度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌

度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌【关键词】前列腺增生症,前列腺癌15α复原酶的双重抑制剂――度他雄胺由睾酮在5α复原酶的作用下转变成的双氢睾酮(DHT)作用于前列腺组织，可导致前列腺组织增生。临床上已应用5α复原酶抑制剂来阻断这个环节，以有效地治疗前列腺增生症(BPH)。最近的研究发现，人体中5α复原酶有两种同工酶，即5α复原酶1和5α复原酶2。5α复原酶1存在于身体任何有5α复原酶表达的部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。5α复原酶2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男性胎儿的男性化有关[1]。在鼠的研究中发现，虽然两种同工酶对合成代谢和分解代谢都有作用，但1型酶主要对雄激素和其他类固醇激素的分解代谢起作用，而2型酶那么主要对雄激素的合成代谢起作用。在正常前列腺组织、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有区域(包括周围带、移行带和中心带)都有两种5α复原酶的RNA，但是在前列腺癌组织中只有5α复原酶1的表达增加[2]。非那雄胺是5α复原酶2的抑制剂，它在临床应用的剂量时只能抑制5α复原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α复原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α复原酶1，也能抑制5α复原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的浓度降低(94.7%对70.8%)[3]。度他雄胺对5α复原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27个月，前列腺癌的发病率比抚慰剂组低50%(1.2%对2.5%)[4]。2度他雄胺治疗前列腺增生症Rehrbrn等进展了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验。入选这项研究的标准是：年龄在50岁以上、临床诊断为BPH、经直肠B超测量前列腺体积≥303、AUA病症评分≥12分、最大尿流率≤15L/s。排除的标准是：剩余尿＞250L、有前列腺癌病史、既往有前列腺手术史、近3个月有急性尿潴留病史、近4周用过α受体阻滞剂或应用过任何一种5α复原酶抑制剂、PSA≤1.5ng/L或≥10ng/L。他们把度他雄胺0.5g/d同时用于三个平行的、随机的、抚慰剂对照的试验：ARIA3001(只在美国)、ARIA3002(只在美国)和ARIA3003(在欧洲、北美、澳大利亚、新西兰及南非等19个国家)共400个单位参加。其中的2项研究证明度他雄胺在4年治疗中是有效且平安的。在服用度他雄胺2周后血清DHT即降低90%，在1个月时尿流率增加，在3个月时病症改善，并且急性尿潴留及需要外科处理的时机减少。在1个月的单盲、应用抚慰剂的时段后，共4325例病人被随机分配至度他雄胺0.5g/d组及对照组中。第一个终点是AUA病症评分及急性尿潴留的危险发生变化；第二个终点是前列腺体积变化、Qax、手术干预、血清PSA、睾酮和DHT变化及药物的平安性和耐受性。2951例(68%)完成了24个月试验。到1个月时，58%的病人DHT减少90%以上；12个月时，85%的病人减少90%以上；24个月时，血清DHT程度降低90.2%。血睾酮增加24.5%。前列腺的总体积及移行带体积分别降低25.7%和20.4%。在3个月时AUA病症评分就有改善，6个月时明显改善，到24个月时减少4.5分(21.4%)。最大尿流率在1个月时就有改善，到24个月时增加2.2L/s。PSA下降52.4%。急性尿潴留的危险减少57%；与BPH相关的手术的危险减少48%[56]。从生化的角度看，度他雄胺能快速地、接近完全地及持续地抑制DHT。在3个月时，与对照组相比最大尿流率就有显著改善，6个月时病症就有明显改善。对前列腺较大、PSA程度较高的病人应用度他雄胺后改善最明显[1]。Rehrbrn等还对长期服用度他雄胺的平安性及有效性进展了评价。他们聚集了多中心、随机、对照试验的两阶段资料，病人口服度他雄胺2年，再进入2年的开放性延伸期。参试标准是50岁以上、临床诊断为BPH、前列腺体积≥303、IPSS评分≥12、最大尿流率≤15L/s、PSA1.5-10ng/L。共2802人参加了双盲研究，1908人(68%)完成了试验。在进入开放期的1570人中，569人用度他雄胺治疗48个月。在最后随访时发现，两阶段都用了度他雄胺的病人前列腺体积减小26.2%，IPSS评分降低6.1分，最大尿流率增加2.8L/s。均明显优于抚慰剂/度他雄胺组。在开放阶段，有急性尿潴留者不到2%，需手术者不到1%。他们认为用度他雄胺治疗48个月的病人是可以耐受的、有效的。能使DHT减少93%而没有使副作用增加[7]。3度他雄胺治疗前列腺癌5α复原酶2是在正常前列腺及BPH组织中表达的主要的同工酶。在前列腺癌标本中，5α复原酶1表达增加而5α复原酶2下降。在许多有5α复原酶表达的前列腺癌细胞系中，只有1型同工酶的表达。这说明5α复原酶1对前列腺癌细胞中DHT的产生有明显的作用。5α复原酶1的抑制剂对预防前列腺癌应该有较大的潜力[4]。双氢睾酮不仅对前列腺增生症有作用，而且对前列腺癌的发生也有重要的影响。虽然5α复原酶2是前列腺中主要的酶，但5α复原酶1的表达也已被证明，而且5α复原酶1可以调节前列腺癌。假如度他雄胺抑制了前列腺内DHT的形成到达类似血清的程度，那么它对前列腺癌就可以起到预防和治疗的作用。由5α复原酶形成的DHT对前列腺癌的诱导和维持是重要的。没有一个先天性5α复原酶2缺少的人会得前列腺癌。同样地，5α复原酶程度低的人中发生前列腺癌的危险性低。此外，5α复原酶抑制可以引起裸鼠中前列腺癌异种移植物衰退，抑制鼠DunningR3327前列腺癌的生长。DHT作为对实体肿瘤生长的一个重要的因素诱导血管生长是必要的。尽管如此，我们对5α复原酶抑制剂是否能使人前列腺癌消退还不清楚[8]。由Thpsn等进展的PIPT研究证明，对18882例55岁以上、DRE正常、PSA≤3.0pg/L的男性分别给予口服非那雄胺5g/d或抚慰剂，共7年，发现非那雄胺可使前列腺癌的患病率降低24.8%。因此认为非那雄胺可以预防或阻止前列腺癌的发生[9]。Andrile等进展了一个随机、双盲、抚慰剂对照、多中心的研究。46例临床诊断为T1或T2(Gleasn评分≤7)的前列腺癌病人在行根治性前列腺切除术前进展试验。其中37例完成试验。对照组平均年龄为61.3岁，度他雄胺组平均年龄为62.0岁。病人每天口服度他雄胺10g或抚慰剂7天，随后给予度他雄胺5g/d或抚慰剂共6-10周。对切除组织中的前列腺内雄激素(T和DHT)程度、凋亡指数、微血管密度(VD)、形态参数及组织病理学特点进展了分析。发现度他雄胺能使血清DHT与根底值相比降低96.5%(从296.0pg/L降至10.3pg/L)，而对照组没有变化。血清睾酮两组均没有变化。前列腺内DHT与抚慰剂组相比降低97%(分别为177.2pg/g和6178.8pg/g)，而前列腺内T增加20倍(从对照组的124.5pg/g到度他雄胺组的2502pg/g)。与此同时，前列腺内T的浓度增加，虽然度他雄胺组中前列腺内总的雄激素浓度与对照组相比仍然低于60%。凋亡指数增加，DV比对照组减少45%(对照组6.6、度他雄胺组3.6)，并使良性上皮细胞的宽度减少18%[8]。转贴于论文联盟.ll.由Andrile等进展的REDUE研究(RedutinbyDutasteridefPrstateanerEventsTrial)是一个为期4年、国际的、多中心的、随机的、双盲的、抚慰剂对照的、平行的研究。大约有650个中心参加。以评价有前列腺癌危险增加的病人口服度他雄胺每天1次、每次0.5g时的有效性及平安性。总共4000例病人参加了这项研究。它企图证明这样一个假设：度他雄胺可以改变前列腺癌的自然病史、延迟新肿瘤的生长、减缓临床上不可测得的前列腺癌的进展，使前列腺穿刺活检时的检测率降低。入选的标准是：年龄50-75岁、血清PSA2.5-10pg/L(50-60岁)或3.0-10pg/L(60岁以上)、前列腺体积≤80L。入选者应无前列腺癌的证据。有高度前列腺上皮样增生(HGPIN)及不典型小腺样增生(ASAP)、IPSS评分＞25及服用过α受体阻滞剂者为排除标准。结果还在观察之中[4]。〖2〗现代泌尿外科杂志〖3〗第11卷1期〖2〗何家扬.度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌4度他雄胺的副作用尽管度他雄胺在前列腺增生症和前列腺癌的治疗中有明显的作用，但是影响其临床应用的关键在于其副作用。与非那雄胺一样，其最常见的副作用有：耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染。药物相关的副作用占19%。勃起功能障碍、性欲减退、射精疾并男性乳房发育。在24个月时，1.1%出现前列腺癌(抚慰剂组为1.9%)[56]。与性功能有关的副作用都是一时性的，主要出如今试验的早期，随后逐渐减少。在服药的第4年，勃起功能障碍、性欲降低、射精疾病的发病率小于0.5%。男性乳房发育仅少数病人出现。总的说来，有关性的副作用是低的，其临床意义表如今只有极少数病人会因此而退出试验。未见有肝功能损害的报告。由于5α复原酶1存在于肝脏，这一点就有特殊的意义。参考文献：[1]happleR.Pharalgialtherapyfbenighprstatihyperplasia/lerurinarytratsypts:anverviefrthepratiingliniian[J].BJUInter,2022,94:738744.[2]AndrileG,BruhvskyN,hungLK,etal.Dihydrteststerneandtheprstate:thesientifiratinalefr5αredutaseinhibitrsinthetreatentfbenighprstatihyperplasia[J].JUrl,2022,172:13991403.[3]larkRV,HerannDJ,unninghaGR,etal.arkedsuppressinfdihydrteststerneinenithbenighprstatihyperplasiabydutasteride,adual5alpharedutaseinhibitr[J].JlinEndrinletab,2022,89:2179.[4]AndrileG,BstikD,Braley,etal.hepreventinfprstateanerinanathighrisk:ratinaleanddesignftheredutinbydutasteridefprstateanerevents(REDUE)trial[J].JUrl,2022,172:13141317.[5]RehrbrnG,ByleP,NikelJ,etal.Effiayandsafetyfadualinhibitrf5alpharedutasetypes1and2(dutasteride)inenithbenighprstatihyperplasia[J].Urlgy,2002,60:434441.[6]'learyP,Rehrbrn,AndrileG,etal.Iprveentsinbenighprstatihyperplasiaspeifiqualityflifeithdutasteride,thenveldual5αredutaseinhibitr[J].BJUInter,2022,92:262266.[7]RehrbrnG,arksLS,FenterT,etal.Effiayandsafetyfdutasterideinthefuryeartreatentfenithbenighprstatihyperplasia[J].Urlgy,2022,63:709