2022年医学专题-肝性脑病-山东大学课程中心

肝功能不全王婧婧山东大学(shāndōnɡdàxué)医学院病理生理学教研室第一页，共七十五页。概述2第二页，共七十五页。Kupffercell3第三页，共七十五页。4第四页，共七十五页。物质代谢：包括(bāokuò)糖、脂、蛋白、维生素等。分泌和排泄：胆汁(包括胆盐和胆红素)。参与凝血和抗凝血的调节免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。生物转化:药物、毒物、激素等。肝脏(gānzàng)的功能“人体(réntǐ)化工厂”5第五页，共七十五页。二、肝功能不全各种致病因素使肝实质细胞(xìbāo)和Kupffer细胞发生严重损害，引起明显代谢、分泌、合成、生物转化和免疫功能障碍，机体发生水肿，黄疸，出血，感染，肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全

肝功能衰竭(shuāijié)肝性脑病肝性肾功能衰竭(shuāijié)6第六页，共七十五页。病因(bìngyīn)1.生物性:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites,etc7第七页，共七十五页。ChronicviralhepatitistypeBfrequentlyleadstocirrhosis8第八页，共七十五页。晚期(wǎnqī)血吸虫病9第九页，共七十五页。2.化学性因素:

药物（抗生素等）、工业(gōngyè)毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxinssuchasalcohol,drugs,orpoisonscancausehepatitisdirectly(bydamaginglivertissue)orindirectly(byreducingdefensesorstimulatinganautoimmuneresponse),10第十页，共七十五页。AlcoholicFattyLiverNormalliver11第十一页，共七十五页。12第十二页，共七十五页。3.遗传(yíchuán)因素.

Wilson'sdisease:arareinheritedcondition.inabilitytoexcretecopperintobile.resultinginthetoxicaccumulationofcopperintheliverandnervoussystem.13第十三页，共七十五页。4.免疫性因素(yīnsù)

慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关5.营养性因素(yīnsù).

饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈

14第十四页，共七十五页。二.肝功能(gōngnéng)不全时机体功能(gōngnéng)代谢的改变凝血障碍物质(wùzhì)代谢障碍胆汁分泌和排泄障碍生物转化功能障碍免疫功能障碍15第十五页，共七十五页。(一)代谢障碍(zhàngài)：物质代谢中心

1.糖代谢(dàixiè)：①低糖血症：受损肝细胞G-6-P酶活性↓→分解糖原能力↓②糖原↓←肝细胞大量坏死③肝细胞灭活胰岛素↓→胰岛素↑2.蛋白质代谢：低蛋白血症：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶、AP16第十六页，共七十五页。门脉高压淋巴循环障碍肝动脉---门静脉吻合(wěnhé)支大量开放3.电解质：①肝性腹水(fùshuǐ)17第十七页，共七十五页。血浆胶体渗透压下降肝肾综合症醛固酮、抗利尿(lìniào)激素过多18第十八页，共七十五页。19第十九页，共七十五页。②低K+：K摄入↓醛固酮灭活↓腹水→RA→醛固酮分泌↑→K排出↑

③低Na：有效循环(xúnhuán)血量↓→

ADH↑，灭活↓→稀释性低Na血症→细胞水肿20第二十页，共七十五页。(二)胆汁分泌(fēnmì)障碍：黄疸

1.高胆红素血症：Hb→胆红素→运输→肝细胞摄取→酯化→排泄2.肝细胞内胆汁淤积症：黄疸+其他(qítā)成分引起的表现21第二十一页，共七十五页。(三)凝血障碍(zhàngài)

肝对凝血-抗凝血平衡中起重要(zhòngyào)作用1.合成凝血因子、纤溶酶原、抗纤溶酶；2.清除循环中的活化凝血因子和纤溶酶激活物多种肝病易发生出血倾向或出血

22第二十二页，共七十五页。(四)免疫(miǎnyì)功能

枯否氏细胞：非特异性吞噬功能，也是免疫球蛋白和补体的产地，处理抗原(kàngyuán)抗体的重要场所。1.细菌感染与菌血症：感染致死达20%~30%2.肠源性内毒素血症(intestinalendotoxemia)：(1)通过肝窦的血流↓：肝小叶结构破坏、侧枝循环建立(2)枯否氏细胞的功能受抑制：伴有淤积性黄疸者，胆汁酸和胆红素抑制其功能(3)LPS吸收增加，进入腹腔↑后果(1)使肝组织损伤，引起肝内胆汁淤积，加剧肝功不全；(2)进一步损伤肾功能(3)使血脑屏障通透性增加，→肝性脑病23第二十三页，共七十五页。(五)生物转化(shēnɡwùzhuǎnhuà)功能障碍

1.药物代谢障碍(1)药物半衰期延长：增加药物的毒副作用，易发生药物中毒(2)药物或毒物代谢异常(3)药物分布(fēnbù)发生改变2.毒物解毒障碍肠道吸收的蛋白质代谢终末产物：氨、-GABA、硫醇、酚等→肝性脑病3.激素灭活减弱激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所24第二十四页，共七十五页。25第二十五页，共七十五页。肝性脑病(一)

概念(gàiniàn)肝性脑病(hepaticencephalopathy):是继发于严重肝脏疾病的神经(shénjīng)精神综合征肝昏迷（hepaticcoma）（二）、分类：

1.按毒物来源：

外源性：肝硬化，有诱因，血氨↑，慢性、反复(fǎnfù)发作，预后好内源性：急性重症病毒性肝炎，无诱因，急，血氨N，预后差

2.按病程分：急性或亚急性暴发性、急性或亚急性复发性、慢性复发性、慢性永久性26第二十六页，共七十五页。1.同肝功能不全2.VascularDisorders.

Sinusoidalobstructionportalhypertension:病因(bìngyīn)27第二十七页，共七十五页。thedistalsplenorenalshuntsurgeryTheveinfromthespleenisdisconnectedfromtheportalveinandreconnectedtothetopoftheleftrenalvein.Theleftgastricveinisdisconnectedfromtheportalveinandtiedoff.Thebloodflowsfromthevaricesthroughthesplenicvein,totheleftrenalveinandemptiesintotheinferiorvenacava.Thebloodflowtotheliverismaintainedthroughtheportalvein.28第二十八页，共七十五页。HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷(hūnmí)是最后阶段。临床表现29第二十九页，共七十五页。肝性脑病第一期第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降(xiàjiàng)，学习、定向障碍(前驱(qiánqū)期)30第三十页，共七十五页。肝性脑病第二期第二期：睡眠障碍(zhàngài)，行为失常、肌张力增高、扑翼样震颤(昏迷(hūnmí)前期)31第三十一页，共七十五页。肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱(cuòluàn)、易怒、暴躁(昏睡(hūnshuì)期)32第三十二页，共七十五页。肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失(sàngshī)、不能唤醒(昏迷(hūnmí)期)33第三十三页，共七十五页。严重(yánzhòng)肝病(severeliverdiseases)

脑病(encephalopathy)？肝性脑病的发病(fābìng)机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显(míngxiǎn)的特异性形态学改变。34第三十四页，共七十五页。一.氨中毒(zhòngdú)学说(ammoniaintoxication)二.假神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)三.氨基酸失衡学说(aminoacidimbalance)四.

γ-氨基丁酸(GABA)及其受体的作用(thegamma-amiobutyricacid/benzodiazepinesreceptorcomplex)五.

多毒物协同作用学说(synergisticactionsofmultipletoxins)发病(fābìng)机制(pathogenesis)35第三十五页，共七十五页。氨中毒(zhòngdú)学说

ammoniaintoxication1.肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2.

慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3.动物实验：给予(jǐyǔ)大量铵盐，可诱发肝脑4.临床采用降血氨治疗有效证据(zhèngjù)36第三十六页，共七十五页。NH3productionNH3clearance（ureacycle

）Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3

is

inbalanceNH3production主要(zhǔyào)论点37第三十七页，共七十五页。SeverehepaticdysfunctionNH3productionNH3clearanceHEHyperammonemia38第三十八页，共七十五页。NH3

产生(chǎnshēng)1.肠道：40%2.

肾：glutamineNH3+glutaminicacidglutaminasePr、尿素(niàosù)NH3肠菌酶NH3pHH+NH4+3.骨骼肌：腺苷酸分解代谢

39第三十九页，共七十五页。NH3清除(qīngchú)肝：鸟氨酸循环(xúnhuán)→尿素CO2+NH3+3ATP+Aspartate+2H2O→Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+Fumarate肝、脑、肾：ammonia+glutaminicacidglutamine40第四十页，共七十五页。肝功能不全时NH3

生成(shēnɡchénɡ)

↑

1.肠道产氨(intestinal)↑肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌↓肠蠕动↓→消化吸收功能↓→细菌丛生(cóngshēng)→肠菌酶↑未消化蛋白↑尿素↑出血↑2.肌肉产氨(muscular)↑躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解↑3.肾脏产氨(renal)↑碱中毒→肾小管腔H+↓→NH3弥散↑Pr、尿素(niàosù)肠菌酶pHNH341第四十一页，共七十五页。1.鸟氨酸循环(xúnhuán)障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性2.门--体分流(fēnliú)氨绕过肝脏肝功能不全时血氨清除(qīngchú)减少42第四十二页，共七十五页。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)肠道protein、尿素(niàosù)NH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流(fēnliú)BrainNH3↑↑43第四十三页，共七十五页。肌肉(jīròu)产氨合成(héchéng)尿素通过(tōngguò)侧支循环入血肾脏泌氨来源↑去路↓碱中毒liver肠道产氨血氨

pH对肠道氨吸收的影响44第四十四页，共七十五页。(二)氨对脑组织的毒性(dúxìnɡ)作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)1.干扰脑能量代谢(disturbingenergymetabolism)2.干扰脑内神经递质(disturbingcerabralneutrotransmitter)3.干扰神经细胞膜离子(lízǐ)转运(disturbingmembraneiontransport)45第四十五页，共七十五页。1.干扰(gānrǎo)脑能量代谢46第四十六页，共七十五页。草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干扰(gānrǎo)脑内神经递质—神经介质成分改变47第四十七页，共七十五页。脑内神经递质异常(yìcháng)(abnormalneutrotransmitter)兴奋性递质(excitingneurotransmitter)↓抑制性递质(inhibitingneurotransmitter)↑脑功能(gōngnéng)抑制disturbedbrainfunction48第四十八页，共七十五页。①有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。②氨与钾离子有竞争(jìngzhēng)作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞(xìbāo)3.干扰(gānrǎo)神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH349第四十九页，共七十五页。氨中毒(zhòngdú)学说的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低(jiàngdī)血氨后，昏迷并不好转50第五十页，共七十五页。二.假性神经递质学说(xuéshuō)(FNThypothesis)假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT)1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说主要论点：严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能(gōngnéng)紊乱。51第五十一页，共七十五页。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲(qùjiǎ)肾上腺素noradrenaline苯乙醇胺phenylethanolamine多巴胺dopamine羟苯乙醇胺octopamine真递质FNT52第五十二页，共七十五页。FNT形成(xíngchéng)的机制(mechanismofFNTsynthesis)53第五十三页，共七十五页。gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO54第五十四页，共七十五页。TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭(shuāijié)Shunting门-体分流(fēnliú)Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶55第五十五页，共七十五页。FNT↑replacingNT(取代(qǔdài))DisturbingNeuro-transmission神经冲动(chōngdòng)传递受阻脑病部位(bùwèi)？FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)56第五十六页，共七十五页。FNT取代(qǔdài)NT的部位脑干网状结构上行激动(jīdòng)系统嗜睡，昏迷(hūnmí)锥体外系黑质-纹状体扑翼样震颤性格行为改变57第五十七页，共七十五页。假性神经递质学说(xuéshuō)的证据(1)门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑、NE↓(2)肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度与脑功能紊乱相平行。(3)L-多巴可有效地改善(gǎishàn)脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例58第五十八页，共七十五页。假性神经递质学说(xuéshuō)的不足(1)肝硬化死亡(sǐwáng)病人，脑多巴胺和NE并不减少(2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺↓，但动物活动无明显变化59第五十九页，共七十五页。Healthy：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.0～3.5/1branchedaa/aromaticaa＝3.0～3.5/1(BCAA)(AAA)Liverfailure:BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2往往(wǎngwǎng)<1氨基酸失衡(shīhénɡ)(Aminoacidimbalance)三.血浆(xuèjiāng)氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis)该学说是假性神经递质学说的补充和发展历史：Murno观察到肝衰时，血BCAA↓，胰岛素、AAA↑某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度60第六十页，共七十五页。liverfailure肝衰竭(shuāijié)胰高血糖素glucagon↑蛋白(dànbái)分解代谢↑胰岛素insulin↑utilizationBCAA↑AAAcatabolis↓BloodAAA↑BloodBCAA↓氨基酸失衡(shīhénɡ)的机制

(pathogenesisofAAimbalance)肌肉肝、肌肉肝61第六十一页，共七十五页。氨基酸失衡(shīhénɡ)引起脑病的机制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy)62第六十二页，共七十五页。苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓5-羟色氨酸5-羟色胺↑5-HT羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羟化羟化脱羧羟化63第六十三页，共七十五页。色氨酸在肝性脑病中的作用(zuòyòng)脑内色氨酸机制(jīzhì)(1)色aa分解(2)白蛋白游离型色氨酸的后果(hòuguǒ)(1)5-HT生成↑

(2)干扰正常递质实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。64第六十四页，共七十五页。氨基酸失衡引起(yǐnqǐ)脑病的机制1.CerebralFNT↑2.CerebralNT↓3.Cerebral5-HT↑

5-HT既是抑制性介质(jièzhì)，又是假性神经介质！65第六十五页，共七十五页。氨基酸失衡(shīhénɡ)学说的不足1.

BCAA/AAA与脑病病情不平行2.增加BCAA不一定(yīdìng)逆转肝性脑病3.食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础66第六十六页，共七十五页。四.γ-氨基丁酸学说(xuéshuō)GABA/benzodiazepines(BZ)receptorcomplexandhepaticencephalopathyGABA是最主要的抑制性神经介质。不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证(yànzhèng)

liverfailure，GABA↑：1.IncreasedGABAinbloodandbrain肠道来源GABA在肝内清除

BBB对GABA的通透性↑→increasedGABAinbrain2.脑突触后膜GABA受体↑67第六十七页，共七十五页。GABA作用(zuòyòng)示意图GABA进入脑内，与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外Cl-内流，使神经元呈超级化阻滞(zǔzhì)状态，造成中枢神经功能抑制。Cl-Cl-cellBRBZGABALiverfailureGABAR↑↑68