他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用课件

他克莫司治疗狼疮性肾炎内容概述临床研究赛福开简介他克莫司的发展简史和现状FK506

研究名Tacrolimus

英文通用名Prograf 英文商品名他克莫司 中文通用名普乐可复 中文商品名1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌发酵、纯化及分离

23元大环内酯类抗生素,高效免疫抑制剂免疫机制：抑制T细胞活化，抑制IL-2和IFN-γ合成,抑制强度是环孢素的10-100倍,临床缓解速度快非免疫机制：抑制钙调磷酸酶过度活化介导的骨架蛋白的去磷酸化，稳定细胞骨架蛋白结构，促进足细胞修复,早期迅速降低蛋白尿他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之一——改善顽固性尿蛋白1.NatureMedcine.2008,14(9):931-938.2.肾脏病与透析肾移植杂志.2010,19(1):1-11.3.

DaviesTH,NingYM,SanchezER..Biochemistry,2005.4.MiyabeY,MurataY,BabaY,etal.ModRheumatol,2011骨架蛋白=synaptopodin他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之二

——改善激素耐药性抑制“药泵”,减少激素排出(CsA与FK506均可)增强激素亲和力(环孢素无)2012KDIGO指南—V型狼疮性肾炎EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274Ⅴ型LN(膜性LN)1推荐肾功正常、且无肾病范围蛋白尿的Ⅴ型LN患者：用抗蛋白尿及抗高血压药和仅用于治疗狼疮肾外表现的激素和免疫抑制剂(2D)2建议单纯Ⅴ型LN病人且有持续肾病性蛋白尿患者：用激素联合免疫抑制剂，包括CTX(2C)、CNIs(2C)、MMF(2D)、AZA(2D)CNIs=钙调磷酸酶抑制剂KDIGO=改善全球肾脏病预后组织2015年11月来自全国大型教学医院10多位风湿科医师通过检索国内外文献，并结合我国具体实际情况，讨论两轮达成专家共识中国专家关于他克莫司治疗狼疮肾炎的共识诱导缓解方案起始剂量2~3mg/d(体重≥60kg，3mg/d；体重<60kg,2mg/d或0.05mg/(kg.d))，可逐渐调量至4mg/d维持谷浓度为6~10ng/ml联合用激素应足量，多为1mg/(kg.d)，最大量60mg/d，4~6周减量难治性治疗推荐换用他克莫司重新诱导缓解治疗加用他克莫司2-4mg/d难治性狼疮肾炎:激素联合环磷酰胺冲击或吗替麦考酚酯诱导治疗12个月后仍反应不佳或无效肾功能不全(肌酐＞133μmol/L，肾小球滤过率估计值eGFR＜40ml/min/1.73m2)者:不用,如必须用,需控制谷浓度≤4ng/ml监测血尿常规、肝肾功和血糖:约11.5%在开始治疗或调整剂量后出现轻中度血糖升高必要时监测血药浓度:轻度肝肾功能异常及有相互作用药服用时注意事项ChenW,TangX,LiuQ,etal].AmJKidneyDis,2011.他克莫司血药浓度监测监测药物谷浓度：下次给药前的血药浓度监测频率

每周1次，共4周每2周1次，共8周每月1次ChenW,LiuQ,ChenW,etal.Lupus,2012内容概述临床研究赛福开简介1、他克莫司治疗LN的多靶点方案随机对照研究：中国26个肾脏病中心参加，诱导治疗6个月多靶点组（n=181）：激素用法（甲强龙0.5g/d，连续3天后，改为0.6mg/kg/d口服4周，每两周减5mg至20mg/d，随后每2周减2.5mg至10mg/d维持），免疫抑制剂用法（甲强龙冲击后MMF0.5bid，他克莫司2mgbid）环磷酰胺组（n=181）：激素用法同多靶点组，CTX用法（首剂0.75g/m2体表面积ivgtt，随后调整为0.5-1g/m2体表面积，每4周1次，共6次）LiuZ,ZhangH,LiuZ,etal.AnnInternMed.2015,6;162(1):18-26.LN的多靶点治疗治疗24周总缓解率比较83%63.5%LiuZ,ZhangH,LiuZ,etal.AnnInternMed.2015,6;162(1):18-26.多靶点组不良事件发生率低LiuZ,ZhangH,LiuZ,etal.AnnInternMed.2015,6;162(1):18-26.P＜0.05P＜0.001P＜0.0012、他克莫司治疗LN的长期预后回顾性分析，29例狼疮性肾炎(III/IV或V型),评价治疗时间46.9个月,他克莫司治疗>6个月Group1:III/IV或V型，蛋白尿持续＞2g/dGroup2:V型，蛋白尿＞3.5g/dYapDY,MaMK,MokMM,etal.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2232-7.12个月和24个月时III~V型LN的总缓解率均较高3、他克莫司联合激素治疗Ⅴ型LN(HK)

回顾性对照研究,治疗6个月,随访12个月他克莫司组(18例):Pred＋TAC(起始0.1-0.2mg/kg/d,谷浓度:3-8ng/mL)治疗6个月转为AZA对照组(19例)：Pred＋CTX或者AZASzetoCC,KwanBC,LaiFM,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率（％）CRPR15.847.412周缓解率第12周12周时TAC组病情缓解率、尿蛋白减少百分比和狼疮活动的比例均明显好于CTX或AZA组4、他克莫司治疗LN疗效和安全性：双盲安慰剂对照多中心研究(JP)

63例狼疮性肾炎患者（III，IV，V型）：Pred>10mg/d治疗至少8周减量复发他克莫司组：28例；3mg/d(3.2-5.15ng/ml)安慰剂组：35例疗程7个月，实验开始后，激素剂量只能减少不能增加24H尿蛋白ModRheumatol.2009Aug18Publishedonline与安慰剂相比,他克莫司组的LN活动性指数明显降低，24小时尿蛋白明显降低，但胃肠功能紊乱和高血糖发生率较高他克莫司用于LN维持治疗的临床研究注:CTX：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤作者研究类型病例数剂量随访时间(月)疗效不良反应(谷浓度)ChenW多中心随机对照704~6 ng/ml6与AZA组相比，狼疮肾炎复发率相当白细胞减少更少WangS非随机开放前瞻性200.04~0.08 mg/(kg.d)6与CTX+AZA组相比，维持缓解率更高不良反应更少(4~6ng/mL)TanakaH等开放前瞻性队列193mg/d4212例完全缓解，5例部分缓解未观察到不良反应维持治疗的大型临床研究较少，仅有几项研究提示有效安全，维持用药最长时间可达54个月他克莫司治疗难治性LN的回顾性研究17例III/IV或V型狼疮性肾炎患者，尽管用免疫抑制剂诱导治疗，蛋白尿仍持续>2g/dYapDY,MaMK,MokMM,etal.Rheumatology(Oxford),2014加他克莫司(0.07mg/kg/d),12个月和24个月的有效率分别达66.7%和80%他克莫司治疗难治性LN的前瞻性研究21例对标准治疗效果欠佳的狼疮肾炎患者[病理类型IV/III(33%)、V+III/IV(33%)和V(33%)型]MokCC,ToCH,YuKL,etal.Lupus,2013.吗替麦考酚酯(1g/d)+他克莫司(4mg/d)+泼尼松(≤10mg/d)+血管紧张素转换酶抑制剂12个月后，9例患者完全应答(43%)，5例患者部