药物化学-第十二章-心血管药物-强心药课件

第七章

心血管药物

Cardiovasculardrugs第七章

心血管药物Cardiovasculard1药物化学-第十二章-心血管药物-强心药课件2大循环小循环富氧区乏氧区大循环小循环富氧区乏氧区3抗高脂蛋白血症药药物作用特点强心药抗心绞痛药抗心率失常药抗血栓药抗高血压药心血管药物抗高脂蛋白血症药药物强心药抗心绞痛药抗心率失常药抗血栓药抗高4强心药Cardiotonicagents

（正性肌力药Inotropicagents）强心药Cardiotonicagents

（5慢性心功能不全,也称为充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。通常充血性心力衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭是原有心脏病发展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能满足机体代谢需要而出现一系列临床症状和体征的全身病理状态，是一常见而严重的综合征。慢性心功能不全,也称为充血性心力衰竭6发病机理心肌收缩力减弱：常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心脏负荷增加：前负荷增加：即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过一定限度时心肌收缩力下降以至心排血量降低。常见于输液速度过快、房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病，及二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等。后负荷增加：即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压等加重右心室后负荷；高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷。左室舒张期顺应性减退：即左室舒张充盈时的扩张能力减退。见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。发病机理7诱发因素

诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪激动或钠盐摄入过多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多见；严重的心律失常；贫血和出血；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药物可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、β受体阻滞剂、双异丙吡胺等。诱发因素8治疗CHF的药物正性肌力药物强心苷类受体激动药磷酸二酯酶抑制剂钙敏化剂利尿药扩血管药血管紧张素转化酶抑制剂硝基扩血管药

P-339治疗CHF的药物P-3399I.强心苷类(cardiacglycosides)作用机理构效关系代表药物结构特征I.强心苷类(cardiacglycosides)作用10正性肌力药—强心苷类苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成的。常用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉花以及万年青等。强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心苷，如毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解而得到的是二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷等。

正性肌力药—强心苷类苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖11结构特征由糖苷基与配糖基两部分组成配糖基（强心苷的基本结构）P-400结构特征由糖苷基与配糖基两部分组成P-40012常见糖苷基P-401常见糖苷基P-40113临床常用强心苷类P-401临床常用强心苷类P-40114构效关系糖苷基①C3位多以-1,4-糖苷键与配糖基连接②糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活P-402构效关系糖苷基P-40215配糖基①甾核立体构象：顺－反－顺②17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性P-402配糖基P-40216羟基取代

通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活14-OH非必需，只要该位置保持sp3杂化及CD环顺式稠合就能保持活性；若脱水成双键（△8,14or△14,15）则失活。P-402羟基取代P-40217角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低P-402角甲基P-40218引入双键△5,6和△16,17保留作用△8,9丧失强心作用P-402引入双键P-40219作用机理心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞内Ca+浓度升高时，Ca+和肌钙蛋白结合，触发粗肌丝上的横桥和细肌丝结合并发生摆动，使心肌收缩。抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使钠泵失灵，细胞内Na+增多，然后通过Na+-Ca2+双向交换机理，增加细胞内Ca2+量，使心肌收缩加强。P-401作用机理心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞内20心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜21代表药物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。P-399代表药物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纤颤22强心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛强3倍，但疗效与毒性分离不理想。甲基地高辛（Methyldigoxin）活性没有改变，但毒性大为降低

强心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）23钙敏化剂磷酸二酯酶抑制剂1受体激动剂II.非苷类强心药钙敏化剂磷酸二酯酶抑制剂1受体激动剂II.非苷类强心药24磷酸二酯酶（PDE）抑制剂强心作用：PDE-III作为cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，经过一系列生理效应而引起心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。

cAMP（环磷酸腺苷）和cGMP（环磷酸鸟苷）都为第二信使物质。Surtherland提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或医学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生胞内的信号分子（如cAMP

称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由此诱发细胞的各种反应。P-320、403磷酸二酯酶（PDE）抑制剂强心作用：PDE-III作为cAM25代表药物米力农（milrinone）1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-（3，4’-联吡啶）-5-腈P-403代表药物米力农（milrinone）1,6-二氢-2-甲基-26收缩蛋白Ca+敏感性增强剂能够增强肌纤维丝对Ca+的敏感性，在不增加细胞内钙离子浓度的情况下提高心肌收缩力。钙敏化剂P-404收缩蛋白Ca+敏感性增强剂钙敏化剂P-40427代表药物P-404代表药物P-404281受体激动剂1受体兴奋时，激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP,提升细胞内cAMP的水平，使心肌膜上钙离子通道开放，Ca+内流，心肌收缩力增强，心律增快。但多数1受体激动剂也兴奋α1和β2受体，不宜用于治疗心衰。用于临床的1受体激动剂主要是多巴胺及其衍生物。P-320、3311受体激动剂1受体兴奋时，激活腺苷酸环化酶，催化291受体激动剂类强心药多巴胺Dopamine加快心律副作用多巴酚丁胺Dobutamine口服无效P-331、4051受体激动剂类强心药多巴胺Dopamine多巴酚丁胺D30异波帕胺Ibopamine地诺帕明Denopamine口服有效P-405异波帕胺Ibopamine地诺帕明Denopamine口31扎莫特罗Xamoterol普瑞特罗Prenalterol双重作用，不适用于重症CHF选择性1受体激动剂扎莫特罗Xamoterol普瑞特罗Prenalterol32第七章

心血管药物

Cardiovasculardrugs第七章

心血管药物Cardiovasculard33药物化学-第十二章-心血管药物-强心药课件34大循环小循环富氧区乏氧区大循环小循环富氧区乏氧区35抗高脂蛋白血症药药物作用特点强心药抗心绞痛药抗心率失常药抗血栓药抗高血压药心血管药物抗高脂蛋白血症药药物强心药抗心绞痛药抗心率失常药抗血栓药抗高36强心药Cardiotonicagents

（正性肌力药Inotropicagents）强心药Cardiotonicagents

（37慢性心功能不全,也称为充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。通常充血性心力衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭是原有心脏病发展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能满足机体代谢需要而出现一系列临床症状和体征的全身病理状态，是一常见而严重的综合征。慢性心功能不全,也称为充血性心力衰竭38发病机理心肌收缩力减弱：常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心脏负荷增加：前负荷增加：即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过一定限度时心肌收缩力下降以至心排血量降低。常见于输液速度过快、房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病，及二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等。后负荷增加：即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压等加重右心室后负荷；高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷。左室舒张期顺应性减退：即左室舒张充盈时的扩张能力减退。见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。发病机理39诱发因素

诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪激动或钠盐摄入过多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多见；严重的心律失常；贫血和出血；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药物可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、β受体阻滞剂、双异丙吡胺等。诱发因素40治疗CHF的药物正性肌力药物强心苷类受体激动药磷酸二酯酶抑制剂钙敏化剂利尿药扩血管药血管紧张素转化酶抑制剂硝基扩血管药

P-339治疗CHF的药物P-33941I.强心苷类(cardiacglycosides)作用机理构效关系代表药物结构特征I.强心苷类(cardiacglycosides)作用42正性肌力药—强心苷类苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成的。常用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉花以及万年青等。强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心苷，如毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解而得到的是二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷等。

正性肌力药—强心苷类苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖43结构特征由糖苷基与配糖基两部分组成配糖基（强心苷的基本结构）P-400结构特征由糖苷基与配糖基两部分组成P-40044常见糖苷基P-401常见糖苷基P-40145临床常用强心苷类P-401临床常用强心苷类P-40146构效关系糖苷基①C3位多以-1,4-糖苷键与配糖基连接②糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活P-402构效关系糖苷基P-40247配糖基①甾核立体构象：顺－反－顺②17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性P-402配糖基P-40248羟基取代

通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活14-OH非必需，只要该位置保持sp3杂化及CD环顺式稠合就能保持活性；若脱水成双键（△8,14or△14,15）则失活。P-402羟基取代P-40249角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低P-402角甲基P-40250引入双键△5,6和△16,17保留作用△8,9丧失强心作用P-402引入双键P-40251作用机理心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞内Ca+浓度升高时，Ca+和肌钙蛋白结合，触发粗肌丝上的横桥和细肌丝结合并发生摆动，使心肌收缩。抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使钠泵失灵，细胞内Na+增多，然后通过Na+-Ca2+双向交换机理，增加细胞内Ca2+量，使心肌收缩加强。P-401作用机理心肌属横纹肌，含有由粗、细肌丝构成的肌原纤维，当胞内52心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜53代表药物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。P-399代表药物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纤颤54强心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛强3倍，但疗效与毒性分离不理想。甲基地高辛（Methyldigoxin）活性没有改变，但毒性大为降低

强心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）55钙敏化剂磷酸二酯酶抑制剂1受体激动剂II.非苷类强心药钙敏化剂磷酸二酯酶抑制剂1受体激动剂II.非苷类强心药56磷酸二酯酶（PDE）抑制剂强心作用：PDE-III作为cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，经过一系列生理效应而引起心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。

cAMP（环磷酸腺苷）和cGMP（环磷酸鸟苷）都为第二信使物质。Surtherland提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或医学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生胞内的信号分子（如cAMP

称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由此诱发细胞的各种反应。P-320、403磷酸二酯酶