药剂1-2概述与制备课件

第十七章缓释控释制剂和迟释制剂

张娜药剂教研室1MainConteins第一节概述第二节缓释、控释的制备和评价第三节口服定时和定位释药系统第四节靶向制剂2

sustained-releasepreparations

系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。缓释制剂中国药典2010版第一节概述3delayed-releasepreparations迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。迟释制剂中国药典2010版5《美国药典》24版对缓释与控释制剂定义未做区分，是将缓释制剂、控释制剂、长效制剂视同延释制剂；将迟释制剂并于延释制剂为调释制剂。

6extended-releasepreparations系指通过适当方法延缓药物在体内释放、吸收、代谢及排泄过程，从而延长药物作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统.延释制剂7modified-releasepreparations系指采用适当方法，控制药物释放速度，使制剂以一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸收速率有一定相关性的制剂。

调释制剂8缓控释制剂的特点

1.减少给药次数：药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少；2.使血药浓度平稳：药物缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。3.可减少用药的总剂量：减少总剂量而得到与普通制剂同样或更优的治疗效果。10ThetherapeuticindexmayalsobemorecomplexconcentrationtimeNoefficacy

(belowMEC)Toxic

(aboveMTC)Whatwouldthisindexorwindowlooklikeforvaccinesorinsulindelivery?12释药机理分类缓释控释迟释14释药模式分类定速：定位：定时：速释、缓释、控释；胃漂浮、肠溶给药系统、结肠定位给药系统等；脉冲给药系统15制备机理分类骨架型膜控型渗透泵16给药途径分类口服注射皮下植入经皮给药微球微囊脂质体片剂胶囊－植入剂17单元分类一单元多单元微囊微球小丸片剂胶囊剂18从多种剂型、多种用药新途径和新方法开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。缓控释制剂的发展2021国内开发的缓控释口服制剂主要有：双氯芬酸钠缓释胶囊，扑尔敏控释胶囊，氢溴酸右旋美沙芬缓片，氨茶碱缓释片，复方苯丙醇右旋胺胶囊（康泰克），苯乍缓释胶囊，吡喹酮缓释片，布洛芬缓胶囊（芬必得），酒石美托洛尔缓释片，硫酸亚铁缓释片，氯化钾控制片，碳酸锂缓释片，维生素B6缓解片，硝苯地平缓释片，盐酸地尔硫卓控释片，茶碱缓释片，盐酸维拉帕米缓释片，吲哚美辛控释片，硫酸庆大霉素控释片，萘普生缓释片。

23美国药典23版收载的品种有：普鲁卡因酰缓释，安定胶囊，磷酸丙吡胺缓解胶囊，硝酸异山利酯缓释胶囊，盐酸苯丙醇胺缓释胶囊，构橼酸钾缓释胶囊，盐酸普萘洛尔与双氢氯噻嗪缓释胶囊，盐酸普萘洛尔（心得安）缓释胶囊，盐酸海苯索（安坦）缓释胶囊，阿司匹林缓释片，富马酸亚铁与丁二酸二辛酯磺酸钠缓释片，哌酸甲酯盐酸盐（利他林），心得平缓释片，葡萄糖酸奎宁丁缓释片，硝酸异山梨酯缓释片，盐酸苯丙醇胺缓释片等。国外上市的品种还有心律平缓释片，沙丁胺醇（舒喘灵）渗透泵片，伪麻黄碱渗透泵片，卡马西平缓释片，甲基多巴缓释片，丙戊酸缓释片等。24常见缓、控释制剂种类

26常见缓、控释制剂种类

27第二节缓释、控释制剂的制备和评价一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓释、控释制剂体内、体外评价28（一）、溶出原理药物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：其中：:dC/dt:溶出速度；S:固体的表面积；D：药物的扩散系数；V：溶出介质的体积；h：扩散层厚度；CS:药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C：t时间药物浓度。30简化式为：31以Noyse-whitney方程为原理,制备缓、控释制剂的方法有三种将药物制成溶解度小的盐类或酯类与高分子化合物生成难溶性盐类控制颗粒大小32将药物制成溶解度小的盐类或酯类

例如：抗菌药红霉素，普通红霉素制剂：4次/天，0.2～0.5g/次，红霉素乳糖酸盐注射液，2次/天，0.1～0.2g/次。

青霉素钾盐+普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐作用时间由5h延长到12h。

青霉素钾盐+二苄基乙二胺→青霉素二苄基乙二胺盐作用时间由5小时延长到4周。33与高分子化合物生成难溶性盐类胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从6h延长到18-24h。34

控释颗粒大小

例如：超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm，在体内作用时间为30h；半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm，在体内作用时间为12-14h。再如：口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg；而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量仅为149.9mg。35（二）、扩散原理主要理论依据是Ficks第一扩散定律：

其中：dM/dt：释放速度；A：表面积；D：扩散系数；K：药物在膜与囊心之间的分配系数；L：包衣层厚度；△C：膜内外药物浓度之差。36利用扩散原理，

制备缓、控释制剂的方法：包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度以降低扩散速率制成乳剂制成植入剂37是古老的制剂工艺，在丸、片剂中占有重要地位，在长效口服制剂中尤其突出。包衣既可用于完整的制剂，也可以用于颗粒。包衣38

不同包衣小丸血药浓度-时间曲线示意图39微囊的释药原理：微囊的囊膜是半透膜，在胃肠道中，水份可进入囊内，溶解囊内药物形成饱和溶液，然而扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。释药速度由囊膜的厚度、孔径及弯曲程度所决定。制成微囊囊心物囊材40微囊41适合的药物：水溶性药物制备工艺：★

将药物与塑料混合；★

将药物与塑料混合后，用有机溶媒制软材，制颗粒；★

将药物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸发即成为药物在塑料的固体溶液，制粒后压片。骨架材料：乙基纤维素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅橡胶等不溶性的无毒塑料。制成不溶性骨架片42★释药情况与生理状态（如胃肠蠕动、pH差异、消化液中的电解质及酶的含量等）关系较小，故释药比较稳定，个体差异较小；

★在骨架片中存在着孔径极细的错综复杂的孔道，药物粒子通过孔道向体液中扩散；

★通过胃肠道将所含的药物释出，而片剂骨架无变化地随粪便排出。

不溶性骨架片的释药特点43影响释药速度的主要因素骨架的孔率药物溶解度孔的弯曲程度孔径大小44主要用于注射剂或其他液体制剂，理论依据是Ficks第一扩散定律：D为扩散系数，R为气体常数，T为绝对温度，N为阿佛加德罗常数，f为摩擦系数，η为介质的粘度增加粘度,降低扩散速率45例如：

3%CMC（羧甲基纤维素）用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长至24小时。PVA（1.4%）用于毛果芸香碱（2%）滴眼剂中，作用由28min延长至50min等。46对水溶性药物，可将其溶液制成水/油（W/O）型乳剂。在体内水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有长效作用。不溶性药物熔融后倒入模型中或用重压法制成小柱形。一般不加任何辅料，用外科手术埋藏于皮下，吸收十分缓慢。药效可长达数月之久或1~2年。如睾丸素、乙酸去氧皮质激素、孕激素等均制成了植入剂。制成乳剂制成植入剂47三、溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界面扩散系统。优点：材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，

缺点：由于影响因素多，其释药动力学较难控制。48亲水凝胶骨架不溶性骨架蜡类骨架49三、渗透泵技术渗透泵技术是利用渗透压作为动力的药物传输系统,在渗透泵系统中,药物的释放不受pH值及胃肠道的生理环境的影响,故而有希望将药物调控到理想的释放速率。美国的Alza公司是第一个应用渗透泵技术的公司至今其OROSTM技术仍居世界前列。50半透膜释药孔片芯(包括药物和渗透剂)OROS的结构示意图（单室）口服渗透泵片的构造51口服渗透泵片的构造

片芯：由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成；

半透膜壳：由水不溶性高分子材料组成（具有半透膜特性）；

释药小孔：用激光开或其他方法开。H2O52渗透泵型控释给药系统的组成

药物储库：是储存药物的部分

控速部分：即半透膜，由聚烯烃、聚酯、纤维素酯、Eudragit等构成

能源：即能产生渗透压的渗透剂，如低分子糖类、无机盐或有渗透活性的药物

传递孔道：激光打孔或在半透膜中加入水溶性致孔剂溶解后形成微孔H2O53片芯普鲁卡因酰胺250mg乳糖30mg乙基纤维素5mg90%乙醇q.s.硬脂酸q.s.滑石粉q.s.半透膜醋酸纤维素5gPEG400q.s.丙酮加至100ml打孔0.1~1mmH2O54维拉帕米渗透泵片片芯处方处方分析盐酸维拉帕米（40目）2850g主药甘露醇（40目）2850g稀释剂聚环氧乙烷（40目，60g推动剂分子量500万）PVP120g粘合剂乙醇1930ml润湿剂硬脂酸115g润滑剂

55包衣液处方

处方分析醋酸纤维素（39.8%）47.25g包衣膜醋酸纤维素（32%）15.75g包衣膜羟丙基纤维素22.5g包衣膜聚乙二醇33504.5g增塑剂二氯甲烷1755ml溶剂甲醇735ml溶剂56制备①片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛，整粒，干燥，再过10目筛，加入硬脂酸，压片。②包衣（空气悬浮技术包衣）③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，孔径254ūm此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.1—7.7mg/h，持续释药17.8—20.2h57

液体型渗透泵

液体型渗透泵(L－OROS)是液体药物的渗透泵系统。此系统适用于亲脂性药物及自乳化系统。药液被包裹在软胶囊中,在此软胶囊的外层依次为:阻滞层、渗透动力层和控释膜,释药孔贯穿这三层。

当此系统与外界的水环境接触后,水分由控释膜渗入到渗透泵层,渗透泵层是由高溶胀性能的高分子材料组成,吸水后溶胀,使得系统内的压力升高,将药物从释药小孔积压出来。58（2）双室渗透泵给药系统:适宜不溶性药物双室渗透泵控释制剂释药原理：利用下层或下室中聚合物作推动剂，它溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压，使上层药物混悬液在压力作用下而挤出。H2O渗透泵型控释给药系统5960三室渗透泵给药系统推进层在中间,两个药室在推进层的两边。每个药室各有一释药小孔与外界相联,当水分进入到推进层后,推进层膨胀,使得药物从两个药室释放出来61多孔型渗透泵Makhija等将聚乙二醇(PEG)、二乙基丙二醇(DEP)、过氧化二丁酯(DBP)和癸二酸二丁酯(DBS)分别加入到半透膜中作为致孔剂,以伪麻黄碱为模型药物制备了单室渗透泵；微孔膜可以通透水和可溶性成分,此系统主要靠渗透释药,简单的扩散力是此系统的主要推动力。62

多孔型渗透泵微孔膜包衣片63五、离子交换作用通过树脂进行离子交换。树脂：由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。机理：当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来。树脂+—药物-+X-→

树脂+—X-+药物-树脂-—药物++Y+→

树脂-—X-+药物+式中：X-、Y+为消化道中的离子,交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。64影响因素扩散面积扩散路径长度树脂的刚性（树脂制备过程中交联剂用量的函数）

注意事项

只有解离型的药物才适用于制成药树脂离子交换树脂的交换容量甚少，剂量大的药物不适于制成药树脂

65（一）影响缓释、控释制剂设计的因素药物理化因素生物因素（二）设计要求生物利用度峰浓度与谷浓度之比剂量pKaKo/w稳定性生物半衰期吸收（速度、部位）代谢普通制剂的80~120%低于普通制剂二、缓释、控释制剂的设计66（一）、影响口服缓、控释制剂

设计的因素

影响设计的因素

生物学因素药物的生物半衰期药物的吸收特性药物的代谢药物理化性质药物的剂量药物的解离度和水溶性药物的分配系数药物的稳定性67

（1）剂量大小

缓、控释制剂的剂量应在0.5~1.0g，如果超限，为了方便服用，可压成异型片，但其大小不能无限增大，否则服用不便。另外，可采用二次服多片的方法，降低每片的含量，或制成缓释颗粒剂应用。还可以选择其他剂型如颗粒剂、微丸剂等。1.药物理化性质68（2）药物的pKa、解离度和水溶性

解离度为药物本身的酸碱性，根据pH－分配假说，非解离型（分子型）药物容易通过脂质生物膜，有利于药物的吸收。但其水溶性低，而由扩散机制控制的给药系统，其药物的释放可能取决于药物在水性介质中的溶解度。

69弱碱性药物：在胃液中，形成盐，解离度大，故难以通过生物膜，不利于吸收；在肠液中，以分子状态存在，解离度小，因此是吸收有利的环境。例如，文献报道阿斯匹林片在小肠中吸收比在胃液中吸收的好。弱酸性药物与之相反；70药物是以固体形式服用，意味着药物在被吸收之前，要经历释放、溶解过程，在释放过程中，其溶解度可能发生几个数量级的变化。弱碱性药物阿斯匹林在胃中溶解小，在小肠偏碱性环境中溶解度很大。71（3）分配系数油水分配系数是指药物在油、水中溶解度的比值。油水分配系数高的药物，脂溶性大，水溶性小，易通过生物膜。此类药物能局限于细胞的脂质膜中，通常能在肌体内滞留较长时间。油水分配系数很低的药物，透过生物膜较困难，从而造成生物利用度低。因此，聚合物膜的选择，很大程度上取决于药物的分配特性。72

（4）药物的稳定性

口服给药的药物，在到达体循环的过程中，要同时经受酸、碱的水解和酶的降解作用。因此要保证药物的稳定性，必须采取一定的制剂手段。如：对酸不稳定的药物，可包肠衣膜，如市场销售的红霉素，均为肠溶衣片，目的是防止在胃酸作用下被破坏。（红霉素：Pka=8.6，呈弱碱性）在小肠中不稳定的药物，不易制成缓、控释制剂，其生物利用度降低。因为小肠是药物吸收的最佳场所。

73（1）生物半衰期（biologicalhalf-time）一般而言，半衰期短的药物（t1/2＜1h）或半衰期很长的药物（t1/2＞24h）不适于制备缓、控释制剂。

半衰期（t1/2）为2～8h的药物最适合制备缓、控释制剂。

2.生物因素74（2）吸收（absorpation）吸收速度常数低的药物，不适合制成缓释制剂；

在小肠局部有吸收的药物，不适合制成缓释制剂；通过主动转运吸收的药物，不适合制成缓释制剂；吸收差的药物，不适合制成缓释制剂。75（3）代谢（mentabolism）在吸收前有代谢作用的药物(即具有首过作用的药物），生物利用度低。缓释制剂的生物利用度F缓＜F普。因为体内的酶有饱和性，缓慢释药，被酶破坏的量多。例如：肠壁存在的多巴脱羧酶浓度高左旋多巴多巴脱羧酶多巴胺76（二）缓释、控释制剂的设计

药物的选择设计要求剂量计算从疾病类型、药物自身的性质考虑生物利用度波动度t1/2771.药物的选择半衰期适中的药物（如t1/2=2-8h）；一次给药剂量0.5-1.0g的药物；油水分配系数适中的药物；溶解度大于1.0g/L的药物；不会引起大的不良反应的药物；最好在整个消化道都有吸收的药物。782.设计要求生物利用度（bioavialability）：缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80~120%范围内。若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计12h给药一次的缓

、控释制剂；若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则可考虑设计24h给药一次的缓

、控释制剂。

79设计要求波动度：稳态时峰浓度与谷浓度之比。

缓释制剂

＜

普通制剂

t1/2短，治疗指数窄的药物，可设计12h服药一次的缓

、控释制剂；t1/2长，治疗指数宽的药物，可设计24h给药一次的缓

、控释制剂。80缓、控释制剂的剂量设计一般是根据普通制剂的用法和用量，确定缓、控释制剂的用药剂量。

经验方法：普通制剂每天用药两次，每次20mg，改为缓、控释制剂一天用药一次，剂量为40mg。

通过动力学方法计算：缓、控释制剂按其释药行为可分为以下几类：

1.仅含缓释或控释部分，不含速释部分：2.既含缓释部分，又含速释部分81（三）缓控释制剂常用材料在药物制剂领域中，每适宜的高分子材料的应用都会使制剂的内在质量或外在质量得到提高。辅料是调节缓控释制剂中药物释放速率的重要物质。82（三）缓控释制剂常用材料虽然缓控释制剂的发展与制药设备的不断发展、更新有关，但高分子材料在该类制剂中是不可分割的主要组成部分。近年来，一些新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时、定向、定位、速效、高效、长效的精密化给药的新途径。83骨架材料（skeletalmaterial）蜡类骨架材料：即疏水性强的脂肪类或蜡类，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。亲水凝胶骨架材料：常用的有MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）等。不溶性骨架材料：常用的有EC、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。84亲水凝胶骨架不溶性骨架蜡类骨架85

包衣材料（coatingmaterial）

胃溶型:

HPMC（2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液）、HPC（2%水溶液）、丙烯酸树脂Ⅵ号、PVP水溶液或乙醇溶液肠溶型:

CAP（醋酸纤维素酞酸酯）、HPMCP（羟丙甲基纤维素酞酸酯）

、HPMCAS（羟丙甲基纤维素琥珀酸酯）、丙烯酸树脂EudragitL、R型（相当于国产肠溶Ⅱ、Ⅲ号丙烯酸树脂）

等。不溶型:

EC、CA等。

86（四）缓、控释制剂的

处方与制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂2.膜控型缓释、控释制剂3.渗透泵片87主要以水溶性纤维素类高分子材料作为骨架材料制成。常用的有：HPMC、HPC、CMC-Na、MC等。亲水凝胶骨架片1.骨架型缓释、控释制剂88辅料：MC、HPMC、HPC、CMC

释药机理：扩散（水溶性药物）溶蚀（难溶性药物）

释药速率：取决于高分子粘度及浓度

制备方法及工艺举例

亲水性胶体骨架片89苦参素缓释片亲水凝胶骨架片90苦参的使用及其制剂91苦参素缓释片制备600mg/片处方苦参素羟丙基甲基纤维素（HPMC）乳糖硬脂酸镁600mg300mg100mg30mg92苦参素缓释片的工艺流程苦参素HPMC乳糖等量递加混匀加粘合剂软材20目筛颗粒干燥整粒硬脂酸镁压片93苦参素的缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时体外释放度的测定94普通剂型与缓释片吸收曲线比较普通剂型缓释片CmaxCmax952.膜控型缓、控释制剂微孔膜包衣片肠溶膜控释片膜控释小片膜控释小丸96微孔膜包衣片

不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC，EVA

可溶性致孔剂:PEG,PVP,糖，盐

药物释放：衣膜中的微孔控制97无水茶碱细粉(主药)5%SCMC浆(稀释剂)制颗粒干燥硬脂酸酶(润滑剂)压片茶碱微孔膜控释小片制片直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg98包衣液EudragitRL100EudragitRS100(包衣材料)(包衣材料)(包衣材料)(致孔剂)异丙醇+丙酮(混合溶剂)乙基纤维素2:1水溶性聚合物包衣液A包衣液B99药片包衣包衣厚度较厚的药片最后释放！包衣厚度较薄的药片首先释放！10020片包衣小片硬胶囊(3)装片茶碱微孔膜控释小片101植入剂(implants)是主要用于皮下植入的一种无菌的固体制剂。植入剂是由药物和赋形剂熔融、热压、辐射等方法制成。4.植入剂102左炔诺孕酮植入剂Norplant，即左炔诺孕酮植入剂，1975年由ICCR研制，芬兰Leiras药厂生产埋置于皮下，效果可维持五年。应用非常广泛，是最成功的植入剂。103Norplant采用医用硅橡胶管作材料，管长34mm，外径2.4mm，内径1.57mm，内装左炔诺孕酮微晶(<20μm)36mg，两端用硅橡胶粘合剂封固，在水蒸气罩内24h使粘接，经环氧乙烷灭菌即得。左炔诺孕酮植入剂104105植入给药系统存在的缺点需要手术植入给药或用特殊的注射器将植入剂推入，病人不能自主给药；如材料是生物不降解的，易引起炎症反应；植入剂的存在可能引起疼痛和不适，还需要用手术取出，故病人的顺应性受到影响。106植入剂适用的药物适用于：半衰期短的药物、代谢快的药物、不适于通过其他途径给药的药物。107生物可降解的新材料PLA、PLGA植入剂新材料108脑瘤的治疗：

植入剂的引入,人们在治疗脑肿瘤方面也取得了较大的进展。由于血脑屏障（BBB）的存在，许多化疗物质不能达到脑部肿瘤组织。采用把抗肿瘤药物和高聚物混合制成植入剂的方法，可延长释药时间。同时，可对药物的给药剂量和时间进行调节，并可使用CT引导的立体定位技术给药。109Guilford公司开发的卡莫司汀(camustine)抗肿瘤植入膜剂Gliadel

，每片含7.7mg抗肿瘤药，用于神经胶质瘤治疗作用可达数月。

Gliadel的基质为聚酐对羧基苯氧丙烷-癸二酸共聚物(PCPP-SA),该化合物具有三个明显的优点：1.是FDA唯一批准的能在大脑肿瘤处长时间稳态释放药物的肿瘤治疗形式。1102.其降解速率可通过调节共聚物中两单体的比例来控制。3.能防止化疗药物的水解，从而保护药效。Ⅲ期临床研究表明，因复发而重新手术的恶性神经胶质瘤病人，存活6个月的比例由47％增加到60％，且未见严重的不良反应。111Gliadel112Gliadel使用示意图113三、缓控释制剂的质量评价1.体外释放度测定2．体内生物利用度和生物等效性3.体内外相关性1141.体外释放度测定药典二部规定缓、控释制剂体外释放度试验可用溶出度测定第一法与第二法的装置，此外还有转瓶法、流室法等。溶出度测定第一法装置即转蓝法，转速100r/min；溶出度测定第二法装置即浆法，转速50r/min、25r/min（混悬剂）；转瓶法（therotatingbottlemethod）（适于小丸剂）；流室法（flow-throughcelldissolutionmethod），特别适于溶解度小的药物。115