C抗焦虑和镇静催眠药

15章

抗焦虑药和镇静催眠药AnxiolyticsandSedative-hypnotics

杨Q：81960722（水尘）概述镇静催眠药（sedative-hypnotics）能引起安静和近似生理性睡眠的药物对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。概述抗焦虑药（Anxiolytics）是指能缓解焦虑症的药物。焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。睡眠生理学人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。睡眠生理学正常生理性睡眠可分为三种时相：

非快动眼睡眠期：NREMS（non-rapid-eyemovementsleep）

快动眼睡眠期：REMS（rapid-eyemovementsleep）

慢波睡眠期：SWS（slowwavesleep）为NREMS的3、4期非快动眼睡眠期：NREMS循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定全身肌张力明显下降血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多快动眼睡眠期：REMS全身肌紧张进一步下降交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切慢波睡眠期：SWS生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关有利于机体的发育和疲劳的消除巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；苯二氮类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。药物对睡眠时相的影响各不相同19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪：1912年苯巴比妥1961年氯氮（利眠宁）苯二氮类21世纪从苯二氮类向非苯二氮类发展绿色食品，中药镇静催眠药的发展史镇静催眠药的的分类㈠苯二氮类：地西泮、氟西西泮、氟胺西西泮、氯氮卓卓、硝西泮、、奥沙西泮、、三唑仑㈡巴比妥类：：苯巴比妥、异异戊巴比妥、、司可巴比妥妥、硫喷妥钠钠㈢其他类：丁螺环酮、水水合氯醛、甲甲丙氨酯第一节苯二二氮类长效类：地西泮、氟西西泮、氟胺西西泮中效类：氯氮卓、硝西西泮、奥沙西西泮短效类：三唑仑具有镇静、催催眠及抗焦虑虑等作用的药药物，是目前前临床床最常常用的的抗焦焦虑药药。苯二氮氮类类母核核地西泮泮Diazepam安定，，为BZs类的的代表表药物物，也也是目目前临临床上上常用用的镇镇静、、催眠眠及抗抗焦虑虑药。。药理作作用与与临床床应用用1抗抗焦焦虑作作用焦虑症症（Anxiety））小剂量量机理：：选择择性抑抑制边边缘系系统中中海马马和杏杏仁核核神经经元电电活动动的发发放和和传递递药理作作用与与临床床应用用2.镇镇静催催眠作作用明显缩缩短入入睡时时间，，显著著延长长睡眠眠持续续时间间，减减少觉觉醒次次数。。主要延延长NREMS的第第2期期，明明显缩缩短SWS期。。机理：：？药理作作用与与临床床应用用选择性性高、、安全全范围围大、、无麻麻醉作作用；；呼吸抑抑制小小，不不易致致呼吸吸停止止；长期应应用致致耐受性性和依赖性性发生率率低。。催眠特特点药理作作用与与临床床应用用3.抗惊厥厥、抗抗癫痫痫对破伤伤风、、子痫痫、小小儿高高热惊惊厥及及药物物中毒毒性惊惊厥有有效对癫痫大发作作能迅迅速缓缓解症症状，，对癫痫持续状状态疗疗效显显著，，为为首选选药物物。机理：：？？药理作作用与与临床床应用用4.中枢性性肌肉肉松弛弛有较强强的肌肌肉松松弛作作用可用于于脑血血管意意外、、脊髓髓损伤伤等引引起的的中枢枢性肌肌肉强强直，，缓解解局部部关节节病变变、腰腰肌劳劳损及及内镜镜检查查所致致的肌肌肉痉痉挛，，以及及加强强全麻麻药的的肌松松作用用。机理：：？药理作作用与与临床床应用用5.其其他较大剂剂量可可致暂暂时性性记忆忆缺失失。较大剂剂量可可轻度度抑制制肺泡泡换气气功能能，有有时可可致呼呼吸性性酸中中毒，，对慢慢性阻阻塞性性肺部部疾病病患者者，上上述作作用可可加剧剧。较大剂剂量可可降低低血压压、减减慢心心率。。常用用作心心脏电电击复复律及及各种种内窥窥镜检检查前前用药药。作用机机制BZ类类的中中枢作作用与与药物物作用用于不不同部部位的的GABAA受体密密切相相关。。GABAA是一个个大分分子复复合体体，为为配体-门控控性氯氯通道道。作用机机制我国学学者颜颜光美美的贡贡献作用机机制在Cl-通通道周周围含含有5个结结合位位点：：γ-氨氨基丁丁酸（（GABA）、、BZ类类、巴比妥妥类（（barbiturates）印防己己毒素素（picrotoxin））乙醇（（ethanol））GABAA受体含含有14个个不同同的亚亚单位位作用机机制GABA作作用于于GABAA受体，，使细细胞膜膜对Cl-通透透性增增加，，Cl-大大量进进入细细胞膜膜内引引起膜膜超级级化，，使神神经元元兴奋奋性降降低。。BZ类类与GABAA受体结结合，，可以以诱导导受体体发生生构象象变化化，促促进GABA与与GABAA受体结结合，，增加加Cl-通通道开开放的的频率率而显显示中中枢抑抑制效效应。。作用机机制Diazepam等等药物物与BZ类类位点点的结结合可可被GABA促促进，，而被被GABA阻断断药比比库库库林（（bicuculine）阻阻断杏仁核核和海海马等等边缘缘系统统结构构中的的GABAA受体介介导BZ类类药物物的抗抗焦虑虑作用用，而而镇静静催眠眠作用用与脑脑干核核内的的受体体有关关。作用机机制BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R复合物物促GABA与GABAR结合Clˉˉ通道开开放频率↑Clˉˉ通道内内流↑↑细胞内内超极极化体内过过程口服吸吸收良良好易透过过血脑脑屏障障与胎胎盘屏屏障与血浆浆蛋白白结合合率高高达95%在肝代代谢，，代谢产产物有有活性性由尿排排出氯氮卓去甲氯氯氮卓卓*地莫西西泮*去甲地地西泮泮*奥沙西西泮*结合物物三唑仑仑α-羟代谢谢物氟西泮泮羟乙基基氟西泮泮去烷基基氟西泮泮肾排泄泄图14-1苯苯二二氮卓类的的代代谢谢Diazepam地西西泮泮不良良反反应应连续续用用药药：嗜嗜睡睡、、头头晕晕、、乏乏力力和和记记忆忆力力下下降降大剂剂量量：偶偶致致共共济济失失调调长期期用用药药：产产生生耐耐受受性性；；甚甚至至成成瘾瘾过量量：致致昏昏迷迷和和呼呼吸吸抑抑制制，，解解救救用用受受体体拮拮抗抗剂剂氟马马西西尼尼flumazenil。。药物物相相互互作作用用与其其他他中中枢枢抑抑制制药药、、乙乙醇醇合合用用时时，，中中枢枢抑抑制制作作用用增增强强，，加加重重嗜嗜睡睡、、昏昏睡睡、、呼呼吸吸抑抑制制、、昏昏迷迷，，严严重重者者可可致致死死。。肝药药酶酶诱诱导导剂剂合合用用可可显显著著加加快快其其代代谢谢，，增增加加清清除除率率，，t1/2缩缩短短；；应应用用肝肝药药酶酶抑抑制制剂剂可可抑抑制制其其在在肝肝脏脏的的代代谢谢，，导导致致清清除除率率降降低低，，t1/2延延长长。。其他苯二二氮类类氯氮Chlordiazepoxide奥沙西泮泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑仑仑Estazolam氟西泮Flurazepam三唑仑Triazolam劳拉西泮泮Lorazepam阿普唑仑仑Alprazolam特点？苯二氮受体拮拮抗剂氟马西尼尼flumazenil能与BZ特异位位点结合合。能竞争性性拮抗BZ受体体激动剂剂和反向激动动剂的中中枢效应应。苯二氮受体拮拮抗剂主要用途途1、BZ类过量量的治疗疗，能有有效地催催醒患者者和改善善BZ类类中毒所所致的呼呼吸和循循环抑制制。2、BZ类过量量的诊断断，如对对怀疑BZ类中中毒的患患者使用用flumazenil累积积剂量达达5mg而不起起反应者者，则该该患者的的抑制状状态并非非由BZ类所引引起。3、用于于改善酒酒精性肝肝硬化患患者的记记忆缺失失等症状状。第二节巴巴比比妥类构效关系系巴比妥酸酸的巴比比妥类衍生物物短链羟基基取代，，显效慢慢维持时时间长长链羟基基取代，，显效快快维持时时间短C2位的的O被S取代，，立即生生效维持持时间更更短亚类药药物显显效时间间作作用维持持时间主主要用途途（小时））（（小小时）长效苯苯巴比比妥0.5~16~8抗抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇镇静静催眠中效戊戊巴比比妥0.25~0.53~6抗抗惊厥厥异戊巴比比妥0.25~0.53~6镇镇静催眠眠短效可可可巴巴比妥0.252~3抗抗惊厥厥镇静催催眠超短效硫硫喷妥妥iv立立即0.25静静脉脉麻醉巴比妥类类作用与与用途比比较巴比妥类类药的作作用、应应用浅深药理作用用和临床床应用镇静催眠眠小剂量镇镇静，中中等剂量量催眠，，缩短REM抗惊厥、、抗癫痫痫苯巴比妥妥麻醉前给给药及麻麻醉增强中枢枢抑制药药作用作用机制制1、增强GABA作作用：（非麻醉醉剂量））延长Cl-通道开放时间间2、拟GABA作用用：（较高浓浓度）即在无GABA时也能能直接增增加Cl-内流。不良反应应后遗效应应（宿醉现现象）耐受性依赖性（（习惯性性、成瘾瘾性）急性中毒毒诱导肝药药酶巴比妥类类药物中中毒的抢抢救对因治疗疗上吐（高高锰酸钾钾洗胃））下泻（硫硫酸钠导导泻）碱化尿液液（碳酸酸氢钠/乳酸钠钠）强迫利尿尿（饮水水/输液液/利尿尿药）血液透析析对症治疗疗维持呼吸吸及血循循环的功功能（如如人工呼呼吸、吸吸氧、输输液、升升压药、、保温等等）。禁忌证支气管哮哮喘和颅颅脑损伤伤所致的的呼吸抑抑制严重肝功功能不全全过敏和未未控制的的糖尿病病药物相互互作用Barbiturates药药物是肝肝药酶诱诱