中国药典主要修订内容及背景报告

中国药典2005年版的主要修订内容及背景张启明中国药品生物制品检定所2004年7月

化学药品标准的研究和制定张启明中国药品生物制品检定所2004年7月药典的定义药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今。

国外药典的情况ArgentinaAustriaBrazilChinaCroatiaCzechRepublicDenmarkEgyptFinlandFranceGermanyItalyJapanKoreaLithuaniaMexicoNorwayGreeceHungaryIndiaIndonesiaPakistanPolandPortugalRomaniaRussianFederationSlovakiaSloveniaSpainSwedenSwitzerlandThailandTurkeyUkraineUnitedKingdomUSAVietnamYugoslavia

38个国家I.NATIONALII.REGIONALANDSUBREGIONALAfricaEurope(30个国家执行）III.INTERNATIONALInternationalPharmacopoeia（Vol.5)WHO,Geneva国际药典着眼于基本药物抗病毒、抗疟疾、抗结核药物建立快速检验（基础测试）

国家药品标准分类

药典局（部）颁——新药转正历版遗留地标升国标地标（取消）

企业内控标准

国家药品标准的统一国内情况1、地标升国标（3000种）2、2005年版中国药典（3000种）3、药典外的国标——国家标准提高行动计划（项目完善、方法与限度提高）2005年版药典主要变化药典：凡例+品种正文+附录附录：制剂通则+附录检测方法制剂通则：原则性要求+必检项目【】附录：制剂剂通则片剂新增亚类可溶片（外外用、含漱漱等用）缓释片、控控释片（介介质+缓慢慢+次数））速溶片（口口崩片）脉冲片（迟迟释制剂））√中药肠溶衣衣片由包衣衣前检重量量差异改为为包衣后检检查片剂增修订检查查项目与要要求1、含片：：原则上要要求进行释释放度检查查；2、分散片片：【分散散均匀性】】作为必检检项目；3、可溶片片：按【崩崩解时限】】检查，3’；4、阴道泡泡腾片：检检【发泡量量】；原则性要求求：脆碎度（除除另有规定定，泡腾片片等）崩解时限：：“如有少少量不能通通过筛网，，但已软化化或无硬芯芯者，可作作符合规定论论”化药泡腾片片：“如有有1片不能能完全崩解解，可复试试1次”胶囊加挡板板（中药））注射剂剂1、修订分分类、增加加定义（1）注射射液：改为为“小体积积（＜100ml））溶液、混悬、乳””。静脉输液：：即原“静静脉滴注用用注射液””,≥100ml（与欧美不不同）。（2）注注射用无无菌粉末末：冻干干、喷雾雾干燥、、结晶法得到的的粉末、、块状物物。（3）注注射用浓浓溶液注射剂剂2、检查查项目增【澄明度】：改为[可可见异物物]并拟拟增仪器器法过渡渡。修【不溶性微微粒】：供静脉““溶液型型”注射射液、粉粉针（原为100ml以下下不检））。修【热原原】或【【细菌内内毒素】】:供静脉用用的注射射液或输液。。原则性要要求乳液型注注射液不不得有相相分离““现象””抗氧剂、、抑菌剂剂问题（（限制与与限量、、标签必必须声明明）栓剂剂1、修订订分类直肠栓、、阴道栓栓、尿道道栓2、检查查项目【微生物限限度】：增订美国法定定、日本本GMP、欧洲洲-法定定胶囊剂剂1、修订订分类、、增加定定义缓释胶囊囊、控释释胶囊肠溶胶囊囊：补充充“肠溶溶颗粒与与小丸””（微丸丸胶囊不不作为一一种分分类———按释释放特性性，USP亦然然）2、检查查项目原则性要要求内容物包包衣颗粒粒的残留溶剂剂（参ICH分分类制定定限度））软膏剂乳乳膏膏剂糊糊剂1、修订订分类、、增加定定义乳膏剂糊糊剂剂单单列2、检查查项目原则性要要求混悬性软软膏、糊糊剂强调调粒度控控制；乳膏不得得有相分分离、酸酸败胀气气等现象象无菌与微微生物问问题（7天改改为14天）眼用制制剂剂1、分类类与定义义眼用液体体制剂：：滴眼剂（（原）洗洗眼剂、、眼内注射溶液液眼用半固固体制剂剂：眼膏剂（（原）眼眼用凝胶胶剂、眼用乳膏膏剂眼用固体体制剂：：眼丸剂、、眼膜剂剂、眼内内插入剂剂眼药水片片：眼用制制剂剂2、检查查项目混悬型滴滴眼剂【沉降体体积比】】：单、、多剂量量均检【金属性性异物】】：眼膏膏、眼用用乳膏、、眼用凝凝胶【含量均均匀度】】：单剂剂量眼用用半固体体或固体体（≤2mg或或2%）或或多剂量量的半固固体（≤≤2mg或2%）【可见异异物】：：眼用液液体制剂剂【装量】】：单剂剂量（≥≥标示量量）；多多剂量（（按最低低装）眼用制制剂剂原则性要要求眼用制剂剂应符合合相应的的制剂要要求眼用制剂剂应于阴阴凉处（（＜20℃）？？多剂量眼眼用制剂剂开启后后不应超超过4周周（标签签应注））丸剂剂1、分类类与定义义滴丸、糖糖丸、原原小丸：：增订；；粒径0.5～～2.5mm2、检查查项目【重量差差异】：：增单剂剂量小丸丸的检查查原则性要要求：包衣丸剂剂应检查查残留溶溶剂气雾剂粉粉雾雾剂喷喷雾剂剂1、分类类与定义义吸入：增吸入喷雾雾剂非吸入：：增非吸入喷喷雾剂外用：增外用粉雾雾剂气雾雾剂剂2、检查查项目【雾滴（粒粒）分布布】：原[有有效部位位药物沉沉积量]吸入气气雾剂、吸吸入粉雾雾剂、吸吸入喷雾雾剂【喷射速率率】：非定量量气雾剂剂（非吸吸入）【喷出总量】：非定量气气雾剂（非非吸入）增增，原只为为外用喷雾剂【无菌】：用于烧伤伤、严重损损伤或溃疡疡的气雾剂剂、粉雾剂、喷雾剂剂(原只只为外用气气雾剂、外外用喷雾剂剂)【含量均匀度度】：胶囊型及及泡囊型粉粉雾剂（≤≤2mg或或≤2%）植入剂剂严封无菌固体——条、块——注射或手手术糖浆剂剂含糖量问题题≥45%——欧欧洲药典典尤应注意抑抑菌能力问问题45%～65%的口口服溶液转转为糖浆，，微生物限限度作为必必检项目。。颗粒剂剂1、分类与与定义普通可溶颗颗粒（颗粒粒）、混悬悬颗粒、泡泡腾颗粒、、肠溶颗粒粒、缓释颗颗粒、控释释颗粒2、检查项项目【粒度】与原一致；；删细粒剂剂【干燥失重】含糖颗粒80℃减减压干燥燥；通常在105℃干燥燥【溶化性】混悬颗颗粒除外颗粒剂剂原则性要求求混悬颗粒：：应进行溶出出度检查肠溶、缓释释、控释颗颗粒：应进行释放放度检查≤2mg或或2%的颗颗粒：应进行含量量均匀度检检查薄膜包衣颗颗粒：应进行有机机残留溶剂剂检查口服溶液剂剂口口服混悬剂剂口口服乳剂1、分类与与定义口服溶液剂剂、混悬剂剂、乳剂口服滴剂作作为上述剂剂型的特指指与补充2、检查项项目【沉降体积积比】：单单剂量口服服混悬剂亦亦检口服溶液剂剂口口服混悬剂剂口口服乳剂【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最低装装量）【含量均匀度度】：≤2mg或≤2%，限度为为20%原则性要求求：口服乳剂：：以半径10cm，，4000rpm，15’，不不得分层。。口服混悬剂剂标签上应应注明“用用前摇匀””、滴剂标标明滴与毫毫升数换算算。散剂1、分类与与定义2、检查项项目【干燥失重】：一般散剂剂105℃℃干燥；含含糖散剂80℃减压干燥。。【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最最低装量））【装量差异】：与平均装装量（标示示装量）比比较原则性要求求：局部用散剂剂应做粒度度检查局部用散剂剂—最细粉耳用制制剂1、分类与与定义耳用液体：：滴耳剂、洗洗耳剂、耳耳用喷雾剂剂耳用半固体体：耳用软膏、、乳膏、凝凝胶耳用固体：：耳用散剂、、耳丸耳用制制剂2、检查项项目【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最最低装量）【含量均匀度度】：单剂量半半固体或固固体（≤2mg或≤2%））原则性要求求：耳用制剂应应符合相应应剂型规定定；多剂型开启启后就不超超过4周（（标签应注注明）鼻用用制制剂剂1、分分类与与定义义鼻用液液体：：滴鼻剂剂、洗洗鼻剂剂、鼻鼻用喷喷雾剂剂鼻用半半固体体：鼻用软软膏、、乳膏膏、凝凝胶鼻用固固体：：鼻用散散剂、、粉雾雾剂、、棒剂剂2、检检查项项目【装量】：单剂剂量（（≥标标示量量）；；多剂剂量（按最最低装装量））鼻用用制制剂剂【含量均均匀度度】：单剂剂量半半固体体或固固体（≤2mg或2%））【无菌】：用于手手术或或严重重损伤伤的鼻鼻用制制剂原则性性要求求：鼻用制制剂应应符合合相应应剂型型的规规定多剂量量开启启后应应不超超过4周（（标签签应注注明））洗剂冲冲洗洗剂灌灌肠肠剂1、分分类与与定义义冲洗剂剂、灌灌肠剂剂、增增订2、检检查项项目【装量】单剂量量（≥≥标示示量））；多多剂量量（按按最低低装量量）【无菌】冲洗剂剂应无无菌【微生物物限度度】洗剂灌灌肠剂剂【热原】或【内毒素素】冲洗剂剂洗剂冲冲洗洗剂灌灌肠肠剂原则性性要求求：冲洗剂剂（应应澄明明）与与血液液等，，一次次性使使用。。冲洗剂剂应严严封，，灌肠肠剂应应密封封，洗洗剂应应密闭闭。洗剂、、灌肠肠剂开开启后后应不不超过过4周周（标标签应应注明，，欧洲洲强调调抑菌菌剂或或无菌菌）。。搽剂涂涂剂剂涂涂膜剂剂1、分分类与与定义义涂剂、、涂膜膜剂、、增订订2、检检查项项目【装量】:单剂剂量（（≥标标示量量）；；多剂剂量（按最最低装装量））。原则性性要求求：开启后后应不不超过过4周周（标标签应应注明明）。。凝胶胶剂剂1、分分类与与定义义乳胶剂剂、胶胶浆剂剂增补补2、检检查项项目【无菌】用于严严重损损伤的的凝胶胶剂【粒度】混悬型型凝胶胶剂不不得检检出＞＞180μμm贴剂剂1、分分类与与定义义药物贮贮库-（缓缓控释释层））-粘粘合剂剂层-皮肤肤-大大循环环2、检检查项项目【重量差差异】、【【面积差差异】－－删删【含量均均匀度度】：均应应检查查（原原为≤≤2mg或或≤2%））【粘附力力】：增（（初粘粘力、、持粘粘力、、剥离离强度度）【微生物物限度度】：增原则性性要求求：压敏胶胶中如如采用用有害害溶剂剂，应应检残残留溶溶剂标签中中应注注明：：每帖帖剂量量、作作用时时间、、有效效面积积及单位位时间间释放放量（（透皮皮贴））。附录检检测方方法ⅣA紫紫外-可见见分光光光度度法1、术术语紫紫外-可见分光光光度法法－－－紫外外分光光光光度法法吸光度－－－吸收收度2、仪仪器校校正吸吸光度度准确确度λ(nm)

235

257313

350

E124.5±1%↓123.0-126.0（±1.2%）

144.0±1%↓142.5-146.0（±1.30%）48.62±1%↓47.0-50.3（±3.5%）106.6±1%↓105.5-108.5（±1.5%）

ⅣA紫紫外-可见见分光光光度度法3、对对溶剂剂的要要求截止使使用波波长4、狭狭缝宽宽度小小于波波带半半高宽宽的1/10，以不减小小吸光光度为为准。。5、溶溶液pH值值对吸收收的影影响6、计计算分分光光光度法法一般不不宜用用作含含量测测度－－－应慎重重7、比比色法法作作为测测定法法之一一合并于本法法中ⅣC红外分分光光光度法法1、波波数精精度由2000-400cm-1±4cm-1和4000-2000cm-1±8cm-1改为～～1000cm-1±1cm-1和～3000cm-1±5cm-1。2、分分辨率率1583-1589cm-1＞12%T2851-2870cm-1＞18%T3、同一化化合物物收入入不同同卷次次，以以后卷卷图谱谱为准准，前卷图图谱仅仅作参参考。。ⅣC红外分分光光光度法法4、多多晶问问题（1））规定定样品品前处处理方方法（2））当未未规定定药用用晶型型时，，可采采用对对照品品，并用适适当溶溶剂并并行重重结晶晶。5、制制剂的的红外外鉴别别（1））品种种正文文中规规定预预处理理方法法（2））辅料料无干干扰，，与原原料药药的标标准图图比对对。（3））如辅辅料干干扰不不能完完全消消除，，在指指纹区区可规定3～5个待待测成成份的的特征征吸收收峰(cm-1)，其误差差应小小于0.5%。。ⅣD原原子子吸收收分光光光度度法删除杂杂质检检查法法（相相当于于标准准加入入法，，无实实用性性）。。ⅣE荧荧光光分析析法原测定定方法法为单单点比比较法法，并并规定定Rx/Rr=0.5～2.0，如比比值不在此范范围，应调节节浓度后再测测。荧光线性范围围窄，当偏离离线性时，改改用工作曲线线法。ⅤB薄层层色谱一、仪器与材材料1、固定相或或载体粒径10～40μm→5～40μm2、喷雾器、、显色剂与荧荧光检测（增增）二、操作方法法1、点样点样直径2～～4mm，点点间距1.0～2.0cm2、展开单向、双向、、多次3、薄层扫描描（删去）ⅤB薄层层色谱三、系统适用用性试验（新新增）1、检测灵敏敏度限度对照溶液液应显示清晰晰斑点2、比移值鉴别，杂质定定位3、分离度待测物中难分分离物质对应应能清晰分离离鉴别待测对照品与与结构相似的的参照物应分分离杂质检查杂质对照品与与待测物主成成分应分离ⅤB薄薄层色谱四、测定法（（新增）鉴别同浓度对照品品溶液颜色与位置应应一致斑点大小与颜颜色深浅也应应大致相同杂质检查杂质对照品、、自身对照、、杂质斑点数、、单个杂质量量、杂质总量量五、检视（新新增）本色、显色、、荧光、荧光光猝灭等ⅤD高效液相色谱谱法1、色谱柱：：柱性能（载体体的形状、粒粒径、孔径、、表面积等、化化学修饰），，手性柱2、检测器：：UV、F、DR、EC、、ELS、MS等采用ELSD时，由实验决定是是否需要进行对数转换。。3、系统适用用性试验：二个主要指标标（1）难分离离物质对的分分离度（2）重复性ⅤD高效液相色谱谱法4、拖尾因子子0.95＜T＜1.05峰高法法定量5、明确了杂杂质测定中准准确积分的涵涵义C＜0.5%，RSD＜10%0.5%≤C≤2%,RSD＜5%C＞2%，RSD＜2%6、在加校正因子子的自身对照照法中，明确确了以主成分为参照的相相对保留时间间，用于规定定杂质的定位，并与校正正因子一起载载入品种正文文中。ⅤE气相色谱法1、色谱柱：：填充柱，毛细管柱、柱柱径、固定液液2、检测器：FID、TCD、NPD、PSD、ECD、MSDⅤE气相色谱法3、测定法：内标法，外标标法和面积归归一化法，另增加标准加加入法，主要要用于顶空进进样AisCx＋ΔCx=AxCxΔCx∴Cx=Ais－1AxAis为加入对照品品后，组分x的峰面积ⅤG毛细管电泳泳MECC项项下增加1、常用离离子型胶束束剂十二烷基硫硫酸钠（一一）十六烷基三三甲基溴化化铵（＋））2、手性添添加剂环糊精、冠冠醚、胆酸酸盐、特种种纤维素和球蛋白白等ⅤG毛细管电泳泳3、增加了了基本操作作一节其中对毛细细管的处理理方法，操操作缓冲液液和添加剂剂的种类、、浓度、pH值等的选定定，操作参参数的设置置以及影响响定量测定定的因素等等都作了必必要的说明明。ⅤH分子排阻色色谱法新增加的一一个附录。。取代了原来来的多糖的的分子量与与分子量分分布测定法法。一、设备与与技术指标标基本同HPLC在检查高分分子杂质时时，当单体体与二聚体体不能基线线分离规定定二聚体的峰峰高R=＞2单体与二聚聚体之间的的谷高ⅤH分子排阻色色谱法二、测定法法选择与分子子量相适应应的色谱柱柱与对照品品，由标准准曲线或回回归方程计计算分子量量。1、蛋白质质多肽的分分子量测定定2、生物大大分子聚合合物（多糖糖、多聚核核苷酸和胶原蛋白白等）的分分子量或分分子量分布布测定3、高分子子杂质测定定（抗生素素）ⅥE旋光度测定定法如何表示物物质的比旋旋度[α]tD=×××（溶溶剂，浓度度）ⅥG黏度测定法法1、测定温度度及控温精精度除另有规定定外20℃±0.1℃2、动力黏度度计算公式式原公式动力黏度=K·α现公式动力黏度=K·（T/ω）3、介绍了四四种常用旋旋转粘度计计及其测定定原理ⅥHpH值测定法增加了一种种饱和氢氧氧化钙标准准缓冲液（（12.63，20℃）。标准缓冲液液取基准试剂剂，用药典典方法配制制国家计量科科学研究院院发放的标准缓冲物物质。ⅧL干燥燥失重测定法恒温减压干干燥条件：：除另有规定定外温温度60℃，压力＜2.67kPa(20mmHg)ⅧN炽炽灼残渣检检查法明文规定，，当供试品品分子中含含有碱金属属或氟元素素时，应使使用铂坩埚埚。ⅧP残留溶剂测测定法1、需检查查的残留溶溶剂及其限限度，同ICH的规定2、方法GC，，具体方法法由品种正正文规定3、色谱柱柱毛细管柱SE-54，DB624，PEG20M填充柱高分子多孔孔小球或涂涂渍适宜固固定液的填充充柱ⅧP残留溶剂测测定法4、系统适适用性试验验柱效5000（（毛细管）），1000（填充充柱）分离度大于1.5重复性进样3～5次RSD＜5%（内标标法）RSD＜10%（外外标法）ⅧP残留溶剂测测定法5、溶液制制备溶剂应兼顾供试试品与待测测溶剂的溶溶解度，水，DMF、DMSO取样量供试品0.1～1g对照液浓度度称重取样限度检查规定限度配配制含量测定实际残留配配制，浓度度相最好检检以不超过2倍倍为宜。ⅧP残留溶剂测测定法6、测定法法顶空75～85℃，30～60min，1ml，重复进样2次直接进样2μl重重复进样样3次计算限度检查（（一类、部部分二类））内标、外标法含量测定（（含量超过过0.1%的二类或或需要含量量控制的三三类）内标标法、标准准加入法ⅧQ热分析法前言相律在热分分析中的应应用1、热重分分析结晶溶剂与与吸附溶剂剂，水分测定2、差热分分析与差示示扫描量热热分析二者记录的的都是热效效应，曲线线相似。ⅧQ热分析法3、DTA与DSC的应用（1）转换换温度开开始温度与与峰值温度度（2）转换热热焓M·ΔH=K·A（3）纯纯度测定定ⅧR药用水中中总有机机碳测定定法（新新增）1、测定原原理氧氧化化成CO2，气体分分析2、判定Cs·ru0.42×≤≤0.50mg/Lrs-rwⅨA溶液颜色色检查法法1、增加加了前言言溶液颜色色反映纯纯度无色或几乎无无色：颜色浅浅于所用溶剂剂或浅于用水稀稀释1倍的相应色调1号ⅨA溶液颜色检查查法2、三法：比色管法吸光度色差计法ⅨA溶液颜色检查查法3、色差计法法的适用范围围供试液与对照照液颜色接近近，或二者色色调不一致，，目视比色难难以区分深浅浅时。如标准中规定定有二种色调调，而供试液液的色调介于于二者之间，，目视法难以以判定更倾向向于何种色调调时，则以供供试液与水的的色差值ΔE﹡应不大于二种种规定色调的的标准比色液液与水的色差差值的平均值值。即ΔE﹡≤（ΔE1﹡+ΔE2﹡）/2ⅨC注射射液中不溶性性微粒检查法法1、名称:＞50μm澄明度可可见异异物2～50μm不溶性微粒不不可见见微粒2、光阻法和和显微镜法检检验结论不同同时，以后者者为准。3、取样体积积5ml（2ml）ⅨC注射液中不溶溶性微粒检查查法4、环境及溶剂剂10ml,≥10μm,＜10粒；≥25μm,＜2粒,光阻法，，显微镜法5、增加小针剂剂检查≥25ml同大输液＜25ml（粉针）也也可合并使总总体积大于20ml6、供试品数量量3个容器以上ⅨC注射液中不溶溶性微粒检查查法7、判定光阻法：≥100ml，＞10μm≤25粒/ml，＞25μm≤3粒/ml＜100ml，＞10μm≤6000粒/支，＞25μm≤600粒/支（含无菌粉针针）显微镜法：＞100ml，＞10μm≤12粒/ml，＞25μm≤2粒/ml≤100ml，＞10μm≤3000粒/支，＞25μm≤300粒/支（含无菌粉针针）ⅨD结结晶性检查偏光显微镜法法增加第二法X射线粉粉末衍射法（（XRD）ⅨE粒度与粒度分分布测定法第一法（显微微镜法）用于测定制剂剂的粒度大小或限度第二法（筛分分法）第三法（光散散射法）新增用于测定原料料药及制剂的粒度分布布，20μm～3500μm。1、原理：米氏散射理论论和弗朗霍夫夫近似理论ⅨE粒度与分布测测定法2、测定法湿法乳浊液混混悬液干法无合适分散介介质的固体样样品ⅨFX-射线粉末衍衍射法含量测定仅用于少数特特定的含量问问题定性鉴别主要用于晶型型分析ⅨG渗透压摩尔浓浓度测定法1、进一步明明确了渗透压压与渗透压摩摩尔浓度的关关系2、明确了冰冰点下降法测测定渗透压摩摩尔浓度的依依据3、名称：mOsmol/L简称称毫渗摩尔渗透压比改称称毫渗摩尔比比4、制剂处方中中的氯化钠，，若其作用主主要为调节制制剂的渗透压，则可可通过毫渗摩摩尔的测定取取代氯化钠的的含量测定。ⅨH可见见异物检查法法1、名称澄明度，＞50μm2、测定方法法（1）灯检法法照度视力好于0.9（4.9），矫正后后好于1.0（5.0））注射液取样数20支；无菌粉末5支判定未见见可可见见异异物物为为合合格格1支，，20支支复复试试，，不不得得检检出出1支，，5支支复复试试，，不不得得检检出出（（无菌菌粉粉末末）ⅨH可可见见异异物物检检查查法法（2）光光散散射射法法取样样数数与与不不合合格格率率限限度度同同灯灯检检法法。。（3）显