2022年医学专题-胆碱受体拮抗剂

一、M受体拮抗剂

muscarinicreceptorantagonists作用(zuòyòng)：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

分类：

1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物

2）合成M受体拮抗剂M样作用心肌收缩(shōusuō)力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用(zuòyòng)，可用于止痛。第一页，共二十五页。1）茄科生物碱类M受体拮抗剂

阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine第二页，共二十五页。茄科生物碱类阿托品仅兴奋(xīngfèn)呼吸中枢

东莨菪碱镇静药山莨菪碱樟柳碱

中枢作用(zuòyòng)：氧桥，羟基M胆碱(dǎnjiǎn)拮抗作用与阿托品相似或稍弱。第三页，共二十五页。硫酸(liúsuān)阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪(làngdàng)醇）和托品酸（莨菪(làngdàng)酸）酯化结构(jiégòu)特点：2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；

3个C*，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体第四页，共二十五页。

天然托品酸：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以(suǒyǐ)临床用更安全、也更易制备的外消旋体。第五页，共二十五页。理化(lǐhuà)性质1、叔胺：碱性(jiǎnxìnɡ)较强，水溶液可使酚酞呈红色。2、酯键：弱酸性、近中性稳定(wěndìng)；碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）深紫色-暗红色-颜色消失第六页，共二十五页。理化(lǐhuà)性质4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成(shēnɡchénɡ)莨菪酸，被氧化生成(shēnɡchénɡ)苯甲醛，有苦杏仁味。第七页，共二十五页。阿托品的半合成(héchéng)类似物第八页，共二十五页。东莨菪碱的半合成(héchéng)类似物对支气管扩张作用可持续(chíxù)24h以上是第一个一天一次的长效吸入型支气管扩张药第九页，共二十五页。2）合成(héchéng)M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯--ACh酰基上的大基团：阻断(zǔduàn)M受体功能—关键合成(héchéng)M受体拮抗剂的结构通式受体负离子位点第十页，共二十五页。合成(héchéng)M受体拮抗剂的构效关系n=2

COO：氨基(ānjī)醇酯类

O：氨基醚类

CONH:氨基酰胺类

无：R3=CONH氨基酰胺类

R3=OH氨基醇类

-OH

-H

-CH2OH

-CONH2杂环或碳环叔胺或季胺

取代(qǔdài)基：

甲基

乙基

丙基

异丙基

或形成杂环格隆溴铵溴丙胺太林正离子基团较大的环状基团一定长度的结构单元连接特定位置羟基的存在能增强与受体的结合第十一页，共二十五页。发展(fāzhǎn)方向：M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，治疗胃及十二指肠溃疡(kuìyáng)，慢性阻塞性支气管炎第十二页，共二十五页。奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导(chuándǎo)阻滞第十三页，共二十五页。索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁第十四页，共二十五页。二、N受体拮抗剂

nicotinicreceptorantagonists按对受体亚型的选择性不同分：N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松药。临床(línchuánɡ)用作麻醉辅助药。第十五页，共二十五页。乙酰胆碱激动(jīdòng)N受体打开离子通道的机制

在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥(fāhuī)相应功能。

第十六页，共二十五页。神经(shénjīng)肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents根据作用机制分：去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，作用类似于ACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药：和ACh竞争与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为(chēnɡwéi)竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。双重作用：初期短时间去极化，接着长时间非去极化，适用于大手术。第十七页，共二十五页。生物碱类拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉(kuílín)类拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类拮抗剂泮库溴铵N2受体拮抗剂分类(fēnlèi)合成(héchéng)类拮抗剂第十八页，共二十五页。一、生物碱类：氯筒箭毒碱临床(línchuánɡ)上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点(tèdiǎn)：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12

个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基第十九页，共二十五页。二、四氢异喹啉(kuílín)类：苯磺阿曲库铵结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12个原子(yuánzǐ)3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基第二十页，共二十五页。阿曲库铵的主要代谢方式(fāngshì)：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应

第二十一页，共二十五页。软药：指本身具有治疗作用(zuòyòng)的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用(zuòyòng)后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。

硬药：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。

阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。起效快（1~2min），维持时间(shíjiān)短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。第二十二页，共二十五页。阿曲库铵的同型药物(yàowù)多库氯铵米库氯铵起效快

维持(wéichí)短

短效起效慢

维持(wéichí)长

长效安全第二十三页，共二十五页。5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用起效快，时间长，安全(ānquán)大手术辅助药首选药物三、甾类：泮库溴铵第二十四页，共二十五页。内容(nèiróng)总结一、M受体拮抗剂

muscarinicrecep