消化3药物性肝损伤125课件

药物性肝损伤药物性肝损伤1内容定义病因与发病机制临床分型及特征诊断与鉴别诊断治疗内容定义2定义药物诱导性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI)简称“药物性肝损伤”，是指使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的程度不同的肝脏损害。通常用发生在用药后5~90天定义药物诱导性肝损伤（drug-inducedliver3病因与流行病学发病率和流行趋势发达国家，DILI发病率1/10万-20/10万或更低。我国缺乏相应的确切数据，但有增高的趋势国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损伤药物不良反应病因与流行病学发病率和流行趋势药源性肝损伤药物不良反应4病因肝损伤构成比（%）西药55％中草药45％肝损伤构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（含抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9病因肝损伤构成比（%）西药55％中草药45％5病因与流行病学宿主因素（基因的多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、糖尿病、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、疗程及联合用药等）和环境因素（饮酒等）均可影响宿主对DILI的易感性LiverTox和HepaTox网站：不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中也可导致不同类型的肝损伤病因与流行病学宿主因素（基因的多态性、年龄、性别、妊娠、各类6消化3药物性肝损伤125课件7发病机制药物代谢异常机制药物介导免疫损伤机制遗传因素在药物性肝损伤中的作用其他因素年龄、性别、机体的营养状况发病机制药物代谢异常机制8发病机制分子量≥300发病机制分子量≥3009发病机制药物及其代谢产物的直接肝毒性指摄入体内的药物或毒剂及其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测：CCL4\N-二甲基亚硝胺特异质性肝毒性1.药物基因组学相关的遗传多态性药物代谢酶-细胞色素P450酶系跨膜转运蛋白溶质转运蛋白HLA

发病机制药物及其代谢产物的直接肝毒性10临床分型药物性肝损伤急性肝损伤慢性肝损伤:≥6月⑴肝细胞型①肝炎型②脂肪肝型⑵肝内淤胆型①单纯淤胆型②淤胆伴炎症型⑶混合型①肝炎型②脂肪肝型①单纯淤胆型②淤胆伴炎症型急性肝损伤临床分型药物性肝损伤急性肝损伤慢性肝损伤:≥6月⑴肝细胞型①11临床表现前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤临床表现前驱期症状12慢性药物性肝损伤⑴慢性肝炎型：类似慢性活动性肝炎INH、甲基多巴、丙硫氧嘧啶及时停药可恢复⑵慢性肝内淤胆型：长期梗阻性黄疸氯丙嗪、磺胺类慢性胆汁淤积⑶蓄积型：肝脾高度磷脂沉着冠脉扩张剂DEADH慢性药物性肝损伤13⑷肿瘤型：诱发肝细胞肝癌和肝腺瘤⑸其他①无症状性肝肿大②肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征乌拉坦、口服避孕药：肝内静脉闭塞③紫癜性肝炎：不明原因的肝实质内出血甲基睾酮、羟甲雄酮④卟啉病：肝型卟啉病巴比妥类、灰黄霉素⑤肉芽肿性肝病：保泰松、苯妥英钠慢性药物性肝损伤⑷肿瘤型：诱发肝细胞肝癌和肝腺瘤慢性药物性肝损伤14药物性肝损伤的诊断（1）⒈服药史

近期内所用药物、剂量及时间；合并用药及症状与用药时间关系⒉临床表现

⑴以肝细胞损害为主的表现：乏力、厌油、恶心、轻度黄疸和肝大严重者有出血倾向、腹水；但常无发热ALT↑白蛋白↓凝血酶原时间延长肝炎病毒标记物阴性药物性肝损伤的诊断（1）⒈服药史15药物性肝损伤的诊断（2）⑵以黄疸为主要表现乏力、黄疸、皮肤瘙痒、上腹痛、肝大胆红素、胆固醇及AKP↑尿、粪胆原↓ALT仅轻度↑⑶混合型介于上述两型之间，或兼有两型的表现药物性肝损伤的诊断（2）⑵以黄疸为主要表现16药物性肝损伤的诊断标准①用药后1~4周内出现（睾酮类除外）②有相应临床表现；少数有发热、皮疹、瘙痒③末梢血嗜酸粒细胞＞6%④有肝细胞损害或肝内淤疸的病理改变⑤淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性⑥病毒性肝炎血清标记物均为阴性⑦有药物性肝损害史⑧再次应用相同药物可诱发（有危害，不可用）药物性肝损伤的诊断标准①用药后1~4周内出现（睾酮类除外）17药物性肝损伤的诊断标准目前凡具备上述第①条再加上②~⑧条中任何两条即可考虑药物性肝损害。迄今为止，暂无可靠的诊断技术和方法，仅凭临床经验（重视）和推理；必要时行肝穿刺活检（也仅有提示作用）。药物性肝损伤的诊断标准目前凡具备上述第①条再加上②~⑧条中18R值的意义

R值主要用于急性药物性肝损伤的临床分类，医学科学国际组织委员会认为：R≥5为肝细胞型，R≤2为肝内胆汁瘀积型，2<R<5时为混合型。R＝ALT超过正常值的倍数/ALP超过正常值的倍数R值的意义R值主要用于急性药物性肝损伤的临床分类19

药物性肝损伤的评分诊断标准

1．用药与临床症状出现的时间关系

A用药至症状出现或检查异常时间4d-8周(再用药时4d以内)34d以内或8周以后1B从停药至症状出现时间C停药至检查正常的时间0-7d3胆汁淤积＜6月或8-15d0肝细胞损害＜2月3＞16d-3肝细胞损害＞2月02．除外其它病因：病毒性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黄疽等完全除外3部分除外1可能有其它原因-1可疑其它原因-33．肝外症状：出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多＞6%四项以上阳性3二或三项阳性2一项阳性1无阳性症状04．有意或无意再用药出现症状3无症状或未再给药05．所用药物肝损害报告情况既往有肝损伤报告3上市五年内无报告0上市五年以上无报告-3最后诊断：总积分：＞17确定10-14可能性大10-13有可能6-9可能性小＜6除外

药物性肝损伤的评分诊断标准，Maria1997年药物性肝损伤的评分诊断标20消化3药物性肝损伤125课件21消化3药物性肝损伤125课件22消化3药物性肝损伤125课件23DILI的治疗基本治疗原则及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植DILI的治疗基本治疗原则24

Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内容是：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST＞３×ULN和TBIL＞２×ULN的肝细胞性黄疸，则约10％可发展为ALF。在临床试验数据库中发现１例Hy’s法则案例是令人担心的，如出现２例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重的DILI问题Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心25药物性肝损伤药物性肝损伤26内容定义病因与发病机制临床分型及特征诊断与鉴别诊断治疗内容定义27定义药物诱导性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI)简称“药物性肝损伤”，是指使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的程度不同的肝脏损害。通常用发生在用药后5~90天定义药物诱导性肝损伤（drug-inducedliver28病因与流行病学发病率和流行趋势发达国家，DILI发病率1/10万-20/10万或更低。我国缺乏相应的确切数据，但有增高的趋势国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损伤药物不良反应病因与流行病学发病率和流行趋势药源性肝损伤药物不良反应29病因肝损伤构成比（%）西药55％中草药45％肝损伤构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（含抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9病因肝损伤构成比（%）西药55％中草药45％30病因与流行病学宿主因素（基因的多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、糖尿病、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、疗程及联合用药等）和环境因素（饮酒等）均可影响宿主对DILI的易感性LiverTox和HepaTox网站：不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中也可导致不同类型的肝损伤病因与流行病学宿主因素（基因的多态性、年龄、性别、妊娠、各类31消化3药物性肝损伤125课件32发病机制药物代谢异常机制药物介导免疫损伤机制遗传因素在药物性肝损伤中的作用其他因素年龄、性别、机体的营养状况发病机制药物代谢异常机制33发病机制分子量≥300发病机制分子量≥30034发病机制药物及其代谢产物的直接肝毒性指摄入体内的药物或毒剂及其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测：CCL4\N-二甲基亚硝胺特异质性肝毒性1.药物基因组学相关的遗传多态性药物代谢酶-细胞色素P450酶系跨膜转运蛋白溶质转运蛋白HLA

发病机制药物及其代谢产物的直接肝毒性35临床分型药物性肝损伤急性肝损伤慢性肝损伤:≥6月⑴肝细胞型①肝炎型②脂肪肝型⑵肝内淤胆型①单纯淤胆型②淤胆伴炎症型⑶混合型①肝炎型②脂肪肝型①单纯淤胆型②淤胆伴炎症型急性肝损伤临床分型药物性肝损伤急性肝损伤慢性肝损伤:≥6月⑴肝细胞型①36临床表现前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤临床表现前驱期症状37慢性药物性肝损伤⑴慢性肝炎型：类似慢性活动性肝炎INH、甲基多巴、丙硫氧嘧啶及时停药可恢复⑵慢性肝内淤胆型：长期梗阻性黄疸氯丙嗪、磺胺类慢性胆汁淤积⑶蓄积型：肝脾高度磷脂沉着冠脉扩张剂DEADH慢性药物性肝损伤38⑷肿瘤型：诱发肝细胞肝癌和肝腺瘤⑸其他①无症状性肝肿大②肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征乌拉坦、口服避孕药：肝内静脉闭塞③紫癜性肝炎：不明原因的肝实质内出血甲基睾酮、羟甲雄酮④卟啉病：肝型卟啉病巴比妥类、灰黄霉素⑤肉芽肿性肝病：保泰松、苯妥英钠慢性药物性肝损伤⑷肿瘤型：诱发肝细胞肝癌和肝腺瘤慢性药物性肝损伤39药物性肝损伤的诊断（1）⒈服药史

近期内所用药物、剂量及时间；合并用药及症状与用药时间关系⒉临床表现

⑴以肝细胞损害为主的表现：乏力、厌油、恶心、轻度黄疸和肝大严重者有出血倾向、腹水；但常无发热ALT↑白蛋白↓凝血酶原时间延长肝炎病毒标记物阴性药物性肝损伤的诊断（1）⒈服药史40药物性肝损伤的诊断（2）⑵以黄疸为主要表现乏力、黄疸、皮肤瘙痒、上腹痛、肝大胆红素、胆固醇及AKP↑尿、粪胆原↓ALT仅轻度↑⑶混合型介于上述两型之间，或兼有两型的表现药物性肝损伤的诊断（2）⑵以黄疸为主要表现41药物性肝损伤的诊断标准①用药后1~4周内出现（睾酮类除外）②有相应临床表现；少数有发热、皮疹、瘙痒③末梢血嗜酸粒细胞＞6%④有肝细胞损害或肝内淤疸的病理改变⑤淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性⑥病毒性肝炎血清标记物均为阴性⑦有药物性肝损害史⑧再次应用相同药物可诱发（有危害，不可用）药物性肝损伤的诊断标准①用药后1~4周内出现（睾酮类除外）42药物性肝损伤的诊断标准目前凡具备上述第①条再加上②~⑧条中任何两条即可考虑药物性肝损害。迄今为止，暂无可靠的诊断技术和方法，仅凭临床经验（重视）和推理；必要时行肝穿刺活检（也仅有提示作用）。药物性肝损伤的诊断标准目前凡具备上述第①条再加上②~⑧条中43R值的意义

R值主要用于急性药物性肝损伤的临床分类，医学科学国际组织委员会认为：R≥5为肝细胞型，R≤2为肝内胆汁瘀积型，2<R<5时为混合型。R＝ALT超过正常值的倍数/ALP超过正常值的倍数R值的意义R值主要用于急性药物性肝损伤的临床分类44

药物性肝损伤的评分诊断标准

1．用药与临床症状出现的时间关系

A用药至症状出现或检查异常时间4d-8周(再用药时4d以内)34d以内或8周以后1B从停药至症状出现时间C停药至检查正常的时间0-7d3胆汁淤积＜6月或8-15d0肝细胞损害＜2月3＞16d-3肝细胞损害＞2月02．除外其它病因：病毒性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黄疽等完全除外3部分除外1可能有其它原因-1可疑其它原因-33．肝外症状：出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多＞6%四项以上阳性3二或三项阳性2一项阳性