靶向治疗在肝癌治疗中的作用课件

靶向治疗在肝癌治疗中的作用目录索拉非尼治疗晚期HCC证据确凿1索拉非尼较好的兼顾了肿瘤控制与肝功能保护的平衡2TGR作为研究终点可较公正地评价索拉非尼的临床疗效3Bruix

J,etal.Hepatology.2011Mar;53(3):1020-2.索拉非尼是晚期肝癌的首选标准治疗权威指南推荐内容2009年WGO肝癌指南推荐索拉非尼治疗HCC，并且是唯一有生存获益的系统治疗药物(1iA级证据级别)12010年AASLD肝癌临床指南索拉非尼是晚期肝癌的标准治疗；推荐索拉非尼作为无法从手术切除、移植及TACE中获益、但肝功能保留较好的肝癌患者一线治疗22010年ESMO肝癌指南索拉非尼是晚期肝癌、肝功能较好(Child-PughA级)及TACE治疗后进展的中期HCC患者的标准系统治疗(I.A级推荐)32012年EASL肝癌管理指南索拉非尼是HCC的标准系统治疗。适宜于肝功能较好(Child-PughA级)、晚期肿瘤(BCLCC期)以及局部治疗后肿瘤进展的HCC患者(1A级推荐，1iA级证据级别)42014年JSH肝癌管理指南推荐索拉非尼作为有肝外病变的Child-PughA级肝癌患者的治疗首选52016年NCCN指南推荐索拉非尼用于Child-PughA级（1类推荐）以及Child-PughB级（2A推荐）的以下患者：因肝储备不足或肿瘤位置而不可切除，同时不可移植的患者；因PS评分差或有并发症而无法手术的患者；肝外转移患者61.WorldGastroenterologyOrganisation,20092.AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases.Hepatology.2011Mar;53(3):1020-2.3.ESMOGuidelinesWorkingGroup.AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii41-8.4..EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.5.LiverCancerStudyGroupofJapan.LiverCancer.2014Oct;3(3-4):458-68.6.

NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.HepatobiliaryCancer.V1.2016各大权威指南确定索拉非尼肝癌治疗一线地位

SHARP及Oriental两大研究显示，采用索拉非尼治疗HCC，能显著延长患者总生存期(OS)1.LlovetJM,RicciS,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90.2.ChengAL,KangYK,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.SHARP及Oriental两大研究

奠定了索拉非尼作为晚期HCC首选治疗的基础靶向药物研发公司临床试验结果索拉非尼（Sorafenib）拜耳Ⅲ期-阳性瑞格非尼（Regorafenib）拜耳Ⅲ期-阳性,二线治疗西妥昔单抗（Cetuximab）默克Ⅱ期-已关闭拉帕替尼（Lapatinib）GSKⅡ期-已关闭厄洛替尼（Erlotinib）罗氏Ⅱ期-已关闭贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏Ⅱ期-已关闭舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞Ⅲ期-失败利尼伐尼（linifanib）雅培Ⅲ期-失败（未达到主要终点）布立尼布（Brivanib）BMSⅢ期-失败（未达到主要终点）雷莫芦单抗（ramucirumab）依维莫司（Everolimus）礼来诺华III期-失败（未达到主要终点）III期-失败（未达到主要终点）Tivantinib

ArQuleⅢ期-正在进行中Lenvatinib阿帕替尼卫材恒瑞Ⅲ期-正在进行中Ⅲ期-正在进行中总结：靶向药物在肝癌治疗中的新进展

索拉非尼是目前唯一成功的一线肝癌治疗药物

靶向药物临床研究状态结果例数OS(m)Sunitinib(舒尼替尼)Ⅲ期

一线研究阴性该试验因严重不良事件及疗效未达到预设终点于2011年宣布失败Brivanib(布立尼布)BRISKFLⅢ期

一线研究阴性2012年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长OSLinifanib(利尼伐尼)Ⅲ期

一线研究终止跟索拉非尼相比，利尼伐尼不能显著延长OS厄洛替尼Ⅲ期

一线研究失败531除了索拉非尼以外，舒尼替尼等药物的一线临床研究均以失败告终其他药物与索拉非尼头对头比较

的临床研究均以失败告终索拉非尼是晚期肝癌的首选标准治疗，受到众多权威推荐SHARP及Oriental两大研究显示，采用索拉非尼治疗HCC，能显著延长患者OS索拉非尼是唯一被证实可延长患者生存期的药物，舒尼替尼等药物的一线临床研究均以失败告终小结思考：为什么这些新药研究在肝癌治疗领域折戟沉沙？疗效安全性失衡状态导致失败目录索拉非尼治疗晚期HCC证据确凿1索拉非尼较好的兼顾了肿瘤控制与肝功能保护的平衡2TGR作为研究终点可较公正地评价索拉非尼的临床疗效3”优化肿瘤治疗，兼顾疗效与安全”已成为抗肿瘤治疗临床实践重要标准目前的晚期肝癌临床治疗中，仍较多追求最佳肿瘤反应，力求达到CR、PR或SD，而忽视了治疗对患者造成的副损伤。而我们在实践中发现，副损伤越来越成为影响肝癌患者生存的主要问题晚期肝癌的治疗须兼顾疗效与安全，

不可忽视副损伤问题一项回顾性研究发现，肝癌患者57%因肿瘤进展死亡，而43%的患者则死于非肿瘤原因CoutoOF,etal.DigDisSci.2007Nov;52(11):3285-9.一项纳入237例不可切除肝癌患者的回顾性研究发现，43%的肝癌患者是由于非肿瘤原因死亡A.K.DipBorundaetal.JClinOncol29:2011(suppl;abstre14594)一项纳入194例肝癌患者的回顾性研究显示，一项纳入194例肝癌患者的回顾性研究，通过对患者生命最后3个月的生化指标、影像学记录等分析，确定患者死因一项回顾性研究发现，在总计83例可判断死因的肝癌患者中，40例（48.2%）因肿瘤进展死亡，23例（27.7%）由于肝硬化并发症（肝功能衰竭，静脉曲张破裂出血、肝肾综合征）死亡，6例（7.2%）由于治疗相关并发症死亡，另有14例（16.9%）由于感染相关并发症死亡。肝硬化并发症与治疗相关并发症是

非肿瘤进展死亡的主要原因索拉非尼OS获益明显优于舒尼替尼与索拉非尼相比，舒尼替尼药物毒性更频繁、更严重索拉非尼在肝癌治疗中战胜舒尼替尼的优势ChengAL,etal.JClinOncol.2013Nov10;31(32):4067-75.疗效与安全性的兼顾平衡，

是索拉非尼成功的基石

纳入标准：•经组织学确诊的进展期肝癌•既往未接受过系统化疗•ECOG

PS

0-1•Child-Pugh

A分层：•地区(亚洲vs亚洲以外)•既往TACE治疗(≤3次vs>3次)•肿瘤侵犯(存在vs不存在血

管侵犯和/或肝外转移)随机化终点：主要终点：OS次要终点：

–PFS

–TTP

–安全性统计分析：

优效性/非劣效性设计•假设：中位OS从10.7个月增加

至13.3个月•中位OS非劣效性界限(9.5,

11.5

个月)•单侧log-rank检验；α=0.02590%

检验效力CDD:连续每日定量；ECOG:东部肿瘤协作组体能状态；PFS:无疾病进展生存期；TACE:动脉化疗栓塞

舒尼替尼37.5mg/天CDD

(N=530)

索拉非尼400mgBID

(N=544)N=1074ChengAL,etal.JClinOncol.2013Nov10;31(32):4067-75.舒尼替尼与索拉非尼头对头比较治疗HCC的

Ⅲ期临床研究的设计方案研究显示，意向治疗(ITT)人群中，经索拉非尼治疗的患者，OS可达10.2个月，明显优于舒尼替尼治疗患者ChengAL,etal.JClinOncol.2013Nov10;31(32):4067-75.索拉非尼治疗肝癌，OS获益显著优于舒尼替尼不良反应舒尼替尼(N=526)索拉非尼(N=542)任意等级(%)三级(%)四级(%)任意等级(%)三级(%)四级(%)肝功能毒性AST升高15.2%8.4%0.4%17.0%8.4%0.4%血液毒性血小板减少50.8%23.6%6.1%17.3%4.1%0.6%中性粒细胞减少36.5%23.4%2.3%4.6%1.8%0.4%白细胞减少31.7%12.4%0.8%7.9%0.2%0%手足综合征44.3%13.3%0%60.9%21.1%0.2%索拉非尼与舒尼替尼的不良反应谱存在差异，索拉非尼主要为手足综合征，而舒尼替尼主要为血小板、中性粒细胞及白细胞减少ChengAL,etal.JClinOncol.2013Nov10;31(32):4067-75.一项开放性、Ⅲ期、随机、对照试验，纳入1074例进展期肝癌患者，随机分为舒尼替尼组(530例，37.5mg/天CDD)和索拉非尼组(544例，400mgBID)，评估在肝癌治疗上，舒尼替尼是否优于或相当于索拉非尼与索拉非尼相比，舒尼替尼血液毒性较大与索拉非尼治疗患者相比，舒尼替尼至少一次剂量中断比例较高ChengAL,etal.JClinOncol.2013Nov10;31(32):4067-75.一项开放性、Ⅲ期、随机、对照试验，纳入1074例进展期肝癌患者，随机分为舒尼替尼组(530例，37.5mg/天CDD)和索拉非尼组(544例，400mgBID)，评估在肝癌治疗上，舒尼替尼是否优于或相当于索拉非尼。剂量中断比例(%)N=544N=530舒尼替尼患者出现至少一次剂量中断的比例较高与索拉非尼相比，舒尼替尼由于毒性反应造成的患者死亡比例较高不良反应相关死亡率(%)一项开放性、Ⅲ期、随机、对照试验，纳入1074例进展期肝癌患者，随机分为舒尼替尼组(530例，37.5mg/天CDD)和索拉非尼组(544例，400mgBID)，评估在肝癌治疗上，舒尼替尼是否优于或相当于索拉非尼ChengAL,etal.JClinOncol.2013Nov10;31(32):4067-75.舒尼替尼由于毒性反应造成的患者死亡比例较高主要终点：OS次要终点：TTP客观反应率持续反应时间安全性药代动力学生活质量JohnsonPJetal.JClin

Oncol.2013Oct1;31(28):3517-241:1布立尼布vs.索拉非尼

一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究设计疗效指标索拉非尼N=578布立尼布N=577HR(95%CI)OR(95%CI)P值中位OS9.9月9.5月1.06(0.93-1.22)-0.3116中位TTP4.1月4.2月1.01(0.88-1.16)-0.8532ORR9%12%-1.45(0.99-2.13)0.0569DCR65%66%-1.02(0.80-1.30)0.8739注：两组均有575例患者符合方案；HCC的评价标准为mRECIST首要终点指标OS未达到非劣效研究设计要求(HR的95%CI上限超过了1.08)尽管TTP、ORR、DCR两组结果相似，然而布立尼布的耐受性明显不如索拉非尼研究最终宣告失败JohnsonPJetal.JClin

Oncol.2013Oct1;31(28):3517-24布立尼布vs.索拉非尼

一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究失败不良反应布立尼布(N=577)索拉非尼(N=578)任意等级三级四级任意等级三级四级食欲下降5280.33530

乏力52140.53570高血压41130.32750.3恶心3820190.30呕吐2513216152低钠血症262031190.2头痛1910110.30头晕171070.30腹泻4960.35070手足综合征18203570与索拉非尼相比，除手足综合征相比更低，布立尼布的其它不良反应（食欲下降、乏力、高血压、恶心、呕吐、低钠血症、头痛、头晕等）明显多于索拉非尼。一项开放性、Ⅲ期、随机、对照试验，纳入1714例进展期肝癌患者，随机分为布立尼布组(577例，800mgqdpo和索拉非尼组(578例，400mgBID)，评估在肝癌治疗上，布立尼布是否优于或相当于索拉非尼JohnsonPJetal.JClin

Oncol.2013Oct1;31(28):3517-24与索拉非尼相比，布立尼布的

不良反应发生率更高因相关不良事件中断比例(%)N=578一项开放性、Ⅲ期、随机、对照试验，纳入1714例进展期肝癌患者，随机分为布立尼布组(577例，800mgqdpo和索拉非尼组(578例，400mgBID)，评估在肝癌治疗上，布立尼布是否优于或相当于索拉非尼。N=577与索拉非尼治疗患者相比，布立尼布因相关不良事件中断治疗比例较高。JohnsonPJetal.JClin

Oncol.2013Oct1;31(28):3517-24布立尼布因相关不良事件中断治疗比例较高小结肝损伤已成为肝癌患者死亡的主要原因之一所以，在临床治疗中，不必要为了追求CR、PR、SD而损伤肝功能兼顾疗效与安全性平衡才能最大化延长患者生存期索拉非尼治疗肝癌，OS获益显著优于舒尼替尼，PFS、TTP与舒尼替尼无差异索拉非尼治疗肝癌，OS获益、TTP、DCR、ORR与布立尼布无差异疗效与索拉非尼相比，舒尼替尼治疗的患者药物血液学不良反应发生率高，治疗中断率较高，由于毒性造成的死亡率较高与索拉非尼相比，布立尼布治疗的患者药物不良反应发生率高，因相关不良事件治疗中断率较高安全性思考：索拉非尼的肿瘤反应率较差，而总生存期却显著延长？它对肿瘤的作用机制又是怎样的？目录索拉非尼治疗晚期HCC证据确凿1索拉非尼较好的兼顾了肿瘤控制与肝功能保护的平衡2TGR作为研究终点可较公正地评价索拉非尼的临床疗效3患者比例(%)患者比例(%)SHARP试验1

Oriental试验21.LlovetJM,RicciS,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90.2.ChengAL,KangYK,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.一项Ⅲ期、多中心，双盲，安慰剂对照试验，随机分配602例没有接受过索拉非尼或安慰剂的晚期肝癌患者，评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效及安全性一项Ⅲ期、多中心，双盲，安慰剂对照试验，纳入271例亚太地区没有接受过系统治疗的晚期肝癌患者，评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效及安全性P=0.0019P=0.002*DCR=CR+PR+SD持续≥4周SHARP及Oriental两大研究显示，采用索拉非尼治疗HCC，SD和DCR*比例较高两大研究提示：索拉非尼对肿瘤的作用特点，

不仅包含减小肿瘤体积，更多体现在延缓肿瘤进展索拉非尼是作用于靶病灶，导致肿瘤液化、空洞，内部无活性肿瘤，实现患者较长的生存获益；作用在于持久诱导、稳定病情，而不仅仅是肿瘤体积的缩小，并且会出现“假性进展”想象，不适宜用RECIST标准评价面对如此情形，有专家提出了肿瘤生长率(TGR)概念评估疗效索拉非尼的作用机制与RECIST标准不太相符，

所以不适宜用RECIST标准进行评价新观点新探索不同类型肿瘤的疾病进展速度有所差异，同一类型肿瘤的不同患者的疾病进展速度也存在较大不同某些情况下，治疗前的肿瘤生长速度可能会对RECIST标准评估的结果产生较大影响，虽然药物治疗已经显著降低了肿瘤的生长速度，但是按RECIST标准判断仍为疾病进展，从而导致对原本具有希望的治疗方案的终止Gomez-RocaC,etal.EurJCancer.2011Nov;47(17):2512-6.WILFREDD.STEIN,etal.TheOncologist2008;13:1046–10542.CarlosGomez-Roca,etal.EUROPEANJOURNALOFCANCER47(2011）2512-2516不同肿瘤类型的进展时间有所差异，不同患者的同一类型肿瘤进展时间也存在较大不同，RECIST标准仅仅对肿瘤的体积有所观察，而未将时间维度纳入考虑范畴。特别是一些情况下，治疗前的肿瘤生长速度可能会对RECIST标准判断的结果产生重大影响；虽然药物治疗已经显著降低了肿瘤的生长速度，但是RECIST标准判断仍为疾病进展；导致对原本具有希望的治疗方案的终止2TGR概念的提出背景肿瘤生长率（TGR）——“时间维度”动态评价TGR是动态定量观察肿瘤进展速度的有力工具，可协助判断一项治疗是否改变肿瘤的自然生长过程，适合用于监测接受靶向治疗的患者的临床疗效1治疗前TGR治疗后TGR进展时TGR停药后TGR药物起始治疗影像学检查洗脱期洗脱期试验药物治疗第一次评估时间肿瘤体积疾病进展、停药治疗第一疗程进展前疗程MicheleMilella.CriticalReviewsinOncology/Hematology.2016ArticleinPress.

FertéC,etal.EurUrol.2014;65:713–720.索拉非尼治疗后的TGR治疗前TGR=治疗后TGRN=29P=1.86e-08研究显示，在治疗第一个疗程时，索拉非尼显著降低患者TGRFertéC,etal.EurUrol.2014Apr;65(4):713-20.TARGET和RECORDⅢ期研究的完整分析，在治疗前、治疗后以及进展期和治疗后停药期评估患者TGR，确定TGR如何修正治疗序列以及其是否与RCC患者预后相关索拉非尼治疗前的TGR索拉非尼治疗前的TGR(洗脱期)

Vs索拉非尼治疗后的TGR(第个一疗程)针对索拉非尼肾癌3期临床研究TARGET研究的数据分析显示，索拉非尼有显著的抗肿瘤(肾癌)活性即使在肿瘤进展时，索拉非尼在17/24的病例中依然有效FertéC,etal.EurUrol.2014Apr;65(4):713-20.索拉非尼治疗前的TGR肿瘤进展时的TGR治疗前TGR=进展时的TGR索拉非尼治疗前的TGR索拉非尼治疗前的TGR(洗脱期)

Vs进展时的TGR(最后一个疗程)N=24P=0.015进展时的TGR=停药后的的TGR肿瘤进展时的TGR索拉非尼治疗前的TGRTARGET和RECORDⅢ期研究的完整分析，在治疗前、治疗后以及进展期和治疗后停药期评估患者TGR，确定TGR如何修正治疗序列以及其是否与RCC患者预后相关即使疾病(肾癌)进展，索拉非尼仍可有效降低TGRTARGET和RECORDⅢ期研究的完整分析，在治疗前、治疗后以及进展期和治疗后停药期评估患者TGR，确定TGR如何修正治疗序列以及其是否与RCC患者预后相关索拉非尼持续抗瘤(肾癌)

，停药后TGR显著增加与肿瘤进展时TGR相比，11/14病例停药后即出现TGR增加Ferté

C,etal.EurUrol.2014Apr;65(4):713-20.停药后的TGR进展时的TGR=停药后的的TGR进展时的TGR(最后一个疗程)vs停药后的TGR(洗脱期)进展时的TGR时间癌种国家样本量20081前列腺癌美国、以色列11220092肾癌美国5320103肾癌德国920104前列腺癌美国26820125结直肠癌日本56720136肾癌中国22120147肾癌法国127目前多项研究纳入TGR作为评估指标1.SteinWD,etal.Oncologist.2008;13(10):1046-54.2.ZhangJ,etal.Radiology.2009;250(1):137-44.3.StaehlerM,etal.BJUInt.2010;105(7):928-31.4.SteinWD,etal.ClinCancerRes.2011;17(4):907-17.5.SuzukiC,etal.AnnOncol.2012;23(4):948-54.6.Hai-LiangZhang,etal.theJournalofUrology.2013;189(4):Pagee304.7.FertéC,etal.EurUro