦注射液。2、中药毒副作用及不良反应有上升趋势（1）中药使用范围扩大，人群增加，发生机率增大。（2）中药制剂增多，经提取精制后，有效成分及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增强。（3）认识提高，诊断水平提高，检出率提高。（4）假冒伪劣产品，不合理用药，盲目用药，长期、大量用药增多。（5）误导宣传：“安全无毒”，忽视不良反应，缺乏警惕。（6）中药安全性的研究、监测，管理不够。中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成一门科学，亦未达到GLP要求。（7）商业行为的干扰，药品说明书上回避毒副反应，禁忌症及警示性内容。以上原因导致中药不良反应有上升趋势。3、有毒药材目录我国卫生部将下列药物按毒性中药管理（29种）：砒石（红砒、白砒）、砒霜、生川乌、生草乌、红升丹、生马钱子、生甘遂、雄黄、红娘子、生白附子、生附子、水银、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、红粉、生藤黄、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、轻粉、闹羊花。中华人民共和国药典（2000版）性味与归经项

列出的具有小毒、有毒、大毒的中药如下：小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。4、中药注射剂不良反应的表现表1不良反应临床症状

表2ADRs表现及涉涉及的系系统表3引引起ADRs前前10位位药物及及ADRs表现现5、不良良反应的的特点（1）不良反反应的多多发性和和普通性性，几乎乎所有的的中药注注射剂均均出现过过不良反反应；（2）不良反反应临床床表现的的多样性性，中药药注射剂剂ADR常涉及多多系统、、多器官官；（3）不良反反应种类类的不确确定性；；（4）不良反反应的不不可预知知性，是是由于中中药成分分中过敏敏反应物物质的不不确定性性及过敏敏种类众众多无法法通过预预试验减减少。有有的中药药注射液液在与常常用输液液配伍后后导致不不溶性微微粒增加加，产生生发热或或过敏反反应；（5）批与批批之间不不良反应应的差异异性，因因纯度、、杂质含含量不同同，致敏敏率也不不同。5.1中中药注注射剂不不良反应应的特点点5.2不不良良反应临临床表现现的多样样性中药注射射剂不良良反应常常涉及多多系统、、多器官官。报道道较多的的是心血血管系统统损害，，如心律律不齐、、心动过过缓、心心功能衰衰竭、休休克、血血压恶性性变化、、静脉炎炎、房颤颤、房室室传导阻阻滞、心心绞痛等等症状。。其次是是血液系系统损害害如白细细胞减少少、紫癜癜、再生生障碍性性贫血、、弥漫性性血管内内凝血、、粒细胞胞减少、、多脏器器出血等等症状。。涉及到到呼吸系系统损害害如哮喘喘、呼吸吸抑制、、急性肺肺水肿等等症状；；消化系系统损害害如肝功功异常、、消化道道出血、、腹泻、、呕吐；；皮肤粘粘膜损害害如皮疹疹、口腔腔溃疡；；神经系系统损害害如头痛痛、幻觉觉、锥体体外系反反应、末末梢神经经炎、抽抽搐、肌肌肉震颤颤、剥脱脱型皮炎炎、球结结膜出血血、性机机能低下下等多种种临床表表现。5.3不不良良反应的的不可预预知性由于中药药成分中中过敏反反应物质质的不确确定性及及过敏种种类多无无法通过过预测试试验减少少，因而而中药注注射剂的的不良反反应存在在不可预预知性。。5.4不不良良反应种种类的不不确定性性现在还不不能确切切地知道道一种中中药注射射剂可能能会发生生多少种种不良反反应，如如复方丹丹参注射射液有报报道的不不良反应应临床表表现多达达几十种种。5.5批批与与批之间间不良反反应的差差异性由于工艺艺技术条条件和药药材质量量、制剂剂质量标标准控制制水平的的制约，，不同厂厂家、不不同批次次的中药药注射剂剂发生不不良反应应的类型型可能不不同，无无法做出出较为确确切的结结论。三、中药药注射剂剂不良反反应的成成因具有过敏敏性体质质的患者者出现过过敏反应应通常与与药品质质量及用用药剂量量无关，，他们在在正常剂剂量或小小于正常常剂量的的情况下下即可发发生严重重的过敏敏反应。。1、患患者个体体差异2、剂剂型与给给药途径径中药注射射剂虽然然具有起起效快、、便于临临床急症症应用的的特点，，但由于于缺少了了消化道道及防御御系统的的处理，，其引起起过敏反反应的可可能性大大大增加加。3、中药药注射剂的的质量现有的中药药注射剂产产品绝大多多数是提取取混合物，，并没有分分离出能够够进行完全全定性和定定量的产品品，这决定定了注射剂剂内在质量量不稳定，，导致了疗疗效不稳定定并影响安安全性。3.1注注射剂内在在质量不稳稳定导致疗疗效不稳定定并影响安安全性3.2药药材质量不不稳定导致致批间差异异中药注射剂剂所用药材材，由于产产地不同，，受土质、、气候、采采收季节等等种植条件件影响，药药材所含成成分可有较较大差异，，不同来源源的同一药药材差别就就更大。药药材质量的的不稳定性性，往往造造成批间不不良反应差差异大，反反应类型也也不尽相同同。如同一一厂家的双双黄连注射射液，不同同批号的不不良反应类类型竟分别别达20余种。3.3工工艺条件不不一致导致致同品种不不同厂家不不良反应差差异由于中药注注射剂生产产工艺的粗粗放化，对对于提取分分离温度、、时间、溶溶剂用量、、溶液浓度度、提取次次数、滤液液、容器等等工艺条件件未做标准准化要求，，同一品种种不同厂家家工艺不尽尽相同，造造成的成分分变化千差差万别，导导致其临床床上不良反反应也有显显著差异。。3.4质质量标准不不能保证质质量目前我国中中药质量标标准很不完完善，只能能对所含个个别成分进进行定性定定量。由于于中药注射射剂所含成成分尚不完完全清楚，，特别是对对人体有害害的成分处处于未知状状态，无法法对所有成成分均做出出定性鉴别别和定量测测定。质量量控制标准准不完善，，标准要求求过低使得得难以保证证中药注射射剂的质量量。3.5配配伍不当引引起药品变变质中药注射剂剂由于成分分复杂，与与其他药品品配伍时容容易引起药药品pH改改变、色泽泽加深、发发生沉淀等等变化，从从而引起不不良反应。。吕强等用库库尔特仪，，对61种种中药注射射剂、各9批样品与与0.9%氯化钠配配伍，研究究结果显示示：26种种中药注射射剂配伍后后，微粒超超过《中国国药典》（（2000年版）标标准的占42.6%；如果按按照《英国国药典》1998年年版标准，，有37种种未达到标标准，不合合格率为60.7%。中药注注射剂中2~10μμm微粒占占总数的99%，较较西药静脉脉注射剂同同粒径微粒粒（98%）为多。。吴晓放等报报道，4种种基础输液液（0.9%氯化钠钠、5%葡葡萄糖、10%葡萄萄糖及葡萄萄糖氯化钠钠输液）配配伍前的微微粒数均符符合中国药药典规定，，加入5ml黄芪注注射液后，，各级微粒粒数相对增增加，25μm微粒粒在5%GS中已超超标，加入入10ml黄芪注射射液后，各各级微粒数数相对增加加更明显，，5μm、、10μm和25μμm微粒大大多严重超超标。分析析原因，一一是黄芪注注射液本身身带入；二二是与黄芪芪注射液和和输液配伍伍后pH值值改变有关关。清开灵注射射液与诺氟氟沙星、卡卡那霉素、、小诺霉素素、妥布霉霉素、维生生素B6、葡萄糖酸酸钙注射液液配伍均发发生沉淀现现象，前者者与青霉素素联合静脉脉滴注可引引起休克症症状。复方方丹参与右右旋糖苷配配伍使用可可出现严重重不良反应应，并有死死亡报道。。3.6中中药成分复复杂，大多多数中药为为复方制剂剂，其中许许多成分分的药理理作用不清清楚。中药制剂多多是复方制制剂或多成成分体系，，对于疾病病有协同治治疗作用，，但按照现现代制药工工艺生产的的中药制剂剂，往往只只研究主要要药理成分分或全药的的药理作用用，对其它它成分以及及它们之间间的相互作作用则没有有研究，其其中可能有有产生其它它药理作用用的成分，，或是抗原原或半抗原原物质，进进入人体后后会导致某某些人的不不良反应及及过敏反应应。3.7中中药注注射液作作为中药药开发的的新剂型型，用于于临床虽虽然增加加了中药药进入人人体内的的药量、、缩短了了吸收时时间，更更适用于于临床急急救与危危重病症症，但由由于改变变了传统统中药到到病除的的给药途途径，未未经胃肠肠吸收和和肝脏代代谢灭活活，可能能使人体体失去抵抵御外界界异物的的一道屏屏障，尤尤其是一一些高脂脂溶性的的成分，，造成不不良反应应发生的的原因。。3.8中中药原原材料来来源广泛泛，品种种质量不不一。我我国幅员员辽阔，，中药天天然资源源据记载载的就有有12000种种，其中中常用的的有500多种种，药材材中的成成分受品品种因素素、产地地因素、、采收和和加工因因素的影影响，差差异很大大。3.9药药物相相互作用用影响不不良反应应的发生生。随着着越来越越多的中中药制剂剂进入临临床，中中药与西西药以及及中药之之间联用用的可能能性增大大，中西西药的配配伍禁忌忌也是造造成不良良反应发发生的原原因之一一。3.10不符符合传统统的中医医适应症症。中医医对疾病病的分型型与西医医不同，，有时西西医诊断断为同一一种疾病病在中医医又分热热、寒、、虚、实实等症状状，来辩辩证施治治，3.11随意加大大剂量与与不良反反应如双黄连连粉针说说明书规规定剂量量是60mg/(kg·d)，药物物稀释浓浓度<1%。蔡蔡皓东对对158例双黄黄连粉针针不良反反应报告告分析结结果表明明，158例中中超过规规定剂量量的有29例，，10岁岁以下儿儿童超量量应用23例，，药物稀稀释浓度度>1%的有15例，，5例药药物浓度度在1.4%~4.5%，其其中2例例出现严严重不良良反应。。3.12稀释释剂选择择不当与与不良反反应血塞通、、复方丹丹参、刺刺五加、、β-七七叶皂苷苷等中药药注射剂剂，一般般应用5%葡萄萄糖或10%葡葡萄糖注注射液稀稀释后静静滴，而而不宜选选用生理理盐水。。因中药药提取制制剂成分分复杂，，与生理理盐水配配伍后可可能会因因盐析作作用而产产生大量量不溶性性微粒，，提高输输液反应应的发生生率。滴滴注速度度因素，，中药注注射剂成成分复杂杂，大多多数都与与其他药药物伍用用，使微微粒数不不同程度度的叠加加，如果果滴注速速度过快快，短时时间内输输入的药药量过大大可引起起不良反反应，特特别是老老年人和和儿童更更应注意意。四、中中药注注射剂剂不良良反应应发生生的预预防措措施无论医医生或或患者者都应应高度度重视视中药药注射射剂不不良反反应的的严重重性，，改变变“中中草药药有病病治病病，无无病健健身的的观念念”，，认识识到中中药注注射剂剂给药药途径径、疗疗效作作用、、安全全性等等已不不同于于传统统汤剂剂，它它不再再是传传统意意义上上的中中药，，不能能完全全用中中医药药理论论指导导中药药注射射剂的的使用用，更更应强强调其其“注注射剂剂”的的概念念，即即使用用上的的安全全性。。1、应应改改变中中药无无毒或或小毒毒的偏偏见2、加强强中药药注射射剂的的质量量监控控医疗单单位必必须尽尽可能能规范范进货货渠道道，对对中药药注射射剂进进行必必要的的质量量检查查和质质量跟跟踪，，在使使用前前应注注意观观察注注射液液色泽泽及有有无沉沉淀，，要严严格避避免使使用那那些存存在澄澄明度度问题题的注注射剂剂。目目前，，国家家药品品监督督管理理局正正在加加紧实实施中中药注注射剂剂指纹纹图谱谱标准准管理理，将将能对对中药药注射射剂产产品的的稳定定性、、均一一性做做出准准确的的说明明，减减少批批与批批之间间的差差异性性，有有助于于不良良反应应的因因果关关系分分析。。3、合合理使使用中中药注注射剂剂在使用用中药药注射射剂时时应高高度警警惕可可能的的不良良反应应，做做好应应对措措施，，以防防严重重后果果发生生。中药注注射剂剂不是是传统统意义义上的的中药药，但但也应应遵循循辨证证施治治的原原则。。如清清开灵灵注射射液虽虽为治治疗温温病的的有效效方剂剂，但但只适适用于于温邪邪人里里、内内陷心心包所所致的的高热热烦躁躁、神神昏谵谵语和和小儿儿痰热热惊厥厥等。。对发发热患患者，，首当当辨其其邪在在表、、在里里，还还是半半表半半里。。近期期生产产的清清开灵灵注射射液使使用说说明书书中注注明有有表证证恶寒寒发热热者慎慎用，，正是是此意意。4、不能能盲目滥滥用中药药注射剂剂医生、护护士作为为与病人人直接接接触的工工作者，，对中药药注射剂剂的使用用应该慎慎重，应应坚持辩辩证施治治的原则则，不能能盲目滥滥用中药药注射剂剂，同时时要详细细询问患患者的过过敏史，，对有过过敏体质质的病人人要慎用用，护士士应熟练练掌握过过敏症状状和处理理方法，，在病人人输液期期间，应应注意病病人的反反应，发发现不良良反应症症状要通通知医生生，并采采取措施施及时处处理。5、药剂剂科在进进药时应应严把质质量关，，对怀疑疑为药品品质量引引起的不不良反应应要及时时做出处处理。药剂科在在进药时时应严把把质量关关，对怀怀疑为药药品质量量引起的的不良反反应要及及时做出出处理。。药师应应坚持下下临床，，协助医医生查明明不良反反应发生生的原因因，收集集本院的的不良反反应的病病例，上上报ADR监测部门门。临床床药师应应监控本本院不良良反应数数据库，，逐渐找找到不良良反应的的发生规规律，以以咨询临临床用药药。6、中药药注射剂剂的生产产应符合合《中药药材质量量管理规规范》（（GAP）和《《药品质质量生产产规范》》（GMP）。。中药注提高中药药注射剂剂的质量量控制标标准，采采用中药药指纹图图谱作为为中药注注射剂的的质量控控制标准准。由于于受原料料产地、、气候及及制剂工工艺的影影响，中中药注射射剂所含含成分差差异较大大，仅针针对中药药的某个个有效成成分或指指标成分分进行定定性、定定量分析析，并不不能有效效控制中中药制剂剂的质量量。目前前，指纹纹图谱已已成为国国际公认认的控制制中药质质量的最最有效的的手段，，代替原原来以主主要药理理成分含含量作为为质量控控制标准准的办法法，以保保证中药药注射剂剂的质量量，减少少不良反反应的发发生。8、加强强宣传，，提高全全社会对对中药不不良反应应的正确确认识。一些中药药生产企企业鼓吹吹中药无无毒无副副作用，，有些厂厂家不愿愿意把潜潜在的9、、开开发发治治疗疗型型大大输输液液是是减减少少药药物物不不良良反反应应的的重重要要有有效效途途径径之之一一。。中药药注注射射剂剂在在20世世纪纪70年年代代问问世世，，临临床床曾曾有有700多多个个注注射射用用品品种种。。随随着着中中药药注注射射剂剂使使用用的的日日益益广广泛泛，，其其不不良良反反应应报报道道也也随随之之增增多多。。近近年年来来，，市市场场上上出出现现了了一一些些从从““小小针针剂剂””改改为为大大输输液液的的中中药药输输9.1临临床床静静脉脉配配制制9.2从从小小针针剂剂改改成成大大容容量量中中药药注注射射剂剂质质量量起起了了““质质””变变总之之，，中中药药注注射射剂剂是是一鱼腥腥草草类类注注射射剂剂安安全全性性研研究究1鱼腥腥草草注注射射液液2新新鱼鱼腥腥草草素素注注射射液液3新新鱼鱼腥腥草草素素钠钠注注射射液液4新新鱼鱼腥腥草草素素钠钠氯氯化化钠钠注注射射液液5鱼鱼金金注注射射液液6复复方方蒲7炎毒清注射液⑴鱼腥腥草草注注射射剂剂基基本本情情况况制剂剂品品种种1975年年四四川川雅雅安安首首家家生生产产生产产厂厂家家195家家产业业工工人人4万万人人年产产量量6亿亿支支年产产值值85亿亿元元药农农10万万人人药农年收入入1.2亿元鱼腥草种植植、加工、、制药等，，整个产业业链约100亿元。全国每年用用药者2.8亿亿/人次不良反应：：1988－2003.4.13，5000余余例（漏诊诊、漏报未未计在内）），不良反应发发生率约1/5万。。严重不良反反应222例，约1/1000万。死亡34例例2005年年－14例例2006年年1～6月月－16例例目的：以控控制过敏性性休克，减减少急性死死亡为首要要目标。⑵紧急研研究的目标标与关键主要致敏原原次要致敏原原可能致敏原原流调—死亡亡及严重不不良反应的的回顾性分分析研究—皮试试，斑贴，，免疫相关关试验原有试验的的改进新试验的建建立整体试验细胞分子水水平试验各致敏原的限量标准各致敏原的检测方法快速，，灵敏敏试验验方法法。提高阳阳性率率，特特异性性。预防过过敏反反应防止急急性死死亡攻三三关关致敏敏原原致敏敏试试验验临床床研研究究关键键：：第一一关关：：提提高高药药品品质质量量，，控控制制致致敏敏原原（（药药学学工工作作））①确确定定致致敏敏原原：：主主要要、、次次要要、、可可能能致致敏敏原原的的研研究究。。①有有效效成成分分及及其其降降解解产产物物②蛋白白质质③鞣质质、、草草酸酸盐盐④树脂脂⑤钾⑥砷盐⑦不溶性微粒⑧西药.外源性污染⑨其他可能能致致敏敏原原的的研研究究原料料、、辅辅料料的的质质量量要要求求（（品品种种、、产产地地、、鲜鲜品品储储存存条条件件、、质质量量标标准准等等））生生产产工工艺艺的的改改进进（（提提高高纯纯度度、、消消除除或或减减少少致致敏敏原原等等有有害害物物质质，，提提高高稳稳定定性②消消除除致致敏敏原原及及有有毒毒有有害害物物质质。。各类类致致敏敏原原的的限限量量标标准准各类类有有毒毒、、有有害害物物质质的的限限量量标标准准各类类致致敏敏原原及及有有毒毒、、有有害害物物质质检检测测方方法法的的标标准准化化纳入入法法定定质质量量标标准准。。③制制定定限限量量标标准准与与检检测测方方法法①原原有有致致敏敏试试验验的的改改进进。。②体内内试试验验体外试验抗原、半抗抗原研究抗体反应研研究第二关：改改进药物致致敏试验、、提高灵敏敏度（药理毒理理学工作））免疫细胞、、分子标记记等试验研研究例如：免疫疫球蛋白A、G、M、补体C3、、血管紧张张素1转换换酶、超敏C反应蛋蛋白、同型型半胱氨酸酸等溶血、凝血、血小板凝集心脏骤停、急性循环衰竭中毒性休克、其他

③急性死亡其他因素的研究

④

改进制剂工艺和质量后的急性及长期毒性研究

第三关：临临床安全用用药，预防防急性死亡亡（临床研究究）①流行病病学分析：：（1）严重重不良反应应、死亡病病例的回顾顾性分析(2）适用用对象的确确定：适应症、不不适应症、、禁忌症、、特殊对象象的限制（过敏体质质、心肝肾肾功能低下下、孕妇等等）（3）合理理用药的研研究：最佳佳治疗方案案、合理剂剂量、浓度度、给药途径与与速度，配配伍禁忌、、中西药混用用的限制等等（4）修改改说明书（1）皮试：灵敏敏度及预防防效果的评评估（2）皮肤肤斑贴试验验：