AEDs的安全性概述

复旦大学附属华山医院神经内科

王开颜

AEDs的安全性2前言癫痫是一种迁延日久慢性疾病，需要长期不间断AEDs治疗AEDs是通过干预某些病理性机制而表现抗痫作用。与此同时，正常生理功能亦受到不同程度的影响。因此，所有AEDs均具有安全性的问题。3主要议题AEDs的不良反应与安全性提高AEDs安全性的措施癫痫的药物治疗平衡无发作不良反应疗效安全GlauserTA,1999生活质量改善5治疗作用与不良反应治疗作用：用药时希望达到防治效果的作用不良反应：与治疗目的无关的药物作用，并为病人带来不适或痛苦的反应，多为药物固有效应的延伸。6不良反应副反应（sidereaction):药理效应作用面广，选择性低所致，与治疗作用可相互转化。毒性反应（toxicreaction):剂量过大或蓄积过多或高敏性时发生的危害性反应。

-急性：循环，呼吸，CNS

-慢性：肝，肾，骨髓，内分泌等

-三致：致癌，致畸，致突变7不良反应变态反应（allergicreaction)

非肽类药物+机体蛋白结合为抗原后遗效应：停药后残存的药理效应。如肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下停药反应（withdrawalreaction):突然停药后疾病加剧特异质反应（idiosyncrasy):遗传异常所致，对某些药物特别敏感8不良反应的分类A类可预测的，和剂量相关B类不可预测的，特异性的C类远期反应D类迟发反应9A类

可预测的不良反应

10AEDs作用机制药物Na+Ca2+Cl-GABAEAAPHT++++

+

CBZ+++

+

ESM

+++

LTG++++

PB++

+++

BDZ++

+++

VGB

+++

TGB

+++

GBP+

++

VPA++++

++++TPM+++++++++++传统抗癫癫痫药物物的安全全性药物作作用用机制应应用范范围不不良反反应苯巴比妥妥GABAEP(－AB)嗜睡，头头晕，皮皮疹，中中毒性肝肝炎，，(PB1918)粒细胞减减少，叶叶酸缺乏乏，，小儿多多动苯妥英钠钠钠离子通道EP(－AB)眩晕，眼震，，复视，共济济失调，多毛毛(PHT1938)齿龈增生，皮皮疹，粒细胞胞下降，致畸畸乙琥胺钙钙离子子通道AB消化道症状，，眩晕，畏光光，PLT下降(ESM40’s)三甲双酮AB畏光，头痛，，皮疹，肝肾肾损害，(TMD40’s)致畸，骨髓抑抑制苯二氮卓类GABAAB嗜睡，头晕，，乏力，淡漠漠，易激动(BDZ50’s)共济失调卡马西平钠钠离子通道道EP(－AB)嗜睡，头晕，，胃肠道反应应，皮疹(CBZ1950)共济失调，白白细胞下降，，再障丙戊酸类钠钠离子通道道EP胃肠道，嗜睡睡，脱发，体体重增加(VPA1963)GABAEP肝损害，PLT下降近20年开发发的新AEDs药物作用机制应用范围主要副作用拉莫三嗪LTG阻滞Na+通道难治性Ep头晕、头痛、复视、共济失调、嗜睡、皮疹加巴喷丁GBP增强GABA难治性PS嗜睡、头晕、共济失调、眼震、疲乏非氨酯FBM增强GABA抑制EAALGS成人颞叶Ep再障、肝衰竭、体重减轻、失眠替加宾TGB抑制GABA重摄取难治性Ep头晕、嗜睡、头痛、认知障碍、疲乏氨已酰酸VGB增强GABA难治性EpLGS、WS头晕、抑郁、精神病、视网膜变性奥卡西平OCBZ阻断Na+通道GTCS，PS头晕、白细胞减少、皮疹唑尼沙胺ZNSNa+、Ca2+通道sGTCS,MC恶心、眩晕、嗜睡、记忆力下降托吡酯TPM多重机制多型Ep纳差、头晕、体重减轻、麻木、肾结石新一代AEDs：和剂量相关的的不良反应GlauserTA,2000FBM=felbamate,GBP=gabapentin,LTG=lamotrigine,TGB=tiagabineB类特异性不良反反应特异性不良反反应少见和剂量相关不可预测通常在用药的的前3－6个个月出现可以重复发生生可能危及生命命对部分性发作作有效的AEDs的特异不良反反应广谱抗癫痫药药物的特异性性不良反应C类远期不良反应应远期的不良反反应Neurologic/psychiatricHematologic/immunologicGastrointestinal/hepaticMetabolic/endocrinologicMusculoskeletal/connectivetissueSkinandhairHeart,lungsandkidneys神经/精神血液/免疫系系统消化系统/肝肝脏代谢/激素肌肉骨骼/结结缔组织皮肤和毛发心、肺、肾20代谢/激素Hyponatremia(低钠血症)Edema(水肿)Weightgain(体重增加)Hyperinsulinemia(高胰岛素血症)Menstrualirregularities(月经紊乱)Polycysticovaries(多囊卵巢)Weightloss(体重减轻)CBZ,OCBZ,VPAVPAVPA,GBP,VGBVPAVPAVPATPM21皮肤和毛发HypertrichosisHairlossAcneChloasmaAnhidrosis多毛症PHT脱发VPA,TMD痤疮PB,PRM,TMD,Br黄褐斑PHT无汗TPM窄谱抗痫药应应用于儿童的的远期不良反反应广谱抗痫药应应用于儿童的的远期不良反反应+广谱抗癫痫药药物对儿童生生长的影响VPA体重过分增加加可能对身高的的增长有不良良影响LTG对生长没有明明显影响TPM没有影响，仅仅轻微地减轻轻体重D类迟发的不良反反应所有的AEDs都存在致畸的的可能性有些药物已经经被肯定其它的目前还还不清楚广谱抗癫痫药药物：致畸性性治疗癫痫的药药物要求癫痫病是一种种慢性病,且多有复发,为此需要长期期服药,即使症状消失失,还需用3~5年。(NICE指南推荐患患者治疗持续续2年以上无癫痫痫发作时,可考虑停药,并且需2~3个月逐渐停药药)。药物治疗目标标:完全控制复发发;不良反应最少少且较轻,(包括对认知能能力影晌晌小小,耐受性好,无严重代谢性性相互作用);获得最佳生活活质量。为此,理想的AEDs必须是有效,长期应用更安安全,价格适当。癫痫治疗的最最终目标生生活质量正正常化1.终止发作去除癫痫发作作的病理生理理影响去除“癫痫”标签的心理影影响2.避免治疗伴随随的不良影响响药物副作用是是影响生活质质量的重要因因素3.控制共患疾病病,改善生活质量量TypeA可预测的,可逆的，通常与药物剂量或血药浓度有关TypeB特异性的,与个体反应有关(免疫,遗传或其他机制)TypeC长期慢性远期反应TypeD迟发生殖反应(e.g.致畸)和致癌效应TypeE药物相互作用副反应AEDs不良反应的分分类抗癫痫药物常常见的副作用用(发表在文献中中)皮疹:CBZ,PHT，LTG认知功能:PB,PRM,CBZ,VPA,TPM,ZNS白细胞减少:CBZ,PHT,FBM肝功能异常:VPA,FBM低钠血症:CBZ,OXC肾结石:TPM,ZNS体重:增加-VPA,GBP降低-FBM,TPM,ZNS骨质丢失:PB,PHT,CBZ,VPA抗癫痫药的比比较自1912年首次应用苯苯巴比妥治疗疗癫痫以来,AEDs有了很大的发发展:第一代AEDs:苯妥英、扑米米酮、乙琥胺胺、卡马西平平(Tegretol)、丙丙戊戊酸酸(钠)(德巴巴金金,Depakene)及双双丙丙戊戊酸酸氢氢钠钠(Divalproex,Depakote);存在在问问题题:①长期期使使用用不不安安全全;②增加内源源性激素素水平;③骨质改变变;④药物经济济学差(效/价比差)卡马西平平不良反反应1、骨髓毒性性:卡马西平平可抑制制骨髓,其中10%的病人引引起一过过性白细细胞减少少,已有粒细细胞缺乏乏症的报报告;5%的病人引引起轻度度贫血;2%的病人出出现血小小板减少少症,1/50,000的病人出出现再生生障碍性性贫血,可致死。。卡马西平平说明书书已加有有再生障障碍性贫贫血和粒粒细胞缺缺乏的警警告,其发生危危险性是是未用药药者的5~8倍,普通人群群发生率率较低,约为6/百万/年。2、抑制NE能和拟GABA能,引起思思睡和和共济济失调调,比锂盐盐常见见,思睡能能抑制制记忆忆、思思维和和运动动功能能,当抑制制不全全时,皮质抑抑制,皮质下下脱抑抑制,引起激激惹、、激越越、失失眠和和情绪绪不稳稳;共济失失调则则能抑抑制操操作功功能;3、增加5-HT2能,引起头头痛、、恶心心、呕呕吐和和窦性性心动动过缓缓;4、因抗胆胆碱能能,引起青青光眼眼、视视力模模糊、、口干干和便便秘;5、抑制CAMP而诱发发甲低低、低低钠血血症、、体重重增加加及脱脱发;国际精精神病病学杂杂志2005;32:242~246卡马西西平不不良反反应6、因拮拮抗Ca2+性能,即维拉拉帕咪咪样效效应,故可抑抑制窦窦房结结和房房室结结功能能,引起窦窦性心心动过过缓和和房室室传导导阻滞滞;7、变态态反应应:①皮肤:服卡马马西平平10～12天可出出现皮皮疹,红色、、隆起起和瘙瘙痒,还可见见光敏敏性皮皮炎、、皮肤肤色素素沉着着,剥脱性性皮炎炎、结结节性性红斑斑、系系统性性红斑斑狼疮疮和毒毒性表表皮细细胞坏坏死,少数发生生严重的的Stevens-Johnson综合征可可致死,需立即停停药处理理。常见见的良性性皮疹可可能预示示将发生生罕见的的严重皮皮疹②肝脏:20%的出现肝肝功能异异常,罕见发热热、发疹疹和腹部部触痛等等症状,多于服药药头1个月内出出现,可致死,故当转氨氨酶升高高时应停停药。8、致畸性性:卡马西平平致畸率率5.7%,FDA定为妊娠娠用药D类;相反,结构类似似的奥卡卡西平却却为C类,可能是后后者使用用较少之之故。国际精神神病学杂杂志2005;32:242~246来自SFDA不良反应应监测中中心的报报告2003年8月第四期期《药品不良良反应信信息报》刊登了1999年至2003年第一季季度数据据库中：：关于卡马西平平严重皮肤肤损害52例,其中重症症多形性性红斑39例,大疱性表表皮松解解型药疹疹8例,剥脱性皮皮炎5例,并有1例死亡;血液系统统反应9例,其中白细细胞减少少7例,全细胞减减少1例,血小板减减少1例;肝功能异异常3例。卡马西平平相互作作用CBZ减弱口服服和皮下下避孕药药的效应应,且引发突突破性出出血;CBZ能降低丙丙戊酸钠钠血药浓浓度,而丙戊酸酸钠则能能升高卡卡马西平平血药浓浓度;氟西汀、、西咪替替丁、大大环内酯酯抗生素素、异烟烟肼、维维拉帕咪咪和酮康康唑能升升高卡马马西平血血药浓度度,而奥氮平平、阿普普唑仑、、丁氨苯苯丙酮和和口服避避孕药则则能降低低卡马西西平血药药浓度;CBZ并用锂盐盐可增加加神经毒毒性,故宜小心心;CBZ可大幅增增加利培培酮血药药浓度;CBZ与苯妥因因互相升升高其浓浓度或效效应;卡马西平平和氯硝硝安定相相互降低低其血药药浓度;CBZ与其他抗抗惊厥药药并用可可改变甲甲状腺动动能;丙戊酸,双丙戊酸酸氢钠的不良反反应在本品说说明书的的《警告栏》内,突出强调调可能诱诱发三个个严重不良良反应:①致死性肝肝衰竭,尤其是小小儿或与与其他抗抗惊厥药药联合应应用时更更易发生生;②致畸性:如可致神神经管缺缺乏症;③致死性胰胰腺炎。丙戊酸钠钠的不良良反应1、影响认知知:通过抑制制腺苷酸酸环化酶酶而抑制制环-磷酸腺苷苷合成,当抑制皮皮质功能能时,引起镇静静,继之抑制制注意、、记忆、、思维和和运动协协调性;当抑制锥锥体外系系时引起起震颤,当抑制小小脑时,引起共济济失调;2、增加体重重:激动脂肪肪细胞β3受体-环-磷酸腺苷系统统能分解解脂肪。。丙戊酸酸钠通过过抑制腺腺苷酸环化化酶而抑抑从而抑抑制脂肪肪分解,增加体重,长期治疗疗时50%病人体重重增加。。丙戊酸钠钠的不良良反应3、胰腺炎:儿童和成成人均可可发生,已有致命命性胰腺腺炎报道。多数数在服药药半年内内发生,也有服药药数年后后出现,从出现症症状到死死亡发展展很快。。如果病人人在服丙丙戊酸钠钠期间出出现厌食食、恶心心、呕吐和腹痛痛,应考虑胰胰腺炎的的可能性性,可查淀粉粉酶。如淀粉酶酶升高,应停药,并按胰腺腺炎处理理。FDA已要求将将其致胰胰腺炎的的警告列列于丙戊戊酸钠产产品说明书书黑框之之中。4、骨髓抑制制:丙戊酸钠钠可直接接抑制造造血系统统,引起白细细胞、红细细胞和血血小板数数量低下下,即恶血质质。以血血小板低下为为常见,老人居多多,60岁以上出出现率为为54%,而60岁以下出出现率仅仅13%,相差4倍之多。。故需监监测血象。。丙戊酸钠钠的不良良反应5、致畸:妊娠期服服用丙戊戊酸钠可可致先天天性畸形形,发生率为11%,包括神经经管缺损损、胎儿儿丙戊酸酸钠综合合征、心血血管异常常和骨骼骼异常。。鉴于此此,FDA局将其归为D类妊娠药药物，6、多囊综合征:20岁以下的癫痫痫女性服丙戊戊酸钠的发生率高达89%,故主张20岁以下的女性性不宜将其作作为一线药物。。Hepaticfailureresultinginfatalitieshasoccurredinpatients;children<2yearsofageareatconsiderablerisk.Otherriskfactorsincludeorganicbraindisease,mentalretardationwithsevereseizuredisorders,congenitalmetabolicdisorders,andpatientsonmultipleanticonvulsants.Hepatotoxicityhasbeenreportedwithin6monthsoftherapy.Monitorpatientscloselyforappearanceofmalaise,weakness,facialedema,anorexia,jaundice,andvomiting;discontinueimmediatelywithsigns/symptomofsignificantorsuspectedimpairment.Liverfunctiontestsshouldbeperformedatbaselineandatregularintervalsafterinitiationoftherapy,especiallywithinthefirst6months.肝功能衰竭会会导致患者出出现死亡性事事故；<2岁儿童被认为为是一种危险险因素。其它危险因因素包括器质质性脑病、精精神发育迟滞滞伴重度痉挛挛性疾病、先先天性代谢障障碍以及服用用多种抗精神神病药物的患患者。有报道肝毒性性在治疗6个月内就可以以发生。对有有乏力、虚弱弱、颜面水肿肿、厌食、黄黄疸、呕吐的的患者需严密密监测；对有有明显或潜在在性损伤症状状/体征的患者立立即停用。在在基线期应进进行肝功能检检查，治疗期期内，尤其是治疗的的最初6个月内也应定定期监测。FDA对于丙戊酸肝肝脏损害的黑黑框警告丙戊酸降低癫癫痫患者的止止血能力VPA的药物相互作作用VPA合适的血药浓浓度大环内酯类90%肝脏代谢抑制抑制血小板凝凝集第二期血小板数量减减少UGT注意VPA合并用药的不不良反应肝脏损伤丙戊酸钠的不不良反应1掉发2震颤3出血第二代抗癫痫痫药的比较拉莫三嗪(Lamotrigine,Lamictal,LTG):最大问题是因因不良反应而使其其停药率高达10.2%(n=3,501),其中,因皮疹的停药率亦高高达3.8%(皮疹发生率约约10%),有些(现巳报告73例)发展为严重的Stevens-Johnson综合征和中毒毒性表皮坏死需住住院治疗,如与丙戊酸并并用发生率更更高,因丙戊酸可延缓拉拉莫三嗪的代代谢;另一问题是剂剂量滴定很慢慢,一般需时8~12周才能达到最最佳维持剂量量,如与丙戊酸并并用则更长。第二代抗癫痫痫药的比较托吡酯(Topiramate,Topamax,妥泰,TPM):迄今资料显示示,未见托吡酯有有严重的全身身性、特异性性不良反应和和器质性毒性。(Noidiosyncraticreactionsororgantoxicitieshaveheenreportedtodate);(Noserioussystemicidiosyncraticadverseeffectshavebeenrecognizedsofar);一般可见运动失调,注意力下降降,意识不清,嗜睡,疲劳;还有肾结石,发病率约1.5%(为一一般般人人群群的的2~4倍),体重重减减轻(治疗疗头头3个月月降降低低1~6kg);除可可使使雌雌二二醇醇和和地地高高辛辛血血清水水平平分分别别降降低低30%和12%;苯妥妥英英血血清清水水平平升升高高外外,与其他他药药无无严严重重相相互互作作用用;药酶酶诱诱导导剂剂使使其其血血清清水水平平低低。。为什什么么托托吡吡酯酯的的安安全全性性高高?化学学名名:2,3,4,5-双氧氧-亚异异丙丙基基-β-D-呋喃喃果果糖糖氨氨基基磺磺酸酸酯酯托吡酯副反应解解决决方法认知减慢慢慢加量量意识混乱慢慢加量量感觉障碍短短暂的的作用命名不能（找找词困难）慢慢加量量体重下降个个体化的治疗疗肾结石足足量液液体摄入青光眼/近视眼眼疼,发红视力模糊(<6周)新AED蛋白结合率低低药物蛋白结合率（％）卡马西平65~85苯巴比妥45~50苯妥英钠90丙戊酸钠80~85拉莫三嗪55奥卡西平40托吡酯9~17中华医学会.临床诊疗指南南-癫痫病分册.2007年其他抗癫痫药药物对游离型型药物影响大大传统抗癫痫药药物的肝酶诱诱导作用强卡马西平苯妥英钠Millennium2006,6,30苯巴比妥扑痫酮AEDs选择择尤其重要PHT、PB、CBZ增强P450系统VPA抑制P450系统,在与LTG或PB合用时尤其要要注意传统AEDs具有较高蛋白白率，低蛋白白水平的病人人，如老年人人，毒性明显显增加新型AEDs特征加巴喷丁、LEV、TPM肾代谢。OXC经肝代谢、其其产物可促进进OCP代谢，TPM也可加快OCP的代谢。OXC与红霉素、西西米替丁、华华法令无相互互作用。LTG经肝脏代谢，，与其药物无无相互作用，，但与其它肝肝酶诱导性AEDs合用时，其血血清水平明显显下降，与VPA合用时，半衰衰期明显延长长。新型AEDs特征LTG有5%~10%不严重重的皮皮疹,SJS为1/1000~1/10000；；对CBZ超敏者者，oxc禁用。。TPM与肾结结石、、少汗汗、闭闭角型型青光光眼。。老年人人同服服利尿尿剂者者，OXC易引起起低钠钠血症症。LEV对于存存在学学习障障碍、、精神神异常常或症症状性性全面面性发发作易易引起起激惹惹或人人格改改变，，与剂剂量无无关。。加巴喷喷丁可可使体体重增增加，，TPM可减轻轻体重重。与卡马马西平平相比比，奥奥卡西西平更更安全全，更更方便便奥卡西平卡马西平是否有黑盒子警示无有是否需要血液学监测否是是否需要肝功能监测否是1是否需要血药浓度监测否是2是否与P450酶系统存在相互作用轻微有蛋白结合率低(40%)中等（76%）【50%环氧化物】3代谢产物中是否含有环氧化物否是药代动力学线性自身诱导/线性Trileptal®(prescribinginformation).EastHanovar,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;May2001Tegretol®(prescribinginformation).Physicians’DeskReference.55thed.Montvale,NJ:MedicaleconomicsCoInc;2001:2220-22311临床应应用时时无需需血药药浓度度监测测2与卡马马西平平相比比，曲曲莱®与其它它药物物间相相互作作用轻轻微；；3曲莱®在代谢谢过程程中，，不会会产生生环氧氧化物物，皮皮疹的的发生生率明明显低低于卡卡马西西平曲莱®：卡马马西平平相比比，安安全性性和耐耐受性性更好好(续)DamM,etal,Adouble-blindstudycomparingoxcarbazepineandcarbamazepineinpatientswithnewlydiagnosed,previouslyuntreatedepilepsy.EpilepsyRes.1989;3(1):70-76不良反应奥卡西平（N=94）n=13卡马西平（N=100）n=25过敏916头晕2视觉障碍1头痛1疲劳13精神异常1恶心1腹泻2脱发2白细胞减少1肝功能参数升高1表中显显示的的是奥奥卡西西平组组和卡卡马西西平组组因不不良反反应而而退出出试验验的患患者不不良反反应分分布情情况卡马西西平组组因过过敏事事件而而退出出研究究的患患者数数为16人（16%），而奥卡卡西平组仅仅9人（9.5%）与卡马西平平相比，奥奥卡西平起起效更快项目奥卡西平卡马西平达峰时间（小时）4.5（MHD）12达稳态血浆浓度时间2-3天1-2周有效血药浓度范围20-200μg/ml很大个体差异，大多数在4-12μg/ml与卡马西平平相比，奥奥卡西平可可更快达到到药物治疗疗的稳态血血药浓度奥卡西平的的起始剂量量即为临床床有效量Trileptal®(prescribinginformation).EastHanovar,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;May2001Tegretol®(prescribinginformation).Physicians’DeskReference.55thed.Montvale,NJ:MedicaleconomicsCoInc;2001:2220-2231梁惠芬等，，中国药品品手册年刊刊MIMSAnnual。2006/2007,第十版从卡马西平平换用曲莱莱®后，患者生生活质量显显著提高相对于基线线的平均改改善百分比比（QOLIE-31）因卡马西平平疗效不佳佳或不能耐受而换用用曲莱单药药治疗研究时间：：16周n=121曲莱®的最大剂量量2400mg/天QOLIE：癫痫病人人生活质量量-量表31************‡‡*P<0.05,**P<0.01,‡‡P<0.001SachdeoRC，etal.Improvedqualityoflifeinpatientswithpartialseizuresafterconversiontooxcarbazepinemonotherapy.EpilepsyBehav.2006;9(3):457-463.总结：曲曲莱®部分性癫癫痫治疗疗的一线线用药曲莱®疗效与部部分性癫癫痫治疗疗的金标标准卡马马西平相相当单药治疗疗，有效效控制儿儿童和成成人部分分性癫痫痫发作对于难治治性癫痫痫亦有很很好疗效效维持应用用，有效效控制具有更好安全性：与卡马西平相比，安全性和耐受性更好患者的长期依从性高从卡马西平换用曲莱®后，患者生活质量显著提高60提高AEDs安安全性的的措施提高医师师对使用用AEDs安全性的的重要性性认识提高患者者及监护护人的用用药安全全的认识识掌握各种种AEDs的特性（（作用与与不良反反应〕了解既往往用药及及不良反反应史61精心选择择用药（（一）选择安全全性大的的药物有脏器损损害者不不宜选用用药物肝损害：：PBVPAPHT肾损害：：TMD肾结石/史：TPMDiamox心率失常常：PHTCBZ肺损害：：副副醛醛62精心选择择用药（（二）年龄：儿儿童童少用PBPHT青年女性性：少用用VPAPHT拟生育者者：少用用PBPHTVPA肥胖者：：少少用用VPAGBPVGB消瘦者：：少少用用TPM63联合用药药，不宜宜选用不良反应应相同：：体重增加加VPAGBPVGB同类药物物PB－PMDVPA－－VPMDPKCBZ－－OXZ64药物安全全性监测测用药前前后做做血，，尿，，肝肾肾功能能检查查特殊检检查：：如泌泌尿系系B超药物浓浓度监监测服抗痫痫中成成药中中PB，，PHT，，CBZ等监测测65结语语安全性性是AEDs生命力力所在在掌握安安全用用药，，提高高癫痫痫患者者生活活质量量谢谢谢9、静夜四四无邻，，荒居旧旧业贫。。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黄叶树树，灯下白头头人。。21:31:4821:31:4821:3112/7/20229:31:48PM11、以我独沈久久，愧君相见见频。。12月-2221:31:4821:31Dec-2207-Dec-2212、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。21:31:4821:31:4821:31Wednesday,December7,202213、乍乍见见翻翻疑疑梦梦，，相相悲悲各各问问年年。。。。12月月-2212月月-2221:31:4821:31:48December7,202214、他乡生生白发，，旧国见见青山。。。07十二月月20229:31:48下午21:31:4812月-2215、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。十二月229:31下下午12月-2221:31December7,202216、行动出成成果，工作作出财富。。。2022/12/721:31:4821:31:4807December202217、做前，能能够环视四四周；做时时，你只能能或者最好好沿着以脚脚为起点的的射线向前前。。9:31:48下下午午9:31下下午午21:31:4812月月-229、没有失败，，只有暂时停停止成功！。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、很多多事情情努力力了未未必有有结果果，但但是不不努力力却什什么改改变也也没