病毒性肝炎 (1)课件

华中科技大学同济医学院协和医院

传染病学教研室

何生松病毒性肝炎病毒性肝炎的分类黄热病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种：HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、HDV（丁）和HEV（戊）。庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）？HepatitisAVirus

图粪便中HAV颗粒3-非编码区：与HAV-RNA稳定性有关

5-非编码区：HAV-RNA识别和结合宿主肝细胞胞浆核蛋白体

P1A区：HAV免疫活性抗原决定族

P2C区：参与病毒转录

P3B区：参与病毒组装

P3D区：HAV-RNA多聚酶

图HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构甲型肝炎血清抗-HAV曲线

病原学：HBV结构

HBV颗粒形式

小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成

柱状颗粒，直径约22nm，长度约100~ 1000nm，由小球形颗粒组成

大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和HBVDNAP1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒图血液中HBV颗粒电镜图Dane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）2.HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1图HBV基因组结构图乙肝HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期）●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：HA、澳抗●HBsAg有抗原性而无传染性HBVS基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙肝●HBsAg的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等乙肝（3）HBeAgHBeAg是HBcAg的降解产物HBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg表达切割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中乙肝●HBeAg是病毒复制和传染性的标志血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月可终身阳性（6）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一乙肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。图HBV在肝细胞中的复制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1HBV基因型（A-H）：地理分布A型 北欧、西欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度E型 南美、中美、印度G型美国、法国H型墨西哥、南美我国北方以C型为主，南方以B型为主HBV基因型（A~H）：临床重要性ConjeevaramHS,etal.JHepatology2003,38:S90ZhouXia，WangYM，onpublication重要性远超过HBsAg血清型自发HBeAg血清学转换：B型多于C型肝病活动及肝硬化：C型多于B型，常见混合型（B+C型）对IFN应答：B型优于C型对NAs应答：新近发现对LAMB型优于C型急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化典型HBV感染后转为慢性携带状态时各项病毒标记物间的关系新生儿HBV感染儿童及成年人HBV感染黄疸型肝炎急性HBV感染（2%）慢性HBV感染（98%）慢性迁延性肝炎亚临床肝炎暴发性肝炎慢性活动性肝炎轻微慢性肝炎或无症状慢性HBsAg携带者黄疸型肝炎急性HBV感染（90%）慢性HBV感染（10%）慢性迁延性肝炎亚临床肝炎暴发性肝炎慢性活动性肝炎轻微慢性肝炎或无症状慢性HBsAg携带者新生儿及儿童/成人HBV感染自然史(三)、丙型病毒性肝炎丙肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”

1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCVRNA互补的cDNA。HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属病原学：丙型肝炎病毒（HCV）

又称输血后或体液传播型NANB病毒1989年命名为HCV黄病毒（Flavivirus）科HCV属直径55nm，球形颗粒，有包膜核心部分：直径33nm，含9.5kb单股正链RNA基因组基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）-Simmonds分型（1～6型）中国1a、1b、2a、6（香港）易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）

图HCV病毒电镜及模式图丙肝病毒（HCV）结构基因区非结构区（nonstructuralNS）血清免疫诊断试剂5-1-1多肽、C100多肽基因分别位于NS4和NS3-NS4之间

C区(coreprotein)M区(Matrix)

E区(Envelopeprotein)图HCV基因组和聚蛋白表达HCV基因组和聚蛋白表达LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.注：bp—碱基对NT—核甘酸图中标出了5-1-1多肽和C100多肽的相应位置HCV基因组结构

NS1：可能是HCV的可溶性补体结合抗原；

NS3：为HCV-RNA螺旋酶和蛋白酶，具有免疫原性；

NS5：为RNA多聚酶

HCV基因功能及分型●HCV基因型：>10个基因分型（6个型，若干亚型）我国北方以2a、南方1b为主，香港以6a为主丙肝抗-HCV目前尚无法检测HCV的抗原成份。抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志感染后时间急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过(四)、丁型病毒性肝炎丁肝HDV，又称δ因子。为单股负链RNA病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。1.HDV形态：直径：35～37nm表面包裹HBsAg核心为HDVRNA和HDAg病原学：丁型肝炎病毒（HDV）

呈球形，直径35～37nm，单股环状闭合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制定位于肝细胞核内在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HDIgM、抗-HDIgG和HDVRNA易感动物：黑猩猩、树鼩（？）

图HDV病毒电镜HepatitisD（Delta）Virus

HBsAgRNAdantigen丁肝2.HDAg和抗-HDVHDAg是HDV感染的直接标志抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存戊肝(五)、戊型病毒性肝炎●戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎●HEV为单股线状正链RNA病毒，现暂归类于嵌杯病毒科。●其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类似，不转为慢性。●抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查病原学：戊型肝炎病毒（HEV）

肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名为HEV萼状病毒（Calicivirus）科呈球状，无包膜，直径32～34nm单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF2个亚型：缅甸和中国，墨西哥肝细胞内复制，通过胆汁排出动物模型：多种猴类初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功HepatitisEVirus

庚型肝炎病毒（HGV/HGV-C）

输血传播病毒（TTV）二、流行病学传染源病人、携带者传染期甲肝病前2周—病后30日戊肝病前9日—病后8日丙肝病前12日—全病程乙肝、庚肝病前数周慢性全病程丁肝发生在乙肝基础上TTV传染途径粪—口传播，HAV、HEV体液、血制品传播HBV、HDV、HCV、HGV母婴传播HBV、HCV、HGV易感性普遍易感免疫接种、病后免疫力流行特征散发暴发流行季节地理分布GeographicDistributionofHAVInfectionAnti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowHBsAgPrevalence(%)8: High

2-7: Intermediate

<2: LowGlobalDistributionofChronicHBVInfection350millionchroniccarriersworldwideNinthleadingcauseofdeathNearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian乙肝是全球范围内危害健康的严重问题

全世界有3.5亿慢性乙肝病毒感染者，其中75%来自亚太地区近25%的患者死于乙肝或相关并发症全球每年约1.0百万人死于乙肝病毒感染的相关疾病,占全球疾病死因第9位世界其它地区亚太地区75%75%的慢性HBV感染者来自亚太地区1WHO1998;2Mast1993;3Lee1997;

4Boag1991;5Gust1996WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染：全球性流行<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

NodataavailableHCV感染流行情况全世界约为1.7亿人我国HCV感染率3.2%,约为3700万人GeographicDistributionofHDVInfectionHDVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowNoDataTaiwanPacificIslandsGeographicDistributionofHepatitisE

OutbreaksorConfirmedInfectionin>25%ofSporadicNon-ABCHepatitis

三、发病机理及病理解剖机理细胞免疫细胞因子作用各型肝炎发生机理及病理变化急性肝炎慢性肝炎（慢迁肝、慢活肝）重症型肝炎（急性、亚急性、慢性）淤胆型肝炎

发病机制：甲型肝炎

HAV经口进人体内经肠道进入血流，引起病毒血症约1周后到达肝通过胆汁排入肠道HAV不引起细胞病变通过免疫介导引起肝细胞损伤免疫复合物可能参与发病机制发病机制：乙型肝炎

以免疫反应为主，病毒直接损伤为次免疫反应中以细胞免疫反应为主迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是CD4＋Th细胞T细胞毒反应（主要）：效应细胞是CD8＋T细胞主要靶抗原：肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化机制：免疫耐受是关键因素之一

HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞慢性肝炎（一）病理特点轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成A：门管区B：肝小叶慢性肝炎(轻度)图急性重型肝炎所致大块坏死亚急性肝坏死图急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）

慢性肝炎，轻度汇管区慢性炎症细胞（淋巴细胞为主）浸润，纤维结缔组织增生，汇管区变宽；坏死范围较小;肝小叶结构保存完好。汇管区

慢性肝炎，中度

碎片状坏死桥接坏死慢性肝炎，重度

重度碎片状坏死和广泛的桥接坏死肝小叶结构破坏，出现肝细胞再生结节肝细胞结节周围由增生的纤维结缔组织围绕再生结节纤维结缔组织增生NaturalHistoryofChronicHBVInfectionAcute

InfectionChronicCarrierResolution30～50YearsChronic

HepatitisStabilisationProgressionCirrhosisCompensated

CirrhosisLiverCancerDeathAdaptedfromFeitelson,LabInvest1994Decompensated

Cirrhosis（Death）图肝炎肝硬化图肝炎肝硬化四、病理生理黄疸肝性脑病出血肾功能不全腹水五、各型肝炎临床特点急性肝炎黄疸前期、黄疸期、恢复期慢性肝炎（轻、中、重）重型肝炎（急性、亚急性、慢性）瘀胆型儿童、老年、妊娠肝炎特点急黄肝急性黄疸型肝炎的主要表现(1)黄疸前期发热及上感样症状：热程多<1周乏力：全身疲乏、四肢无力消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现体征多不明显后期ALT开始升高（数天～21天，平均7天）急黄肝(2)黄疸期发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1个月）肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效图2.急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：●整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；●临床症状、体征及肝功能损害程度较轻慢性病毒性肝炎定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，病程超过6个月病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据★许多病人以慢性肝炎为首发表现复习：HBV、HCV慢性化比例慢性肝炎慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：●乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；●纳差、腹胀、面色灰暗；

慢性肝病面容●病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；●可有肝脾肿大；●少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；●化验：ALT反复轻～中度升高，球蛋白持续升高，严重者白蛋白减少（可分为轻、中、重度）轻度者表现可不典型临床表现：CHB

轻度：病情较轻，症状不明显，生化指标仅1~2项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白≤32g/L、胆红素≥85.5μmol/L、PTA40%~60%（三项之一）图慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣图慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌重型病毒性肝炎分类标准急性重肝：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度<40%者。亚急性重肝：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重肝表肝衰竭的分型命名定义急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭（SALF）

起病较急，15日～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿慢性肝衰竭（CLF）

在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿肝衰竭诊治指南,2006,8PTA＜40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L重肝重型肝炎的常见并发症：大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等肝性脑病的发生机理①脑水肿②氨中毒学说③γ-氨基丁酸（GABA）假说④假性神经递质学说⑤氨基酸代谢失衡学说AAA：苯丙、酪、色BCAA：缬、亮、异亮六、实验室检查肝功能检查ALT、AST、血清蛋白、胆红素、PT、血氨病原学检查免疫学检查分子生物学检查其他实验及辅助诊断七、诊断、鉴别诊断诊断临床特点流行病学资料病原学诊断鉴别诊断肝功能不良其他原因引起黄疸的其他原因八、治疗一般治疗护肝治疗抗病毒治疗重症肝炎治疗特点瘀胆型肝炎治疗特点(一)、急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物。1.一般治疗：休息、营养2.对症治疗：选用1～2种药物即可（1）降黄疸药物

西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等（2）降酶药物：联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、垂盆草或五味子制剂等（3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状3.抗病毒治疗：一般不需要(二).慢性病毒性肝炎的治疗治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病毒治疗是关键。●治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBVDNA阴转，肝脏病理改变恢复，病情稳定。HBeAg血清转换率常用药物-干扰素（INF-）核苷类似物氧化苦参碱其他：膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、胸腺肽等FDA批准慢性乙肝的抗病毒治疗CHB抗病毒治疗的一般适应证HBVDNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）ALT≥2×ULN-如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN-血总胆红素水平应<2×ULNALT<2×ULN-肝组织学：KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死1980s-干扰素问世IFN-a2’5’OAS2’5’OA激活Rnase-L降解病毒mRNAPK多肽合成起始因子

失活（eIF-2）阻断蛋白翻译直接抗病毒作用免疫调节作用促进肝细胞表达HLA-I增加NK活性增加CD4/CD8比值促进肝细胞毒作用

tRNA的pCpCpA末端降解磷酸二酯酶病毒蛋白转译抑制核苷类似物嘧啶类拉米夫定替比夫定嘌呤类阿德福韦恩替卡韦部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制拉米夫定的抑制作用细胞核细胞浆内质网拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译抗HBV药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者治疗:CHB抗病毒治疗疗效影响因素

病程短者优于病程长者肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者HBVDNA低水平优于高水平者基因型：IFN疗效依次为A、B、C、D女性优于男性成年期感染优于幼儿期感染无肝硬化者优于已有肝硬化者治疗:丙型肝炎抗病毒治疗药物

方法：IFN-α或IFN-α+病毒唑，