2022年医学专题-第十六章-肝功能不全

肝功能不全病理(bìnglǐ)生理学教研室第一页，共七十一页。病例:患者，男，48岁，不睡，有时大声哭叫，打骂家人，家人疑患者为精神病，要求住精神病科治疗。既往史：7年前发现有慢性肝炎(ɡānyán)。未愈。体检发现：极不合作,T37.9℃，心率96次/分，血压90/60mmHg，肝病面容，巩膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘蛛痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，腹壁静脉曲张，有明显移动性浊音，肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。第二页，共七十一页。实验室检查：RBC：4.2×1012/L,Hb110g/L,WBC5.0×109/L，分类正常，HBAg(+),血清胆红素65mmol/L，白蛋白14.4g/L球蛋白39.6g/L血氨140ưg/dL。住院当日突然呕血约150ml，血为暗红色、有血块、经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语(yányǔ)错乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋多巴，2天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，低脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病情逐渐稳定。诊断(zhěnduàn)？治疗(zhìliáo)是否合适？第三页，共七十一页。第一节第四页，共七十一页。机体可出现(chūxiàn)黄疸、出血、感染、肾功能障碍及脑性脑病等临床综合征。肝功能不全(Hepaticinsufficiency)各种(ɡèzhǒnɡ)病因肝脏细胞严重(yánzhòng)损害代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能发生严重障碍肝功能衰竭(hepaticfailure)

第五页，共七十一页。肝脏(gānzàng)疾病的常见病因营养性因素(yīnsù)：饥饿、摄入亚硝酸盐、黄曲霉菌等。生物性因素:寄生虫、钩端螺旋体、细菌(xìjūn)、病毒。化学性因素:如四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂等，抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等。慢性酒精中毒遗传因素：肝豆状核变性、半乳糖血症等。免疫性因素：慢性活动性肝炎等。第六页，共七十一页。肝脏细胞(xìbāo)肝实质细胞（肝细胞）肝脏肝非实质细胞：肝巨噬细胞（枯否细胞）、肝星形细胞（贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）和肝窦内皮细胞。第七页，共七十一页。肝脏功能：在物质代谢中的作用1、糖代谢2、脂类代谢3、蛋白质代谢4、维生素代谢5、激素(jīsù)代谢中的作用生物转化作用排泄作用通过肝糖原的合成(héchéng)、分解与糖异生来维持血糖的相对浓度。受胰岛素及胰高血糖素的调节有助于脂类的消化、吸收；是脂肪酸分解、合成、改造及酮体生成的主要场所；合成脂蛋白的主要场所；胆固醇代谢(dàixiè)的主要器官。合成多种血浆蛋白质，氨基酸脱氨基、合成尿素解氨毒吸收、贮存和转化作用主要通过灭活激素发挥调节作用非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，易于随胆汁或尿液排出体外。胆汁酸、胆红素等当肝内脂类含量超过肝重的5%

时，称为脂肪肝(fattyliver)。第八页，共七十一页。那么肝功能障碍(zhàngài)时会出现什么？为什么？第九页，共七十一页。1、代谢障碍Metabolicdysfunction（1）糖代谢障碍表现：低血糖Hypoglycemia

机制(jīzhì)：（1）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；（2）肝细胞内质网上葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；（3）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。第十页，共七十一页。（2）蛋白代谢(dàixiè)障碍：表现：低白蛋白血症Hypoproteinemia

（血浆胶体渗透压下降，运输功能下降）

机制：肝细胞合成白蛋白albumin的能力下降第十一页，共七十一页。2、水、电解质代谢紊乱(wěnluàn)（1）肝性腹水机制：①门脉高压

②血浆胶体渗透压下降

③淋巴回流受阻

④钠水潴留肾小球滤过率GFR下降醛固酮增多心房利钠肽降低

第十二页，共七十一页。（2）电解质代谢紊乱①低钾血症Hypokalemia,机制：肝细胞对醛固酮的灭活能力下降；肝性腹水时，有效循环血量↓醛固酮分泌(fēnmì)↑

②低钠血症hyponatremia机制：有效循环血量↓ADH的分泌↑和灭活↓水潴留稀释性低钠血症钠水潴留稀释性低钠血症

低Na+血症时，水进入细胞内，引起细胞水肿。第十三页，共七十一页。3、胆汁分泌和排泄障碍表现：黄疸jaundice机制：（1）白蛋白降低，非脂型胆红素的运输障碍（2）肝脏对非脂型胆红素摄取、结合障碍；（3）肝细胞转化非脂型胆红素的能力下降(xiàjiàng)；（4）肝脏对胆汁排泄障碍。

表现：胆汁淤滞Intrahepaticcholestasis

机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动力）的摄入、运载、排泄障碍。

第十四页，共七十一页。第十五页，共七十一页。4、凝血与纤溶障碍表现：诱发DIC机制：凝血因子合成减少重要的抗凝物质（蛋白(dànbái)C、抗凝血酶Ⅲ）合成下降纤溶酶原、抗纤溶酶合成下降激活的凝血因子和纤溶酶原激活物灭活减少第十六页，共七十一页。5、生物转化功能障碍（1）药物代谢障碍（2）解毒功能障碍（3）激素灭活功能(gōngnéng)减弱1、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细胞也降低了对药物的代谢能力；2、白蛋白减少，血中游离(yóulí)的药物增多；3、肝硬化侧支循环的建立使药物免于被细胞代谢。肝脏的解毒功能(gōngnéng)降低及侧支循环的建立灭活胰岛素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降第十七页，共七十一页。（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症：1、来源：枯否细胞存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于骨髓及血液中的单核细胞2、作用：（1）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等（2）监视、抑制、杀伤肿瘤(zhǒngliú)细胞（3）清除衰老、破碎的红细胞3、对肝细胞的损害（Kupffer细胞被激活）（1）产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞；（2）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏（3）释放组织因子，启动凝血系统4、肠源性内毒素血症1、肝脏枯否细胞吞噬功能障碍；2、门-体分流使肠道毒素(dúsù)直接进入体循环；3、内毒素从结肠漏出过多4、肠道内毒素吸收过多5、内毒素的清除减少第十八页，共七十一页。（三）肝星形细胞与肝纤维化1、作用：肝星形细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒缩，使肝窦内径(nèijìnɡ)发生改变调节肝窦血流。2、肝硬化的形成：正常肝脏，星形细胞处于静止期，肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星形细胞被活化，使肝脏纤维化。第十九页，共七十一页。（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍特点：可产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白表达低下，易凝血。缺乏基底膜，并有许多小孔，有利于物质交换(jiāohuàn)。肝窦内皮细胞损伤，产生一些生物活性物质和细胞因子，造成肝细胞损害第二十页，共七十一页。（五）肝脏(gānzàng)相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞(liver-associatedlymphocytes,LAL)粘附在肝窦壁的淋巴细胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物质。慢性肝炎时，LAL可通过粘附分子粘附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损伤。第二十一页，共七十一页。腹水(fùshuǐ)第二十二页，共七十一页。第二节肝性脑病（hepaticencephalopathy)概念、分类、分期发病机制影响肝性脑病发生的因素肝性脑病治疗(zhìliáo)的病理生理学基础第二十三页，共七十一页。一、概念、分类与分期(fēnqī)1、概念：肝性脑病（hepaticencephalopathy)：继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。2、分类：可分为内源性和外源性。或分为急性、亚急性及慢性3、分期第一期（前驱期）：轻微的精神神经症状，少数人可出现扑翼样震颤。第二期（昏迷前期）：精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。病理反射多（+），脑电图异常。第三期（昏睡期）：有明显昏睡和精神错乱，肌张力增高，木僵，病理反射（+），脑电图异常。第四期（昏迷期）：完全丧失神志(shénzhì)，不能唤醒。第二十四页，共七十一页。肝性脑病各期的临床表现性格(xìnggé)、行为改变扑翼样震颤(zhènchàn)精神失常、意识(yìshí)障碍昏迷第二十五页，共七十一页。二.肝性脑病的发病(fābìng)机制氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说GABA学说综合学说.第二十六页，共七十一页。（一）氨中毒(zhòngdú)学说第二十七页，共七十一页。氨中毒(zhòngdú)(ammoniaintoxication)学说

提出这一学说的依据：1.肝硬化患者高蛋白饮食或摄入较多含氮物质（铵盐、尿素）易诱发肝性脑病;2.大约有80%肝性脑病患者血氨升高。说明血氨升高与肝性脑病的发生有密切关系。3.用降低血氨的办法，脑病缓解；4.给门体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑病。提出“氨中毒学说”第二十八页，共七十一页。血氨的来源与去路：肠道细菌(xìjūn)门静脉1.肠道食物蛋白NH3

尿素肾脏排出

2.肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NH33.肾(肾小管上皮细胞的谷氨酰胺分解产生)鸟氨酸循环(xúnhuán)肝第二十九页，共七十一页。氨的生成(shēnɡchénɡ)与清除示意图氨基酸尿素(niàosù)鸟氨酸循环(xúnhuán)肠肌肉血肝肾NH3的生成NH3的清除第三十页，共七十一页。1.血氨水平升高的原因（1）尿毒合成不足,氨的清除不足肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环受阻，NH3转变为尿素的过程障碍；ATP供应减少；侧枝(cèzhī)循环形成、门-体分流术，使NH3绕过肝脏入血。第三十一页，共七十一页。（2）氨的产生过多①上消化道出血肠道细菌血液蛋白质NH3②肝硬化时胃肠道功能(gōngnéng)紊乱，未消化的蛋白质细菌生长活跃，产NH3

③合并肝肾综合征血尿素弥散到胃肠道尿素酶尿素NH3

④肌肉震颤产生NH3.第三十二页，共七十一页。血氨升高(shēnɡɡāo)的原因脑清除(qīngchú)不足生成(shēnɡchénɡ)增多鸟氨酸循环NH3肠细菌尿素氨基酸尿素酶尿素第三十三页，共七十一页。2.氨对脑组织的毒性作用正常NH3在血液中（弱酸）以NH4+存在，不易通过血脑屏障，当NH3↑后NH3可自由通过血脑屏障，另外当通透性增高时NH3也可易通过血脑屏障。可出现以下作用：（1）干扰脑组织的能量代谢：主要是干扰葡萄糖生物氧化(yǎnghuà)的正常进行。第三十四页，共七十一页。氨对脑组织的毒性(dúxìnɡ)作用第三十五页，共七十一页。NH3+a-酮戊二酸

NH3+谷氨酸

谷氨酰胺消耗(xiāohào)a-酮戊二酸：ATP消耗NADH：ATP消耗ATP：ATP

NADHATP第三十六页，共七十一页。(2)使脑内神经递质发生改变（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多）

1）氨抑制丙酮酸氧化(yǎnghuà)脱羧过程丙酮酸乙酰COA+胆碱

乙酰胆碱

—NH3第三十七页，共七十一页。r-氨基丁酸转氨酶3）r-氨基丁酸琥珀酸

—谷氨酸NH32）

NH3+谷氨酸→谷氨酰胺第三十八页，共七十一页。K+Na+NH3NH3（3）氨对神经细胞膜的抑制作用1）

氨干扰神经细胞膜Na+-

K+ATP酶活性，2）氨可与钾离子竞争(jìngzhēng)通过细胞膜上，细胞内缺钾。第三十九页，共七十一页。用氨中毒学说难以解释的事实：1、肝性昏迷患者(huànzhě)约20%血氨是正常的，有的肝硬化患者血氨很高但不发生昏迷2、有些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理后血氨转为正常时症状无好转3、暴发性肝炎病人，减氨疗法无效果第四十页，共七十一页。（二）假性神经递质学说(xuéshuō)第四十一页，共七十一页。

假性神经递质学说(falseneurotransmitterhepothesis)

由于Parkes在1970年报道左旋多巴治疗肝性昏迷获得成功，其后Fischer等提出假性神经递质学说。该学说认为，肝性脑病的发生是由于假神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍(zhàngài)，从而引起神经系统的功能障碍(zhàngài)。第四十二页，共七十一页。

网状结构位于中枢神经系统的中轴位置，对维持大脑皮层(dànǎo-pícéng)兴奋和醒觉有特殊作用。第四十三页，共七十一页。脑干网状结构的主要机能1.觉醒与睡眠的调节2.注意力3.调节肌肉张力4.呼吸调节5.心血管反射(fǎnshè)中枢6.呕吐中枢病变时可能出现的临床表现1.意识障碍2.幻觉3.眩晕4.眼球运动障碍5.循环功能障碍6.呼吸(hūxī)功能障碍7.呃逆第四十四页，共七十一页。多巴胺去甲(qùjiǎ)肾上腺素苯乙醇胺羟苯乙醇胺脑干网状结构觉醒(juéxǐng)觉醒(juéxǐng)障碍嗜睡昏迷竞争皮层网状结构示意图生理肝性脑病第四十五页，共七十一页。正常(zhèngcháng)及假神经递质去甲(qùjiǎ)肾上腺素苯乙醇胺多巴胺羟苯乙醇胺第四十六页，共七十一页。

肠苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺单胺氧化酶氧化(yǎnghuà)分解侧枝循环肝血液(xuèyè)脑酪胺苯乙胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺ß-羟化酶第四十七页，共七十一页。（三）氨基酸失衡(shīhénɡ)学说第四十八页，共七十一页。正常情况(qíngkuàng)下血浆支链氨基酸(BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

BCAA/AAA=3-3.5。

肝性脑病时

BCAA/AAA=0.6-1.2。第四十九页，共七十一页。.为什么比值降低(jiàngdī)呢？

().肝功能障碍时,对胰岛素的灭活减少。

胰岛素肌肉分解、利用BCAA

()．肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，胰高血糖素组织蛋白分解代谢使大量AAA

从肝脏和肌肉释放入血

().肝功能障碍,AAA在肝转化能力BCAAAAAAAA第五十页，共七十一页。2.氨基酸失衡(shīhénɡ)与肝性脑病支链氨基酸与芳香族氨基酸同一个载体

第五十一页，共七十一页。支链氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸芳香族氨基(ānjī)酸脱羧酶酪胺ß-羟化酶羟苯乙醇胺酪氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)肾上腺素多巴脱羧酶ß-羟化酶色氨酸5-羟色胺血浆(xuèjiāng)色氨酸羟化酶脑苯丙氨酸羟化酶血脑屏障第五十二页，共七十一页。假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说不能解释的现象1、在动物实验中，使正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍然清醒(qīngxǐng)。2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。3、给某些肝性脑病的肝硬化患者输注BCAA，脑病未见明显改善。第五十三页，共七十一页。（四）GABA学说(xuéshuō)第五十四页，共七十一页。

1980年在家兔实验性肝性脑病中发现血清(xuèqīng)GABA水平升高，在发生肝性脑病的动物和患者均发现GABA受体数量增多。第五十五页，共七十一页。血清GABA主要来源于肠道，经门静脉入肝被清除。正常情况下，血清GABA不能通过血脑屏障，但实验发现(fāxiàn)肝功能衰竭（血脑屏障通透性增强）时GABA通过血脑屏障进入脑组织增多。进入脑组织的GABA与突触前后神经元的特异性GABA受体相结合而发挥其抑制作用.第五十六页，共七十一页。肠Cl-GABA脑神经元突触前后(qiánhòu)膜上GABA受体血脑屏障第五十七页，共七十一页。（五）其它(qítā)神经毒质在肝性脑病中的作用1、含硫氨基酸含硫化合物肝解毒(jiědú)升高(shēnɡɡāo)可从呼吸道排出肝臭抑制尿素合成抑制线粒体的呼吸过程抑制Na-K-ATP酶活性肠道细菌严重肝病正常第五十八页，共七十一页。2、脂肪酸肝清除(qīngchú)抑制(yìzhì)神经细胞Na＋-K＋-ATP酶活性3、酪氨酸酚肝解毒(jiědú)4、色氨酸吲哚、甲基吲哚肝解毒正常严重肝病可引起肝性脑病第五十九页，共七十一页。三、肝性脑病的影响(yǐngxiǎng)因素第六十页，共七十一页。1、氮的负荷增加外源：上消化出血，过量蛋白饮食，输血(shūxuè)内源：肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等内源性氮负荷过重第六十一页，共七十一页。

2、血脑屏障通透性增加TNF-α可使血脑屏障内皮细胞骨架重组，使其通透性增高(zēnggāo)。IL-6也可使血脑屏障的通透性，增强氨的弥散效果严重肝病患者合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮酒等也可使血脑屏障通透性增高第六十二页，共七十一页。3、脑敏感性增高严重(yánzhòng)肝病患者，体内各种神经毒质增多，在毒性物质的作用下，脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增高。因而当使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，则易诱发肝性脑病。感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的而诱发肝性脑病第六十三页，共七十一页。

四、肝性脑病防治的病理生理基础

（一）防止诱因

1、减少氮负荷：严格控制蛋白摄入量氮负荷，以糖为主供应能量。2、避免饮食粗糙质硬，防止上消化道大出血。

3、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内4、注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发(yòufā)肝性脑病5、由于患者血脑屏障通透性增强、脑敏感性增高，用药要慎重。第六十四页，共七十一页。（二）降低血氨：

1、口服乳果糖：一方面导泻，减少毒素产生和吸收(xīshōu)。另一方面肠道PH↓，NH3→NH4+，吸引血NH3向肠道扩散。2、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是要注意纠正碱中毒

3、应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸循环，降低血氨。

4、口服新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。第六十五页，共七十一页。（三）其他治疗措施(cuòshī)

可口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸的不平衡。可给左旋多巴，促进患者清醒。临床上也配合采取一些保护脑细胞功能、维持呼吸畅、防止脑水肿等措施。（四）肝移植

第六十六页，共七十一页。第三节肝肾综合征（hepatorenalsyndrome,HRS）概