中华医学科技奖形式审查结果公布

中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术奖项目名称补肾健脾论治慢性乙型肝炎的理论创新和临床实践推荐单位推荐单位：上海市医学会推荐意见：该研究团队长期从事中医药防治CHB的临床和基础研究。依托“十一五”国家传染病科技重大专项，通过全国多中心大样本的临床研究，明确了CHB患者的中医病机特点，建立了“补肾健脾论治CHB”的治疗方案，以乙肝e抗原（HBeAg）阴转率和肝脏病理为主要疗效指标，证实该方案可显著提高临床疗效，并明确了该方案治疗CHB的主要免疫调节机制。主要创新点包括：明确CHB的中医病理学和病毒学特点，确立CHB的中医病机特点，建立“补肾健脾论治CHB”的治疗方案；通过“补肾健脾论治CHB”的治疗策略，显著提高HBeAg的阴转率、降低HBVDNA水平，明显改善肝脏炎症和纤维化程度；发现“补肾健脾论治CHB”的免疫调节机制，主要与改善外周血T细胞亚群、树突状细胞(DC)、NKT细胞和NK细胞的功能有关；“补肾健脾论治CHB”的体外研究发现，其抑制肝细胞自噬与抗病毒疗效相关。

该项目研究成果已在上海和全国范围内的多家中医医院推广应用，并作为国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组共45家单位集体验证评价，取得良好的社会效益，故同意本项目申报2018年中华医学科技奖。项目简介项目所属科学技术领域：本项目属于中医药（中医内科）领域。

慢性乙型肝炎(CHB)是我国最为常见的重大传染病之一。本研究团队长期从事中医药防治CHB的临床和基础研究。依托“十一五”国家传染病科技重大专项，通过全国多中心大样本的临床研究，明确了CHB患者的中医病机特点，建立了“补肾健脾论治CHB”的治疗方案，以乙肝e抗原（HBeAg）阴转率和肝脏病理为主要疗效指标，证实该方案可显著提高临床疗效，并明确了该方案治疗CHB的主要免疫调节机制。

1.明确CHB的中医病理学和病毒学特点，确立CHB的中医病机特点，建立“补肾健脾论治CHB”的治疗方案：1）550例ALT轻度升高的CHB患者病理分析表明，HBeAg状态与肝脏病理炎症及纤维化程度无关。年龄≥40岁的HBeAg阳性患者中、重度炎症比例明显升高；不同HBVDNA水平的HBeAg阳性与阴性患者肝脏炎症分级也有差异。2）4908例CHB患者病毒亚型分析表明，B+C病毒亚型在中国华东地区HBV感染者中呈高复制状态，且与疾病严重程度密切相关。3）全国12家三甲中医院收集1129例CHB患者中医四诊信息，快速聚类分析表明，脾虚湿热兼肾虚证1042例（92.30%），包括脾虚湿热兼肝肾阴虚证948例（84.00%）、脾虚湿热兼脾肾阳虚证94例（8.30%），另外脾虚湿热兼肝气郁结证87例（7.70%）。由此明确脾虚湿热兼肾虚是CHB的主要病机，确立“补肾健脾论治CHB”的治疗策略。

2.“补肾健脾论治CHB”的治疗策略，可显著提高HBeAg的阴转率、降低HBVDNA水平，明显改善肝脏炎症和纤维化程度：1）补肾方治疗ALT轻度升高（1～2×ULN）且炎症分级＜G2的CHB患者，可改善中医症状，抑制HBVDNA的复制，降低ALT的表达水平；2）补肾健脾方联合恩替卡韦将HBeAg阳性CHB患者的HBeAg转阴率提高了10.12%，促进HBVDNA的下降；炎症分级G2~G3患者比例从94.1%降至66.6％,纤维化分级S3~S4患者比例从27.4%降至15.7%；3)补肾健脾方联合干扰素可明显改善患者临床症状，提高ALT复常率、HBeAg阴转率和血清学转换率，抑制HBV复制。

3.“补肾健脾论治CHB”的免疫调节机制，主要与改善外周血T细胞亚群、树突状细胞(DC)、NKT细胞和NK细胞的功能有关：1）补肾健脾方可改善患者外周血Th1/Th2与Tc1/Tc2之间的平衡,减少CD4+CD25+Treg细胞频数，降低其Foxp3的表达水平；2）补肾健脾方可降低患者外周血CD4+T、CD8+T细胞的PD-1表达,降低DC和mDC的PD-L1表达水平；3）补肾健脾方可明显促进DC的CD86、CD80、CD40和CD11c的表达，增强混合淋巴细胞反应的刺激指数，且促进IFN-γ和IL-12的表达；4）补肾健脾方可增加外周血NKT细胞的频数，促进IFN-γ的分泌，减少IL-4的分泌；5）补肾健脾方可降低CD4+细胞、CD8+细胞和NK分泌颗粒溶素、IFN-γ，降低CD8+细胞表达的颗粒酶B、TNF-α以及NK表达的穿孔素。

4.“补肾健脾论治CHB”的体外研究发现，其抑制肝细胞自噬与抗病毒疗效相关：补肾健脾方药物血清干预HepG2.2.15细胞后，HBsAg和HBeAg的水平降低，GFP-LC3B表达由散在分布向点状分布改变，且能抑制自噬体形成，说明补肾健脾方通过抑制HepG2.2.15细胞的自噬抑制病毒复制。

本项目在明确慢性乙型肝炎的中医病机为脾虚湿热兼肾虚的基础上，建立了“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗方案，该方案在上海和全国中医医院推广应用十余年，并作为国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组共45家单位集体验证评价，取得良好的社会效益，已获得授权专利1项，发表SCI论文6篇。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权时间知识产权具体名称发明人1中国发明专利中国ZL200910057165.12011-11-16通过免疫调控治疗慢性乙型病毒性肝炎的中药组合物高月求，王灵台，陈建杰，孙学华，朱晓骏，李曼，刘巧丽，姚嫣，汤伯宗代表性论文目录序号论文名称刊名年,卷(期)及页码影响因子通讯作者（含共同）SCI他引次数他引总次数通讯作者单位是否含国外单位1HighprevalenceoftheB2+C2subgenotypemixtureinpatientswithchronichepatitisBinEasternChinaActaPharmacologicaSinica2012,33(10):1271-12762.354高月求44否2慢性乙型肝炎中医证型研究探讨中国中医基础医学杂志2003,9(8):40-410无022否3轻度慢性乙型肝炎中医证候与肝组织病理的相关性分析中西医结合肝病杂志2014,24(2):72-740李晓东04否4补肾法治疗慢性乙型肝炎的理论更新上海中医药杂志2015,49(2):4-6+90高月求04否5慢性乙型肝炎的中医药防治策略临床肝胆病杂志2015,31(1):35-370无04否6高月求教授补肾健脾法治疗慢性乙型肝炎的经验中西医结合肝病杂志2013,23(5):294-2950高月求05否7ALT轻度升高的HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者肝组织病理学特点中华肝病杂志2012,20(5):348-3520高月求013否8LingmaoFormulaCombinedwithEntecavirforHBeAg-PositiveChronicHepatitisBPatientswithMildlyElevatedAlanineAminotransferase:AMulticenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialEvidBasedComplementAlternatMed2013:620230DOI:10.1155/2013/6202302.175高月求00否9健脾方对脾虚型慢性乙型肝炎患者树突细胞功能的影响中国中西医结合杂志2007,21(4):300-3020高月求027否10补肾方对慢性乙型肝炎自然杀伤细胞免疫效应分子的影响中国中西医结合杂志2010,30(7):710-7130高月求08否11补肾方对慢性乙型肝炎T细胞亚群及其功能的影响中国中西医结合杂志2005,25(5):408-4110高月求023否12补肾健脾方对ALT轻度升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者程序性死亡受体1/程序性死亡配体1表达的影响临床肝胆病杂志2015,31(1):58-620高月求06否13抑毒方治疗肝肾阴虚兼湿热型慢性乙型肝炎的疗效及对T细胞亚群的影响中国中西医结合杂志2010,30(8):823-8270高月求114否14BeneficialtherapeuticeffectofChineseherbalBushenformulaonCHBpatientswithmildlyelevatedalanineaminotransferasebydown-regulatingCD4+CD25+TcellsJournalofEthnopharmacology2013,146(2):614-6222.939高月求33否15HBcAginducesPD-1up-regulationonCD4+TcellsthroughactivationofJNK,ERKandPI3K/AKTpathwaysinchronichepatitisBinfectedpatientsLaboratoryInvestigation2012,92(2):295-3043.961高月求1313否16Apromoterpolymorphism(rs3806798)ofinterleukin-15geneisassociatedwithchronichepatitisBvirusinfectionintheChineseHanpopulationInternationalJournalofImmunogenetics2014,41(4):298-3051.247高月求33否17NaturalkillercellsinhepatitisBvirusinfectionBrazJInfectDis2015,19(4):417-4251.412高月求55否18NK细胞和NKT细胞在慢性乙型肝炎中的表型和功能特征细胞与分子免疫学杂志2015,31(6):821-8250高月求00否19中医药调控免疫是治疗慢性乙型肝炎优势环节中西医结合肝病杂志2010,20(3):129-1300无025否20灵猫方抑制饥饿诱导HepG2.2.15细胞自噬研究中国中西医结合杂志2012,32(4):499-5030高月求01否主要完成人和主要完成单位情况主要完成人情况姓名：高月求排名：1职称：主任医师行政职务：科研副院长工作单位：上海中医药大学附属曙光医院对本项目的贡献：制定“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略，领导团队开展临床疗效和机制研究。姓名：王灵台排名：2职称：教授行政职务：无工作单位：上海中医药大学附属曙光医院对本项目的贡献：指导“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的理论创新和临床疗效的实践观察。姓名：李晓东排名：3职称：主任医师行政职务：副院长工作单位：湖北省中医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的临床观察中，负责收集病例，评价临床疗效。姓名：孙学华排名：4职称：主任医师行政职务：科室主任工作单位：上海中医药大学附属曙光医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的临床疗效观察和相关机制研究。姓名：李曼排名：5职称：副研究员行政职务：实验室副主任工作单位：上海中医药大学附属曙光医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的免疫机制研究。姓名：周振华排名：6职称：副研究员行政职务：副处长工作单位：上海中医药大学附属曙光医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的免疫机制研究。姓名：张鑫排名：7职称：副研究员行政职务：无工作单位：上海中医药大学附属曙光医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的免疫机制研究。姓名：朱晓骏排名：8职称：主治医师行政职务：无工作单位：上海中医药大学附属曙光医院对本项目的贡献：开展慢乙肝自噬以及中医药调控自噬治疗慢乙肝的相关机制研究。姓名：吴辉坤排名：9职称：副主任医师行政职务：处长工作单位：湖北省中医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的临床观察中，负责收集病例，评价临床疗效。姓名：盛国光排名：10职称：主任医师行政职务：无工作单位：湖北省中医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的免疫机制研究。姓名：任朦排名：11职称：医师行政职务：无工作单位：湖北省中医院对本项目的贡献：“补肾健脾论治慢性乙型肝炎”的治疗策略的临床观察中，负责收集病例，评价临床疗效。主要完成单位情况单位名称：上海中医药大学附属曙光医院排名：1对本项目的贡献：本项目主要由本院肝病科高月求教授领导的研究团队负责完成，