制药验证管理课件

验证管理2022/11/221验证管理一、概述二、验证的工作程序2022/11/222

一、概述定义：是指证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的系列活动。2022/11/223确认或验证我国《规范》(1998年修订)中“验证”一章中有关词汇的词义基本与FDA的一致。就本书第一版中有关“验证”的定义，曾与美国FDA通晓中英文的华裔官员作过多次讨论而定。在我国《规范》第三十六条中提到的“设备验证”，指的是设备或系统安装确认(IQ)及运行确认(OQ)的内容，性能确认(PQ)则进人工艺验证的范畴，如一洗瓶机，OQ只涉及它的空车运行试验，PQ则须验证设备按设定的清洁程序运行时能否达到预期的清洁效果；又如，一个超净工作台，PQ的结果只是证明达到洁净要求的环境条件，没有药物产品。2022/11/225确认与验证的区别Qualification(确认)和Validation(验证)的词意较难区别。在美国FDA官员编写的《药品生产验证》(PharmaceuticalProcessValidation)中，他们认为这两个词系同义词。“确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。2022/11/2262022/11/227确认和验证的工作要求:专家的协作预算周密、细致的计划

校验验证总体规划对制药企业和检查员都有帮助校验校验定义为:将一已知精密度的测量标准或仪器与另一标准或仪器进行比较，通过调整来确定、检测、相关、报告、和/或排除比较项目精密度内的变异。校验是在特定条件下，对一种仪器或系统显示的数值与参考标准的相应已知的数值之间建立联系。校验必须使用的参考标准应可溯源定义责任和授权定义合格标准(正常准许调整,超出调整限,超出校验)2022/11/228

GMP对验证的要求：

98版单列一章，57-60共4条检查条款5701-6001共6款，其中*3款2022/11/2210工艺验证类型实验性研究方法前验证ProspectiveValidation同步验证ConcurrentValidation历史数据分析回顾性验证RetrospectiveValidation再验证Revalidation定期再验证变更后再验证2022/11/2212项目和验证的协调

建设进度表

工程设计

开车调试

药监部门审查

验证总计划

工艺产品各种方案

资源能力标准操作规程

仪器校正

进度表：●主要途径●人、财、物计划

14前验证

前验证是指生产工艺正式投入商业化生产前必须完成并达到要求的验证。一般适用于产品要求高，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产过程，例如，大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证。引入新产品、新设备和新工艺时应采用前验证的方式。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点和他们常规生产的起点。2022/11/2215前验证----设计确认（一）设计确认DesignQualification

设计确认(DQ)是由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术人员参加，对设计进行审查和确认。我国现在也参照国外科学管理的经验，采用类似的办法。企业可将新建项目上报国家药品监督管理局GMP认证管理中心，由GMP认证管理中心组织专家对设计进行审核。在设计资料正式上报前，企业应当对设计进行内审，即完成设计确认。162022/11/22172022/11/2218

设施（设备）用户需求(扉页）

项目办：

生产技术部：

工程技术部：

质量保证部：

分管副总经理：

2022/11/2220XXX车间厂房设施用户需求2022/11/2221XXX车间设备用户需求

干热灭

菌柜

1、总说明

本要求是对干热灭菌柜规格、技术参数、材质要求、性能、安全以及特殊要求等的说明和最低要求。

本设备和文件必须满足生产工艺要求。2、安装位置XXXX一楼XX中试车间113准备间、一楼分装中试车间206准备间。3.灭菌物品

干热灭菌柜主要用于对生产用工器具灭菌。4.本设备必须符合以下标准和规范a．设计、制造、材料、所有部件的供应以及配置必须基于并符合中国、欧盟和美国的相关规范和要求。b．所有的电气设备和电缆必须根据IEC标准。c.现场安装的电机及仪表必须适合于无菌制药洁净区域并符合工艺说明要求。压力容器的设计，制造和检测必须依据相关压力容器监管部门接受的相关标准，并有第三方检测证书。d．cGMP规范：SFDA--《药品生产质量管理规范》1998年版以及2006年修订版

欧盟现行最新GMP

最新版本的中国药典、欧盟药典、美国药典

性能要求a.具备手/自动功能，触摸屏人机界面，有双重加热保护功能。b.工作温度达到要求，各位点温度分别均匀，温度均匀度：≤±2.5﹪，内部循环热风经高温高校空气过滤器过滤，保证进入c.有效空间的热风达到100级洁净要求。d.装置上留有GMP验证接口。e．电源：220V±20%50H工作温度：＞180℃

温度波动度：≤±0.5℃f．材质：抛光镜面不锈钢板，表面光滑，易于清洁，设备采用满焊结构，内部抛光，Ra≤0.4，无死角，无锐角，外壁表面钝化成亚光，内壁表面精密抛光。g、带有实时温度监测打字仪。

2022/11/22232022/11/22242022/11/22262022/11/22272022/11/2228前验证----安装确认安装确认的具体工作通常包括以下内容。1．技术资料检查归档

即资料档案化工作。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归档，并在图纸上签注姓名、日期和编号。检查是否有证书、证书是否准确。检测流量、压力、温度、重量等的关键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证；仔细检查校验证书的内容，如有效期、限度、结果、校正编号。技术说明书或手册包括图纸是对设备进行测试的依据，它们应对设备的特性及功能作详细说明，并能具体指导维护、操作、查找及排除故障等。在安装确认中如发现供货商提供的资料有差错或不完善，应及时向供货商索取。

30前验证----安装确认2.备品备件的验收

由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单检查实物，将清单编号存档，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台账。31前验证----安装确认3．安装的检查及验收

由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方应直接在图纸上做上醒目的红色标记，签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。(1)电气

由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。(2)压力容器及真空罐对于压力罐/真空罐及其分配系统，要检查是否已有主管部门测试后所出具的合格证书32前验证----安装确认(3)材质、光洁度、钝化、焊接等检查是否有合格证书，同时需对实物进行目检，必要时须进行测试。(4)主要设备的特性检查检查已安装设备(如泵、贮罐、热交换器)的主要特性，如型号、系列号、尺寸、有无损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏，应对损坏类型及其影口向作出评估。(5)过滤器检查包装的完好性及合格证书，除菌过滤器通常需作完整性试验。33前验证----安装确认(6)公用工程对重要的设备或系统，应将所用的公用介质列一清单，并按清单逐项检查其连接、位置、尺寸、消耗量及所供介质的质量状况。(7)维修应当在安装确认时即检查是否具备日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置，是否预留了足够大小的维修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外，还应检查用于将产品和油隔离的密封件、垫圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相应的评价。(8)环境与安全检查如存在因特殊的环境条件有可能影响GMP或某项工艺的安全运行，应对这种影响作出评价。342022/11/22352022/11/22362022/11/22372022/11/22382022/11/22392022/11/2240前验证----运行确认（三）运行确认OperationalQualification(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。41前验证----运行确认运行确认应注意以下各点：1．计量器具检定／校准设备安装后检查流量、压力、温度、重量等关键仪表是否已经检定／校准并有相应的标志，如贴上校验合格标签。检定／校准时，应按检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录、签注姓名和日期。

2．功能测试按照有关标准以及设备技术说明书所列标准检查3．操作规程及培训设备操作及设备维修人员均应接受适当的培训，人员的培训应予考核。培训的内容、学员、教师、培训考核结果均应记录归档。422022/11/22432022/11/22442022/11/2245前验证----性能确认（四）性能确认PerformanceQualification(PQ)为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟生产可言。就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。一般情况下，模拟生产至少应重复3次46前验证----性能确认性能确认中应注意以下各点：①流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书；

②制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室；

③性能确认时至少应草拟好有关的SOP(StandardOperatingProcedure标准操作规程)和BPR(BatchProductionRecord批生产记录)草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数；

④将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。472022/11/22482022/11/2249前验证----工艺验证及产品验证（五）工艺验证及产品验证(ProcessValidation)注意以下各点：

①新产品或新工艺有完善的研究开发资料，以至工艺设备性能确认中能够拟订出能切合生产实际的验证方案；

②产品／工艺开发部门、质量管理部门及生产部门至少应当制订出生产方法、批生产记录、标准操作规程的草案；

③根据法定标准制定产品质量标准、中间控制标准；

④制订好成品和中间控制取样计划，以确保样品的代表性并有足够的样品对有关工艺参数进行考察；

⑤制订必要的产品稳定性考察计划，通过稳定性考察进一步确认工艺参数的合理性和可靠性；50前验证----工艺验证及产品验证⑥为确认工艺的重现性，至少需要进行连续3批的试生产；

⑦产品验证的批次量应尽可能与实际生产的批次量一致；

⑧与产品生产相关的工艺，已在相关设备／系统的性能确认中通过验证；

⑨产品验证试验如因故无法按预计验证方案进行，或验证结果达不到预计标准时，须调查原因，采取必要的纠正措施，对验证方案作适当修订后再继续进行。验证方案的重大修改，均需经质量管理部经理和生产部经理的共同批准；⑩只有验证总计划获得最终批准后，质量管理部门方有权批准通过稳定性考察并符合法定标准的产品投放市场。

特殊的工艺验证，如清洁验证及培养基灌装将在本书验证专论中进行阐述。51前验证的一般步骤及要点目标/要求

设计

设计院

+本单位

设计确认（DQ）

本单位

安装确认（IQ）：检查验收

+方案制定

供货商

运行确认（OQ）：单机/系统试车

+方案批准

校正

设计院

性能确认（PQ）：模拟生产

校正

工艺及产品验证（PV）：试生产

本单位

验证报告：数据分析+评价

批准结论：交付使用52再

验

证再验证是指一项工艺、一个系统或设备及一种原料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。再验证可分为三种类型：药监部门或法规要求的强制性再验证发生变更时的“改变”性再验证每隔一段时间进行的定期再验证2022/11/2253再

验

证（一）强制性再验证和检定

强制性再验证／检定包括下述几种情况：

无菌操作的培养基灌装试验

(WHOGMP指南的要求)；·计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、监测方面并列人国家强制检定目录的工作计量器具。安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目。54再

验

证（二）改变性再验证

药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验证称为改变性再验证。

原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式(如将铝塑包装改为瓶装)的改变；工艺参数的改变或工艺路线的变更；

设备的改变；生产处方的修改或批量数量级的改变；常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。2022/11/2255再

验

证（三）定期再验证

由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。2022/11/2256同步验证在对所验证的产品或工艺已有比较成熟的经验与把握，并已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控，检验方法经过验证的情况下，可采用同步验证的方式。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到了预计要求。2022/11/2257再

验

证清洁验证清洁验证旨在证明通过设定的清洁程序进行清洁后可以达到设定的“洁净”状态。更换产品时必须进行清洁验证。应有科学的残留物检测方法及验证应有合适的取样方法和残留物限度标准2022/11/2258回顾性验证当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时可采用回顾性验证的方式。通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺条件受控，达到设定标准的文件依据。回顾性验证的条件：一般应为20－30批的数据，数据量越大越有助于验证结果的可靠性；检验方法应可靠，检验结果应定量化以供统计分析；生产记录应符合GMP的要求，工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。2022/11/2259回顾性验证流程图

用户投诉报废报告生产控制成品检定

收集数据

趋势分析偏差调查环境监控软件管理

辅助系统如：通风、去湿

加工工艺

有文件记录的监控、测试数据

数据

数据

数据

数据补充性校验不足

充分

不足

充分或确认数据汇总

补充性验证

数据补充

回顾性验证

数据补充

总结

批准结论60二、验证的工作程序建立验证机构；提出验证项目；制定验证方案；组织实施；验证结果的临时性批准；形成验证报告及审批；验证文件归档2022/11/22611、建立验证机构组织形式专职机构：质量部内设验证部门临时机构：验证委员会，项目验证

经理，验证小组参加部门及人员2022/11/2262机构呈矩阵式结构验证委员会主管副总经理、R&D经理、QA经理、生产经理、验证经理

项目验证部（非常设结构）

验证经理及成员

验证组1验证组2验证组3验证组n—验证部主管

—生产或工程部人员

—QA代表—项目部人员—专业技术人员

共性验证活动

清洁验证

计算机验证632、提出验证项目部门申请项目部申请ＱＡ申请批准立项2022/11/22643、制定验证方案方案基本内容：简介、验证范围、实施人员、试验或检查项目、试验方法和程序、合格标准、漏项与偏差表及附录。验证的必要条件：ＧＭＰ验证标准的原则：法定标准；内控标准2022/11/22654、组织实施验证的阶段有序地进行验证方案变更的程序化验证记录2022/11/2266

5、验证结果的临时性批准

6、形成验证报告及审批

报告内容：验证项目名称、对象、时

期、人员、结果及最终结论。审批程序2022/11/2267７、验证文件归档内容：验证总计划／针对一个工程项目或整个工厂；验证方案；验证报告；验证数据及验证总结。归档保存2022/11/2268文件编制的类型验证总计划(VMP)验证方案(VP)验证报告(VR)标准操作规程(SOPs)2022/11/2269验证文件的组成

验证总计划

验证计划1（项目的某一系统）

验证计划2验证计划3

验证方案（IQ,OQ等）

验证方案

验证方案简介、范围、人员、试验要求、

合格标准、漏项偏差表、附件

实施验证

实施验证

实施验证验证原始记录、会议记录

验证报告

验证报告

验证报告简介、试验、数据审核、方案变更及理由、漏项与偏差评估、

结论与评估意见

验证小结

验证小结

验证小结简介、验证中发现的问题及措施、

遗留问题及后果评估、对系统的综合评估及结论

项目验证总结

摘要、已完成的工作、偏差及纠正措施、主要遗留问题及后果评估、验证结果的最终评估及结论70验证总计划包括：批准页码和内容表格简介和目标设备和工艺描述人员，计划和日程表委员会成员的职责工艺控制待验证的设备、仪器、工艺和系统合格标准文件，例如：验证方案和报告SOPs培训要求2022/11/2271方案验证和确认的研究目标研究场所责任人仪器说明SOPs标准相关产品和工艺标准2022/11/2272

报告

题目研究目的方案的参考材料清单设备使用程序和循环操作规程和检测方法细则2022/11/2273验证VMP:对验证项目总体进行概述核心为验证计划日程表和项目目录像一份地图2022/11/2274验证VMP应包括:文件的交叉参考文献

特殊工艺应考虑的因素简单概括特性验证列表(验证什么)厂房,系统和设备工艺产品2022/11/2275验证VMP应包括:方案和其它文件格式相关SOPs列表(内容)计划和日程表(时间)位置(地点)人员需求估计(谁)项目时间计划(时间)附录2022/11/2276验证VMP应包括改变控制

政策和程序危险性评价批准未对系统进行适当的文件改变记录意味着该过程验证无效2022/11/2277验证需要再验证的改变软件改变;

控制者场所改变;操作改变原料来源改变工艺改变重大设备改变生产区改变辅助系统改变2022/11/2278验证总之,一个

VMP应至少包括:验证计划组织结构待验证设施、系统、设备

、工艺的摘要方案和报告的文件格式计划和日程表改变控制培训要求附录2022/11/2279

验证文件---验证文件的基本内容

（一）验证文件的标识

验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其他质量文件一样，每一文件都须用专一性的编号进行标识。标识的方法与标准操作规程或基准批生产记录相类似。具体方法可由企业根据自己的情况决定，基本要求是它的专一性、可追溯性及方便使用。

现以标识000－VMP－Pl为例说明。它由三部分组成，前面一组的三个数字是某一设备或系统的代号，可预先确定；中间的一组字母表示文件内容，如VMP表示ValidationMasterPlan，即验证总计划。运行确认、性能确认、工艺验证则可分别用OQ、PQ、PV表示。第三组代码的第一个字母表示文件的性质，如P表示计划(Plan)或方案(Protoc01)，R表示报告(Report)，S表示小结(Summary)最后的阿拉伯数字表示文件的版本号。文件的编号由项目部或主管验证的机构统一制定。80验证文件---验证文件的基本内容（二）文件的审核批准

所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。——文件起草人：通常是验证组的人员，对文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。因此，文件起草人员往往是有一定资质的专业技术人员或管理人员。——质量管理部经理：文件须经过质量管理部经理签字批准，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和企业内控标准要求。——主管副总经理：验证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来的产品质量水平。因此，必须得到最高管理机构的认可和批准。——生产部或工程部经理：他们是日后生产运行的负责人。他们应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的关键因素，以便履行各自的职责。应提供验证所必需的资源人员、材料、时间及服务。他们的会签意味着实施验证试验的可行性，或对验证报告和验证小结中的结果、建议及评估结论的认可。——验证实施人员：按文件要求实施验证，观察并做好验证原始记录，对实施验证的结果负责。——审核(项目部或合适的专仆人员)：审核人员的签字确保文件准确可靠，并同意其中的内容与结论。审核人员通常是专业技术人员。81验证文件---验证文件的基本内容（三）验证总计划

验证总计划又称作验证规划，它是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件．企业的最高管理层须用验证总计划给企业质量定位。验证规划一般包括如下内容。

(1)简介对项日／工厂的概述，包括项日的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容。82验证文件---验证文件的基本内容验证规划一般包括如下内容

(1)简介对项目／工厂的概述，包括项目的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容：厂房及平面布局，包括仓库及称量间；工业蒸汽；净化空调系统；制药用水系统；冷冻站；变电房；压缩空气；氮气系统；制备系统(配液)；灌装系统；灭菌柜；计算机控制系统；包装线等。

(2)验证的目标及合格标准

83验证文件---验证文件的基本内容(3)组织机构及其职责

(4)验证的原则要求(5)验证范围

(6)相关文件

所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号(7)验证进度计划。(8)附录

平面布置图、工艺流程囤，系统田以及其他各种图表等。84验证文件---验证文件的基本内容四、验证计划

根据验证规划制订每个系统的验证计划。验证计划一般应包括下述内容；

①简介——概述被验证系统或子系统验证计划的内容；

②背景——对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关键功能及操作步骤；

③目的——阐述系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP的要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准；

④验证的有关人员及其职责；

⑤验证内容——分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验／调试或检查；

⑥验证进度计划；

⑦附录，如相关文件、表式等。85验证文件---验证文件的基本内容五、验证方案

从本质看，验证方案的起草是设计、检查及试验方案的过程，因此它是实施验