化学药品制剂制备

化学药品制剂制备

工艺放大研究与工艺验证

（固体制剂示例）生产技术部陈彦1主要内容MainContent第一部分：实验室研究LabStage第二部分：工艺放大研究Scale-up第三部分：工艺验证ProcessValidation第四部分：FDA检查FDAlnspection第五部分：清洗监测和研发报告cleaningmonitot＆DevelopmentReport2

第一部分PART1

实验室研究

LabStage3几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少100,000制剂单位。工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的批次，批量由设备和市场确定。4固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究

－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。中试工艺放大研究

－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方工艺。中试临床样品生产

－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全过程符合GMP要求。工艺验证与上市

－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。5固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析★分析方法的初步研究★API性质的研究

--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。★原研药的获取与分析★撰写综述报告★原辅料相容性研究★处方工艺研究与发展★溶出曲线和有关物质的研究★其它影响质量关键因素的研究

--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）6资料查阅原研药说明书信息★了解原研药规格、确定仿制药规格。★了解API性状和溶解性。★了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制药辅料和工艺的选择提供参考。★了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为仿制药研发提供参考。★了解药物生物学性质。★其它信息。7资料查阅

API信息外形，堆密度，可压缩性，粒度晶型盐型溶解性（不同PH，不同溶剂是）吸湿性降解特性及降解途径贮存条件8原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限

尺寸、颜色

溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响）有关物质规格翻倍的片剂片重是否翻倍？规格不成倍的片剂片重是否相等？原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？9初始处方的形成

充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求）2.选择使用的辅料（暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定）3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣）（暂不能确定的可以通过实验进一步确定）10处方与与工艺艺发展展处方工工艺的的评价价方法法：溶出曲曲线与与原研研药相相似（（减小小BE失败败的风风险））--对易溶溶易渗的药药物可以不不比较溶出出曲线，一一般15分分>80%也不作评评判。片剂硬度对对溶出曲线线的影响--确定适适宜的片剂剂硬度，在在研发阶段段应确定（（包括实验验室阶段和和工艺放大大研究阶段段）API粒度度对溶出曲曲线的影响响--制定适适宜的API粒度标标准，从源源头控制产产品质量11处方与工艺艺发展处方工艺的的评价方法法：处方工艺应应能控制有有关物质的的增长--与原研研药具有相相似的有关关物质增长长趋势或更更缓，保证证药物安全全性。具有可生产产性--应结合合工业化设设备考虑，，包括目前前条件是否否可直接实实现生产等等，在能保保证产品质质量的前提提下处方工工艺应简单单有效。具有良好的的片剂含量量均匀度--质量均均一的保证证12不同工艺的的特点湿法制粒：：优点：适用用范围广，，良好的含含量均匀度度，良好的的颗粒流动动性，粉尘减少，，适用于高高主药含量量处方，对对辅料粒度度要求相对较低等。。缺点：工艺艺复杂，成成本高，工工艺放大难难度相对较较大，工艺艺中需要用到溶剂剂，不适用用于湿敏性性物料。溶溶剂还使晶晶型变化的可能性加加大。13不同工艺的的特点干法制粒优点：适用用范围较广广，改善颗颗粒均一性性，控制堆堆密度，减少粉粉尘，无溶溶剂使用，，适用于湿湿敏性物料，较容容易放大，，成本较低低。缺点：2次次压缩可能能引起可压压性问题，，影响片剂剂硬度。14不同工艺的的特点直接压片：：优点：工艺艺简单，成成本最低。。缺点：需要要通过辅料料改善流动动性，适用用范围有限限。对辅料料粒度要求严格。。注：越来越越多的流动动性和可压压性均良好好的辅料以以及增加强强制搅拌的混合设设备增大了了直接压片片的适用范范围，因此此直接压片片工艺将是一一个趋势。。15初始稳定性性研究目的：1.得得到到产品初始始稳定性数数据，作为为产品进一一步放大生生产的基础础。2.筛筛选包包装材料，，选择依据据为产品特特性和市场场需求。常用备选包包装材料有有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle16第二部分PartⅡ工艺放大研研究Scale-up17中试工艺放放大研究的的实施条件件★实验室阶段段研究工作作较为充分分（小试报告告）--完成连连续2~3批的实验验室批次生生产（>10000片））--溶出曲曲线与原研研药有较好好的匹配--初步稳稳定性数据据证实产品品杂质得到到控制--影响产产品质量的的关键因素素已经探明明★工艺评估结结果应较易易实现中试试放大★分析部门已已经建立可可行的分析析方法18中试工艺放放大研究的的实施条件件★压片模模具和包装装模具已到到位★实施方方案和记录录已完成批批准（QA介入入）★原辅料料和包装材材料已采购购到位★相关人人员已得到到培训★相关质质量标准已已建立（可可以是草案案）（QA介入入）--原辅料料质量标准准--包装材材料质量标标准--成品质质量标准--中间产产品质量标标准19中试工艺放放大研究成成功实施的的要点★相关人人员得到充充分的培训训★合理安排排与分析部部门的衔接接★各自负责责工作内容容应明确★对关键工工艺步骤应应重点监控控★按预定方方案执行严严格取样★及时收集集数据，撰撰写报告20中试工艺放放大研究方方案的内容容1.明明确主要目目的2.介介绍研究背背景3.明明确各部门门职责4.定定义批次和和批量5.列列出处方和和工艺6.指指出所用主主要设备7.定定义关键工工艺步骤及及控制要求求（核心内内容）8.定定义取样要要求和可接接受标准（（核心内容容）9.工工艺放大研研究报告21中试工艺放放大研究实实例介绍下面我们以以一个固体体制剂为例例来交流一一下产品工工艺放大研研究的过程和主要要研究的内内容。说明：公司司制剂车间间造粒锅适适宜批量约约为35-80kg，该制剂剂片重为700mg，100,000片重重量为70kg，因因此该制剂剂是直接在制剂生产产车间进行行工艺放大大研究的，，避免从中中试到大生生产工艺参数数再次的研研究，同时时增大了车车间工艺验验证成功的把握。221.工艺放放大研究的的目的根据产品的的项目特点点及在实验验室阶段的的研究内容容的不同，，工艺放大研究的的目的也有有所不同。。比如各国国对片剂在在什么条件件下需要研究含量均均匀度的规定定就不同。再再比如对极易易溶于水的主主药，溶出曲线可能能就不作为主主要研究目的的。常见的研究目目的如确定工工艺参数或范范围，考察处处方工艺的可可生产性，颗粒混混合均匀度和和片剂含量均均匀度，考察察产品稳定性性，考察产品溶出曲曲线等。232.工艺放大大研究的背景景简要介绍该产产品在实验室室研究阶段的的一些核心研研究内容及相相对应的结论论。其作用是：--有助于项项目负责人自自己理清产品品研究的思路路。--有助于方方案的审核及及批准人员了了解情况及决决策。--有助于放放大研究参与与人员增加感感性认识。243.工艺放大大研究的各部部门职责明确职责，才才能各负其责责。工艺放大大研究会涉及及到多个部门。如方方案制订的技技术部，执行行放大的车间间，分析检验的QC，质量控制制和取样的QA等。当然，每个公公司对职责的的分工可能不不尽相同，按按本公司规定明确各各部门职责即即可，以便方方案实施过程程中及时与相关部门门沟通，保证证工艺放大研研究的顺利实实施。254.工艺放大大研究的批次次批量放大的批次是是根据其目的的来决定的放大的批量是是根据设备容容量来决定的的尽量通过合理理设计，以较较少批次达到到研究目的通常放大批次次为2~4批批在该制剂放大大方案中，我我们确定的批批次为2批，，批量为70kg（100000片）。--第一批主主要目的是确确定适宜的制制剂溶剂用量量，第二批主主要是确定适适宜的搅拌浆浆转速。--批量70kg主要是是为了放大研研究的参数直直接可以用于于BE批次生生产以及工工工艺验证，避避免后续研究究工作。265.工艺放大大研究的处方方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合计700.00mg100.00%70.00kg可按单元操作作过程简要描描述工艺步骤骤，如配料、、制粒、压片片等。还可增增加工艺流程程图以更清晰晰的体现工艺艺过程。276.工艺放大大研究所用主主要设备按工艺步骤列列出所用到的的主要设备，，如下表格式式。工艺步骤设备名称型号编号生产厂家制粒湿法混合造粒机VG-300XV-204德国Glatt公司总混总混机GM-600XV-304德国Glatt公司……287.工艺放大大研究关键工工艺步骤及控控制要求这部分是放大大研究方案的的核心内容。。针对该制剂，，他们定义的的关键工艺步步骤为：☆制制粒和干燥--溶剂用量量和制粒干燥燥直接决定颗颗粒流动性和和可压性☆总混混--直接关系系到颗粒的混混合均匀度，，影响到成品品含量均匀度度☆试压压片--将进行多多项取样检测测，决定内控控指标的制订订☆压片片--影响最终终产品质量，，如硬度和含含量均匀度等等29制粒与干燥——关键工艺参参数确定第一批：制粒溶剂用量量25kg→→30kg→→35kg*，搅拌浆浆转速100rpm,分别观察察设备钮矩和和颗粒情况，，并通过关键键指标的测定结结果判断和确确定适宜的溶溶剂用量。第二批：制粒溶剂用30kg，搅搅拌浆转速150rpm,观察设备备钮矩和颗粒情况，，并通过关键键指标的测定定结果判断和和确定适宜的的搅拌浆转速速*。30制粒与干燥---关键工工艺参数确定定实验结果：2批生产的颗颗粒混合均匀匀度好，流动动性和可压性性可以接受，，片剂崩解时时限和溶出度度可以接受，，含量均匀度度好。因此认认为溶剂用量量30kg和和搅拌浆转速速120rpm是适宜的的。干燥主主要考考察指指标：：干燥失失重（（LOD））、堆堆密度度、粒粒径分分布实验结结果：：2批产产品LOD符合合≤2.5%要要求，，堆密密度相相似，，粒径径分布布虽有有一定定差差异，，但流流动性性均较较好。。31总混---混合合均匀匀度总混步步骤重重点关关注的的项目目是混混合均均匀度度及物物料转转移过过程。。实施方方法：在干颗颗粒中中加入入混合合过16目目筛网网的外外加崩崩解剂剂和助助流剂剂,8min、12min、、16min取样样测定定混合合均匀匀度，，以确确定适适宜的的总混混时间间。然后加加入润润滑剂剂，混混合5min,将物物料由由方型型料桶桶转至至圆形形料桶桶，并并在圆圆桶上上、中中、下下取样样测定定主药药含量量。★在即将将进行行的验验证批批次中中，我我们对对加入入润滑滑剂混混合后后的颗颗粒也也进行行了混混合均均匀度度测定定。32总混---混合合均匀匀度取样示示意图图：取样方方法：：每个个点在在规定定混合合时间间分别别取样样3个个，测测定1个，，2个个备用用。（（取样样量：：片重重1－－3倍倍）33总混---混合合均匀匀度混合均均匀度度可接接受标标准FDA指南南要求求：★单单个个样品品结果果应在在平均均结果果的10%范围围内★所所有有样品品RSD≤≤5.0%内控可可接受受标准准（根根据产产品不不同可可不同同）★单单个个样品品结果果应在在平均均结果果的10%范围围内★平平均均结果果应在在理论论结果果的10%范围围内★所所有有样品品RSD≤≤4.0%34总混---混合合均匀匀度测定结结果与与可接接受标标准对对比，，可得得到3个混混合时时间点点颗粒粒混合合均匀匀度都都良好好。确确定的的混合合时间间为12min。批号混合时间混合均匀度结果样品数最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受标准平均±10%理论值10%≤4.0%结论符合符合符合结果果实实例例35总混混---混混合合均均匀匀度度物料料转转移移的的影影响响从测测定定数数据据看看，，物物料料从从方方形形料料桶桶转转移移到到圆圆形形料料桶桶对对含含量量没没有有明明显显影影响响。。（转转移移到到圆圆形形原原因因是是为为了了适适应应压压片片机机要要求求））批号料桶主药含量结果样品数上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.8636试压压片片——硬硬度度的的确确定定实施施方方法法：改变变压压片片压压为为20KN→→25KN→→30KN→→35KN,得得到到不不同同硬硬度度的的片片剂剂，，分分别别测测定脆脆碎碎度度、、崩崩解解时时限限和和溶溶出出度度。。结果果：：★片片剂剂硬硬度度在在9kg以以上上时时脆脆碎碎度度在在0.1%以以下下★9~20kg硬硬度度之之间间，，崩崩解解时时限限在在10min以以下下★9~20kg硬硬度度之之间间，，溶溶出出度度无无明明显显差差异异硬度度控控制制标标准准：：10~20kg37压片片——含含量量均均匀匀度度压片片步步骤骤主主要要关关注注的的项项目目是是含含量量均均匀匀度度实施施方方法法：：按压压片片时时间间分分布布，，确确定定至至少少20个个取取样样点点，，每每个个取取样样点点取取7片，，测测定定3片片含含量量（（4片片备备用用））取样样示示意意图图：：38压片—含量量均匀度含量均匀度度可接受标标准（样品品数n≥60)FDA指南南要求★单个个样品结果果应在理论论值75.0～125.0%★每个个取样点平平均结果应应在理论值值90.0～110.0%★所有有样品RSD≤4.0%内控可接受受标准★单个个样品结果果应在理论论值85.0～115.0%★每个个取样点平平均结果应应在理论值值90.0～110.0%★所有有样品RSD≤4.0%39压片—含量量均匀度FDA指南南另规定：：如果n≥60个样品品的测定结结果不能符符合，测应应测定全部部n≥140个样品品的含量，，如符合以以下标准，，也认为通通过，评判判标准如下下：★单个个样品结果果应在理论论值75.0～125.0%★每个个取样点平平均结果应应在理论值值90.0～110.0%★所有有样品RSD≤6.0%至少60个个样品测定定通过的称称ReadilyPass至少140个样品测测定通过的的称MarginallyPass40压片--含含量均匀度度结果实例批号含量均匀度结果样品数最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受标准单个样品结果应在理论值85.0～115.0%每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%所有样品RSD≤4.0%结论符合符合418.定义取取样要求和和可接受标标准这部分也是是方案的核核心内容。。前面关键键步骤也提提到了取样样要求和可可接受标准,这里里就不再重重复,只简简单提一下下主要工艺艺步骤控制制项目。制粒和干燥燥:LOD(干燥失失重)堆密密度、粒径径分布总混：混混合均匀度度、堆密度度、粒径分分布、料桶桶转移含量量影响试压片：性性状、平均均片重、重重量差异、、硬度、脆脆碎度、崩崩解时限、、溶出度压片：性性状、平均均片重、重重量差异、、硬度、脆脆碎度、崩崩解时限、、溶出度、含量均均匀度、含含量429.工艺放放大研究报报告及时收集生生产记录数数据和分析析数据，撰撰写报告。。在工艺放大大研究中可可能出现不不同的问题题，因此工工艺放大研研究比较灵灵活，可能能随时根据据研究结果果调整研究究内容。一旦工艺放放大研究完完成，处方方和工艺就就确定下来来了，研发发过程也基基本结束。。可以生产产临床样品品进行临床床或生物等等效性实验验，其要求求基本上往往工艺验证证上面靠了了。应尽量避免免在临床或或生物等效效性样品生生产后更改改处方和工工艺，否则则需要大量量数据来支支持更改甚甚至是重新新进行临床床和生物等等效性实验验。43第三部分PartⅢ工艺验证ProcessValidation44产品质量的的来源★合理理的处方工工艺设计---产品品研发◎药物在设设计的时候候就要考虑虑药物安全全性、有效效性、可生生产性、稳稳定性等问问题。◎药物处方方工艺一旦旦确定，很很多情况下下并没有足足够的时间间精力和机机会去更改改。◎在在科科学学的的实实验验基基础础上上筛筛选选出出的的处处方方工工艺艺，，更更容容易易找找出出生生产产问问题题的的原原因因并并加加以以解解决决。。★严严格格的的生生产产过过程程控控制制---工工艺艺验验证证◎工工艺艺验验证证确确定定生生产产过过程程中中合合理理的的项项目目控控制制及及可可接接受受标标准准。。45工艺艺验验证证的的定定义义和和分分类类工艺艺验验证证：：指能能够够很很好好在在确确保保特特定定的的工工艺艺始始终终如如一一的的生生产产出出符符合合预预定定质质量量标标准准和和质质量量特特性性的的产产品品的的证证明明文文件件。。分类类：：前验验证证：：前前验验证证是是指指新新工工艺艺、、新新产产品品、、新新设设备备等等在在正正式式投投入入生生产使使用用前前，，必必须须完完成成并并达达到到设设定定要要求求的的验验证证。。同步步性性验验证证：：同同步步验验证证是是指指生生产产中中某某项项工工艺艺、、设设备备或或系系统统等等运运行行的的同时时进进行行的的验验证证。。再验验证证：：再再验验证证是是指指对对产产品品已已经经验验证证过过的的生生产产工工艺艺、、关关键键设设施施及设设备备、、系系统统或或物物料料等等，，在在生生产产一一定定周周期期后后进进行行的的验验证。46同步性验证的的适用范围和和优点适用范围：♣生产工艺艺监控较充分分，有完善的的取样计划♣对验证有有较大成功的的把握♣有较高素素质和经验的的实施人员♣有经过验验证的分析方方法优点：♣可以得到到合格的产品品♣可以得到到验证的结果果目前华海药业业新产品均采采用同步性验验证的验证方方式。47同步性工艺验验证实施的条条件♠制剂厂房房已经完成验验证♠生产设备备已经完成验验证（DQ、、IQ、OQ、等）♠水、电、、气等已经完完成验证♠放大研究究已完成，工工艺有较大把把握♠物料已完完成供应商确确认♠物料已检检验并放行♠分析方法法验证报告已已批准♠原辅料、、包装材料质质量标准已批批准♠中间产品品、成品质量量标准已批准准♠工艺规程程、批记录已已批准♠验证方案案和记录已批批准48工艺验证的一一般步骤♥确定验证证项目♥确定验证证小组♥制订验证证方案♥组织实施施验证♥撰写验证证报告♥验证文件件管理♥投入正常常生产49工艺验证的目目的♦证明工艺艺的可靠性♦证明工艺艺的可重复性性♦证明工艺艺的可控性♦GMP法法规的要求♦避免或减减少企业经济济损失以保证确定的的处方工艺能能始终如一的的生产出符合合既定质量标标准和质量特特性的产品。。50工艺验证的注注意事项☼至少连续生产产3个批次以以证明其可重重复性☼任何方案案的更改应理理由充分并得得到批准☼中试与车车间设备原理理相同有利于于工艺验证成成功☼任何偏差差的失败都应应得到调查☼不得在工工艺验证时优优选工艺参数数☼工艺验证证一般同时伴伴随清洗验证证☼应比正常常生产有更充充分的取样☼验证记录录应与批生产产记录区分开开，无须交叉叉---验证记记录侧重取样样及结果的记记录---批生产产记录侧重生生产操作记录录及正常生产产的取样记录录51工艺验证的实实例介绍除了刚刚提到到的工艺验证证的实施前提提和一些注意意事项，其实实工艺验证的的核心内容与与前面的工艺艺放大研究是是相似的。工艺的控制、、验证项目的的设定和可接接受标准的确确定仍然是最最关键的内容容。下面以以一个个国内内固体体制剂剂的工工艺验验证为为例来来交流流一下下其验验证的的过程程和内内容。。目的、、背景景、各各部门门职责责、批批次批批量、、处方方工艺艺和流流程图图、设设备等等内容容前面面已有有介绍绍，大大同小小异，，不再再一一一重复复。52工艺验验证的的背景景简单介介绍一一下该该产品品验证证前的的一些些背景景情况况。该固体体制剂剂，在在工艺艺验证证前已已经在在制剂剂中试试车间间进行行了两两批5万片（（9kg））的工工艺放放大研研究，，初步步摸索索了放放大过过程中中黏合合剂用量范范围及及工艺艺参数数，并并证实实混合合10min和和20min都都满足足混合合均匀度度的要要求，，片剂剂各项项指标标均能能达到到要求求。以以原研研药做做对照，同同时进进行影影响因因素实实验，，显示示与原原药具具有相相似的的杂质质控制制趋势。。并且且制剂剂中试试车间间和制制剂生生产车车间关关键生生产设设备的的厂家家相同，，只是是大小小型号号不同同，因因此对对车间间该产产品工工艺验验证有有较大大成功的的把握握。各各项准准备工工作就就绪。。53工艺验验证项项目设设定及及原因因辅料干干燥收收率验证原原因：：该制制剂对对使用用的主主要填填充剂剂先进进行干干燥，，然后后与API一起起湿法法制粒粒，辅辅料收收率太太低会会导致致颗粒粒含量量偏差理理论值值较大大，不不利于于正常常压片片生产产的控控制。。验证要要求：：≥≥97%制订依依据：：考虑虑到成成品含含量范范围为为90.0~110.0%，，填充充剂收收率在97%以以上基基本上上不会会对颗颗粒和和成品品含量量有大大的影影响。。54工艺验验证项项目设设定及及原因因干颗粒粒LOD（（干燥燥失重重）验证原原因：：颗粒粒水分分，对对压片片和成成品稳稳定性性有较较大影影响。。验证要要求：：LOD≤3.0%制订依依据：：干燥燥失重重在3.0%以以下有有以往往稳定定性数数据支支持。。超过过3.0%的颗颗粒水水分稳稳定性性没有有充分分的保保证。。۩颗粒堆堆密度度和粒粒径分分布在在工艺艺过程程中需需要测测定，，记录录下来来作为为参考考数据据。55工艺验证项项目设定及及原因混合均匀度度验证原因：：混合均匀匀度是成品品均匀度的的重要保证证。在混合合5min、10min、15min分别取样样10个点点验证混合合均匀度。。验证要求：：۞单个样品结结果应在平平均结果的的10%范范围内۞平均结果应应在理论结结果的10%范围内内۞所有样品RSD≤4.0%制订依据：：参考FDA指南要要求制订内内控验证可可接受标准准。56工艺验证项项目设定及及原因片剂厚度验证原因：：片剂厚度度影响双铝铝包装的顺顺利性。验证要求：：3.45±0.15mm制订依据：：结合包装装模具要求求及片剂实实际厚度综综合制订。。57工艺验证项项目设定及及原因片剂溶出度度验证原因：：在压片过过程中分次次取样，混混合后随机机取样测定定。验证片剂溶出出的符合性性。验证要求：：规定溶出出条件下每每片溶出≥≥85%制订依据：：该抗高血血压制剂属属于易溶于于水的药物物，因此未未测定溶出曲线，，而以溶出出度代替，，并根据成成品溶出度度要求制订验证证可接受标标准。58工艺验证项项目设定及及原因片剂含量均均匀度验证原因：：该抗高血血压制剂属属于CP2005要要求测定含含量均匀度度的片剂，因因此在压片片开始、中中间、结束束3个阶段段分别取样测定定含量均匀匀度，证实实在整个压压片过程中中含量均匀度符符合要求。。验证要求：：A+1.80S≤≤15.0制订依据：：根据CP2005附录对含含量均匀度度的要求制制订。59工艺验证项项目设定及及原因片剂杂质验证原因：：该抗高血血压制剂属属于较不稳稳定产品，，主要上升升的杂质A。验证要求：：杂质≤0.8%其它总杂质质≤0.5%制订依据：：根据有效效期标准及及以往稳定定性数据制制订验证标标准，以保证产品品在有效期期内符合质质量标准要要求。60工艺验证项项目设定及及原因其它其它项目，，如硬度、、崩解时限限、工序收收率、含量量等也应符符合设定的的可接受标标准。►验证项目的的设定是根根据不同产产品及工艺艺特点决定定的，是可可能对产品质质量或工艺艺过程造成成影响，需需要进行确确认的项目目。►可接受标标准的制制订，既既要考虑虑符合相相关法规规要求，，又要考考虑生产的的必要性性和可控控性。61工艺验证证报告工艺验证证报告不不应是简简单的验验证结论论。۝应对验证证进行简简单的描描述۝应对验证证数据进进行分析析，得出出结论۝应对验证证进行总总体评价价۝应对验证证控制项项目提出出必要的的建议۝应对验证证得出明明确结论论62从研发到到验证产品研发发：实验室阶阶段和工工艺放大大研究阶阶段均属属于研发发阶段，，其主要要核心是是将影响响产品质质量的关关键因素素找出来来，确定定具有可可生产性性的、稳稳定性、、原研药药体外等等效的处处方工艺艺以及放放大的工工艺参数数。对GMP要要求和QA参与与较为灵灵活，但但要将整整个研发发过程真真实完整整的作为为技术资资料记录录和保存存下来，，并作为为产品研研发报告告的原始始依据。。工艺验证证：BE批次次和工艺艺验证批批次对GMP的的要求严严格，需需要QA的监控控。其主主要核心心是处方方工艺的的确认和和验证，，变更也也必须按按变更控控制程序序及相关关原则要要求进行行。63第四部分分PartⅣFDA检检查FDAInspestion64检查安排排首次会议议1.人员员介绍、、公司介介绍2.明确确检查内内容及检检查时间间六大系统统：质量量系统、、物料系系统、生生产系统统、设备备系统、、标签系统、实实验室系系统要求翻译译人员：：最好是是生产部部门人员员或QA，避免免在翻译译上耗费费时间及及产生误误解。要求陪同同人员：：翻译、、QA、、检查部部门的负负责人65现场检查查☺尊重检☺重点检查内容也取决于检查官的专业背景。☺现场检查一般包括制剂仓库、制剂车间、公用系统及QC实验室。☺在文件检查中，可能再次检查现场。☺现场检查最好是动态的。☺现场检查前一般需要提供平面图。66制剂仓库库现场检检查☻是否否主主产产品品的的贮贮存存条条件件进进行行环环境境控控制制。。如如温温度度、、温度度、、避避光光等等。。☻环环境境控控制制是是否否有有报报警警装装置置以以及及报报警警后后的的处处理理。。☻调调阅阅最最可可能能出出现现超超标标时时期期的的温温湿湿度度记记录录☻仓仓库库防防虫虫鼠鼠措措施施及及布布局局图图。。☻标标识识使使用用，，如如合合格格证证、、不不合合格格证证、、待待验验证证、、取取样样证证。。67制剂剂车车间间现现场场检检查查生产产现现场场检检查查时时提提供供相相应应记记录录和和生生产产计计划划，，以以方方便便其其检检查查。。♠设设备备清清洁洁方方法法、、频频次次、、清清洁洁剂剂，，是是否否清清晰晰明明确确。。♠现现场场是是否否有有指指导导操操作作的的SOP。。♠PC或或PLC计计算算机机控控制制问问题题，，与与后后面面QC计计算算机机管管理理的的问问题题类类似似。。♠高高效效过过滤滤器器材材质质证证明明及及房房间间换换气气次次数数。。♠向向操操作作者者提提问问，，如如不不属属于于操操作作者者工工作作范范围围，，操操作作者者应应礼礼貌貌拒绝绝并并找找到到相相应应人人员员回回答答，，切切勿勿盲盲目目回回答答。。68公用用系系统统的的现现场场检检查查♥原原水水水水质质♥制制水水流流程程和和原原理理♥纯纯化化水水取取样样频频率率，，取取样样点点分分布布♥清清洗洗消消毒毒方方法法、、频频次次♥现现场场记记录录69QC实实验验室室的的现现场场检检查查提供供仪仪器器一一览览表表，，包包括括名名称称、、型型号号、、编编号号、、检检测测项项目目。。♣仪器校校验方方法、、频次次、记记录♣校校验标标准件件的确确认，，如秒秒表、、砝码码等♣校校验范范围是是否涵涵盖工工作范范围♣标标准品品管理理♣色色谱柱柱管理理70QC实实验室室的现现场检检查计算机机管理理♦计计算机机权限限、密密码♦密密码定定期更更改、、自动动锁屏屏♦新新增用用户及及记录录♦数据保存及备份（电脑、工作站、服务器）♦联网可能造成的数据更改♦稳定性实验条件的报警系统71文件提提供要要求经验：：FDA在现现场检检查及及文件件检查查过程程中，，希望望所要要的资资料能能尽快快的提提供。。如果果20min以以内无无法提提供，，FDA会会认为为提供供的资资料有有虚假假嫌疑疑。我们的的做法法：将所有有可能能检查查到的的文件件集中中到一一个离离文件件检查查地点点较近近的房房间，，由专专门的的人员员负责责文件件的进进出及及登记记，保保证文文件的的及时时提供供和文文件的的安全全性。。72文件检检查质量系系统♫SOP目录录♫偏偏差管管理SOP♫变变更控控制SOP♫OOS制度度♫VMP（验验证总总计划划）סּ公司自自查及及其他他客户户审计计报告告一般般不会会要求求提供供73文件检检查车间及及公用用系统统♪设设备及及系统统的验验证文文件♪清清洗洗验验证证文文件件♪制制剂剂车车间间纯纯化化水水取取样样图图♪水水系系统统运运行行记记录录♪制制剂剂车车间间HVAC系系统统空空气气取取样样图图74文件件检检查查产品品工工艺艺方方面面♂生产产工工艺艺流流程程图图♂批生生产产记记录录♂清洗洗监监测测♂工艺艺验验证证方方案案♂研发发报报告告75文件件检检查查与产产品品直直接接相相关关的的分分析析方方面面♀稳稳定定性性数数据据♀仪仪器器一一览览表表♀产产品品检检测测及及方方法法验验证证原原始始记记录录♀方方法法验验证证报报告告♀检测中中的OOS76文件检查与产品非直直接相关的的分析方面面◊QC仪仪器一览表表◊检测清清单◊稳定性性报警记录录及处理◊原水检检测记录◊车间环环境和纯化化水监测记记录77末次会议检查官感谢谢公司人员员对检查的的积极配合合。检查官公布布在检查中中发现的缺缺陷，并明明确正式检检查报告送送达的时间间。公司总经理理发言。78第五部分PartⅤ清洗监测和和研发报告告CleaningMonitor＆＆DevelopmentReport79工艺流程图图一般工艺流流程图绘制制该步骤加入入的物料制剂工艺步步骤设备制造商商、名称、、型号该步骤的参参数控制80工艺流程图图预混合（ＧlattVG-300湿法制粒粒混合机））湿法制粒（设备制造造商＼规格格＼名称））湿法整粒流化床干燥燥干法整粒总混压片微纤\API/交联联PVP等等搅拌混合PVPK30溶液搅拌150切割1000ＲＰＭＭ81清洗监测目的：在产品正式式进行工艺艺验证和清清洗验证前前生产时，，在生产前前取样进行行活性物质质残留以及及微生物残残留检测，，以保证其其它产品不不对该品种种造成污染染;生产后后取样进行行活性物质质残留以及及微生物残残留检测，，以保证对对其它生产产品种不造造成污染。。在放大生产产前，可以以不取样。。在BE生产产前，为保保险起见，，可取样监监测。在生产后均均应取样监监测，确保保不污染其其它产品。。82清洗监测做法：在产品生产产前，应制制定清洗检检测方案，，确定设备备取样点及及可接受的的残留限度度。在设备清洗洗后按方案案取样检测测。检测结果符