现代杀菌剂发展的三个里程碑课件

1现代杀菌剂发展的三个里程碑2主要内容：1、杀菌剂的分类2、苯并咪唑类杀菌剂3、三唑类杀菌剂4、甲氧丙烯酸酯类杀菌剂3一、杀菌剂的分类：

1、按杀菌剂的原料来源分；2、按杀菌剂的使用方式分；3、按杀菌剂在植物体内传导特性分。5二、苯并咪唑类杀菌剂苯并咪唑类杀菌剂的母体结构是含有苯并咪唑环的活性部分，20世纪60年代内吸性杀菌剂取得了突破性进展，该类杀菌剂系列产品先后问世，噻菌灵(thiabendazole)、苯菌灵(benomyl)、多菌灵(carbendazim)是3种代表性含苯并咪唑活性基团的商品化杀菌剂。

作用机制为通过与植物病原菌的β-微管蛋白结合，抑制病原菌的有丝分裂，杀死真菌。6

由于具内吸并向顶输导性能，故以喷雾为主要施药方式，也可用于拌种或土壤处理，杀菌谱广，除卵菌外，对葡萄孢菌、镰刀菌、核盘菌、轮枝孢菌、丝核菌等效果较好，但多种病原菌小麦赤霉病、水稻恶苗病、把果蔬菜灰霉病及甜菜、花生叶斑病对其已产生抗药性。这类杀菌剂仍在发展中，我国也合成不少类似物，我国已成功地将医用丙硫咪唑开发为农药。7三、三唑类杀菌剂自1973年拜耳公司推出第一个商品化具有手性碳的杀菌剂三唑酮之后，三唑类杀菌剂的发展特别引人注目。其发展之快，数量之多，是以往任何杀菌剂所无法比拟的。在各类杀菌剂中它更是独居鳌头，位列首位。在各类杀菌剂中，三唑类是市场最大，品种最多，对其作用机理等也研究得最为深入的一类。8三、三唑类杀菌剂三唑类杀菌剂化学结构上共同特点是主链上含有羟基(酮基)、取代苯基和1，2，4-三唑基团化合物。这类药剂除对鞭毛菌亚门中卵菌无活性外，对子囊菌亚门、担子菌亚门和半知菌亚门的病原菌均有活性，其作用机理为影响甾醇类（麦角甾醇）生物合成，使菌体细胞膜功能受到破坏。1012四、甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂（国外称Strobilurin）是一种仿生杀菌剂，是继苯并咪唑和三唑类之后的一个里程碑式的农用杀菌剂，在世界杀菌剂市场中占据重要地位，2009年销售额达26.28亿美元，占全球杀菌剂市场的23.5%。这类杀菌剂的先导化合物：嗜球果伞素A（StrobilurinA）和嗜球果伞素B（StrobilurinB）最早是由德国生物技术药物研究所（IBWF)的T.Anke和Steglich教授于1977年首次从嗜球果伞14

1981年Sedmera等发表了mucidin的结构，将mucidin的构型定为E,E,E。而Becker等人则首次报道了strobilurinA与strobilurinB、oudemansinA结构相似，而且它们的杀菌活性均源于同样的作用机制：通过阻碍细胞色素b和c1这间的电子传递来抑制线粒体呼吸。1984年Anke和Steglich确定了strobilurinA的立体构型为E,Z,E。直到1986年，将mucidin和strobilurinA直接对比才证实了两者的一致性。而在这个期间发现了一系列同系物，如StrobilurinE和9-methoxystrobilurinA。15

让我们回到1981年，Becker等人的有关此类物质的杀菌活性及机理引起了巴斯夫（BASF）、ICI这二个化工巨头的高度注意。（ICI就是著名的帝国化工，总部在英国，1993年将非核心的医药、农用化学品业务独立出去成立了捷利康（Zeneca）公司，1997年诺华（Novartis）买下默克（Merck）的农业部门.1999年阿斯特拉公司Actara上市,1999年阿斯特拉与捷利康合并.2000年诺华农业部门与捷利康农业部门合并成立Syngenta先正达）16两家公司均投入了大量的财力、人力及物力。意想不到的是，嗜球果伞素A虽然在实验室中抗植物病原真菌活性非常强，但在田间试验时，效果却并不理想。研究曾经一度陷入绝境，甚至有人提出要中止该项目。考察嗜球果伞素A的化学结构，我们可以看出，该化合物结构中有三个双键共轭，在田间试验时，强烈的阳光其紫外线很容易破坏结构，使其失活。17

如何改变这一光解形象成为了关键。这个时候，BASF也知道ICI在做同样的研究，时间非常紧迫，是继续投入还是放弃？BASF经过短暂的讨论后决定继续追加投入，并在后来的二个月中研究取得重大突破，有三个不同侧链与毒基的化合物被合成了出来，其中一个化合物的抗真菌活性是strobilurinA的10倍，且稳定性大大提高，在田间试验中表现尤佳，具有广谱抗真菌作用，在这个基础上，最终合成了BAS490F(醚菌酯,Kresoxime-methyl)，并马上注册了专利。18

ICI则也通过不同侧链合成了一些稳定的化合物并注册了专利。当后来专利公开时，BASF的部分专利只早了2天，而ICI也得到了一部分化合物结构的专利(ICIA5504,Azoxystrobin)，最终的嘧菌酯商品化即为阿米西达（Amistar、Quadris、Heritage、Bankit、Ortiva），BASF的醚菌酯则商品化为翠贝（Stroby,Brio,Allegro,Diskus,Juwel和Mentor）。这两个产品成为先正达与巴斯夫公司的主打杀菌剂产品之一，每年赚取大量金钱。20

醚菌酯从10000多个化合物中选出来，具有保护、治疗、铲除和长持效作用，传导性相比嘧菌酯差一些，但有一定的熏蒸效果，可呈气态分布在叶面上，对大多数真菌病害均有较好的治疗效果，虽然杀菌谱没有嘧菌酯广泛，但对防治白粉病等病害上更有效。21

目前，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂在各个农化公司中商品化的产品：

1、瑞士先正达：嘧菌酯，啶氧菌酯（Picoxystrobin,全球销售移送杜邦)

2、德国巴斯夫：醚菌酯，吡唑醚菌酯，肟醚菌胺

3、德国拜耳：肟菌酯（trifloxystrobin），氟嘧菌酯（Fluoxastrobin)23

strobilurins及其相关杀菌剂24注：

a

由ICI公司发现，目前该公司的农化部属于先正达公司。

b

由诺华公司发现，2000年该品种因公司合并所需卖给了拜耳公司。

c

由罗姆-哈斯公司发现，该公司的农化部目前属于安万特公司。26272830Strobilurin类化合物的修饰可分为侧链、桥和活性基三部分。其中活性基的变化不大，大多数的变化仅仅是在C,N,O三个原子之间；桥的变化是微乎其微的，大多是苯环、吡啶及其他杂环等芳香环，偶尔会有取代也都是很简单的取代；侧链的变化最多也最大，其详细的变化可见Dave、刘长令、毛春晖等对该类化合物所做综述。31Strobilurin类化合物通式及其先导结构：32吡啶作为一个好的官能团，其替代苯环得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性或更高的内吸性或更高的选择性，因此在该类化合物的分子设计中尝试引入吡啶环，至今报道了非常多的化合物。33作用机理：这类杀菌剂的活性基团是甲氧基丙烯酸（酯/酰胺），主要作用于真菌的线粒体呼吸链的细胞色素bcl复合物，阻止电子传递从而抑制真菌生长。34

呼吸链上有许多抑制剂，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂之所以引人注目，是由于与以往任何抑制剂在呼吸链上的作用位点不同。Cytbcl呼吸抑制剂有两类：一类是与位于线粒体内膜内壁Qi位点（CoQ的还原位点）的Cytb高势能血红素结合的抑制剂。这类抑制剂称为Qi位点抑制剂（简称Qils），如抗霉素和IKF916。35

另一类与位于线粒体内膜外壁的Qo位点（CoQ的氧化位点）的Cytb低势能血红色结合的抑制剂。这类抑制剂称为Qo位点抑制剂（简称Qols），如甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂与Cytb的结合阻断电子传递，这种作用是阻止氰醌（QH2）向Fe-S中心传递电子，而不是直接阻止与氰醌的结合。36

甲氧丙烯酸醋类杀菌剂不但具有新颖的作用机制和广泛的杀菌谱、良好的环境相容性，而且能够提高作物的产量和品质，这是三哇类杀菌剂所不及的。全世界各大农药公司都参与了此类化合物的研究，迄今为止，申请专利超过600篇，合成的化合物超过3万个，商品化和正在开发的品种有10多个，这类杀菌剂的