抗精神病药物的副作用综合征课件

与精神药物应用相关的综合征恶性综合征5-羟色胺综合征主讲：陶福林恶性综合征

一、概述恶性综合征（NMS）是指一组以急骤高热、意识障碍、肌强直、木僵缄默及多种自主神经症状如大量出汗、心动过速、尿潴留等为主要临床特征的临床综合征许多精神药物如抗精神病药、抗抑郁剂、锂盐等均可引起这种严重的药物不良反应，且死亡率较高，预后不良二、历史在NMS正式命名前，就有一些作者报道过与NMS有关或类似的药物不良反应法国医生Delay等（1952年）就注意到，与氯丙嗪抑制体温调节中枢，引起体温一过性降低的药理机制相反，有的患者出现不明原因的39℃以上高热1956年，Ayd报道1例服用氯丙嗪治疗过程中，突发出原因不明的高热、痉挛发作、昏迷，并在9h后死亡

起病方式：急性起病，通常发生在开始用药的1-2周内，也可发生在一种药物刚用或增加剂量时，或是更换药物及合并用药时。NMS病人有50%在服药3-4d内发生，90%在服药10d内发生，最快发生于药物摄入后45min时。一旦发生，90%以上的病例在48h内出现典型的临床表现前驱症状：绝大多数病人在NMS发生前均有精神症状与躯体方面的变化，即NMS往往发生于精神、躯体状况恶化的背景下⑴精神症状的变化：情绪不稳、激动、兴奋、拒药、不眠等。⑵躯体方面的变化：腹泻、呕吐、脱水、营建不良等三、临床特点临床表现：以发热、强直、震颤和自主神经系统症状最具特征性⑴发热：呈持续高热、高于39℃⑵强直：在肌强直、肌张力升高、运动减弱、缄默、吞咽困难等⑶震颤：有帕金森病表现⑷自主神经系统症状：大量出汗，排尿困难（尿潴留），心跳、呼吸加速，血压波动，流涎及皮脂分泌增多等⑸意识障碍：包括昏睡、谵妄、昏迷并发症：是致死的主要原因⑴急性肾功能衰竭⑵血管内血栓形成，肺栓塞⑶继发感染：褥疮、肺炎、败血症⑷有出血倾向：严重时出现弥散性血管内凝血（DIC）⑸伴肌红蛋白尿的骨骼肌溶解症：约75%病人出现⑹呼吸、循环衰竭：休克、脱水、呼吸困难或停止⑺水、电解质和酸碱平衡失调实验室检查

⑴80%以上血细胞总数增高，中性粒细胞比例增高，伴核左移⑵血中CPK活性升高最为引人注目，通常>3334nmol.s-1/L，相当部分的病人超过16670nmol.s-1/L。且CPK升高可能与NMS的严重度呈正相关，CPK的下降又与症状改善相平行，可作为症状改善或疗效的评定指标⑶其他：如SGPT、SGOT、LDH增高，BUN、NPN升高，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白阳性，血沉加快等，均无特征性危重期主要表现为：⑴持续性高热，体温超过39℃⑵完全性木僵状态⑶有肢端发绀、颜面苍白等外周循环障碍的表现⑷意识障碍，出现昏睡或昏迷等五、诊断诊断⑴标准：①主要症状，发热、肌肉强直、CPK升高；②次要症状，心跳过快、血压不稳、呼吸加快、意识障碍、出汗、血白细胞数增高。至少具备2项主要症状及4项次要症状，且病史相符，即可作出NMS的诊断七、其他

恶性综合征的病理机制迄今尚不十分明确，以下机制可能参与其中：骨骼肌障碍假说多巴胺功能不足假说多巴胺/5-羟色胺平衡失调

GABA假说5-羟色胺综合征一、概述5-羟色胺综合征（serotoninsyndrome）是一种中毒性5-羟色胺能亢进状态，是5-羟色胺能药物和单化酶抑制剂类合用的典型结果，主要表现精神状态改变、肌阵挛、反射亢进、出汗、寒战、腹泻和运动失调等本病发病率尚不清楚，近年来特异性5-羟色胺能药物引入临床较多，发病率可能会有所上升二、历史本世纪60年代早期，有人报道了人类5-羟色胺前体L-色氨酸（L-Trp）对中枢神经系统的作用自50年代后期开始，出现发应用L-Trp增强MAOIs效能的研究MAOIs和三环类联用所出现的不良反应与典型的高血压危象不同，甚少有血压显著升高、头痛或脑血管意外，而大多表现为兴奋性谵伴全身肌张力升高、癫痫发作、高热及不同程度的心跳、呼吸加快，往往发展到昏迷，这组症状为非特异性的1982年以来，已有12篇文献报道了人类5-羟色胺综合征，涉及38例病人，均因联用多种5-羟色胺能药物所引起5-羟色胺综合征与药物相互作用直接有关据报道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并锂盐）联用是产生5-羟色胺综合征最常见的原因；合并锂盐者，其血浓度一般均在正常范围。动物试验结果提示，人类应用锂盐合并5-羟色胺激动剂也可能引起5-羟色胺综合征氟西丁与MAOI或L-Trp合作是第2种最常与5-羟色胺综合征有关的药物联用Marley等发现，鼠试验中MAOIs和5-羟色胺再摄取抑制剂合用很容易引起5-羟色胺综合征告诫MAOI不可紧接在下述药物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕罗西丁。建议停用氟西丁后使用MAOI应至少间隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羟色胺能药物仍需谨慎丁螺环酮是一种5-HTIA受体激动剂，多巴胺能效应较弱。有两个报道用此药后出现完全或部分5-羟色胺综合症，而另一个报道则没有引起三、症状特点四、诊断1、在原药物治疗方案中合并或增加一种5-羟色胺能药物剂量的同时发生至少3项下列临床症状：精神状态变化（意识模糊、轻躁狂）；激越、肌阵挛、反射亢进、出汗、寒战、震颤、腹泻、共济失调、发热2、已排除其它病因（如感染、代谢性疾病、精神活性物质滥用或撤药）3、在上述体征和症状出现前没有开始使用某种抗精神病药物或增加剂量Sandyk使用非特异性5-羟色胺拮抗剂美西麦角治疗5-羟色胺综合征获得成功另一非特异性5-羟色胺受体拮抗剂赛庚啶在动物模型中能阻断此综合症，但在临床尚无这方面的报道曾有报道β受体阻滞剂能阻断5-羟色胺受体，并抑制由L-Trp和反苯环丙胺引起的5-羟色胺综合症文献提示，最好的治疗方案是停用可疑药物，必要时给予支持疗法，等待其缓解六、其他病理生理有人注意到，L-Trp或5-羟色胺再摄取阻滞剂合用MAOI和5-羟色胺受体激动剂如5-MeOPMT或8-羟DPAT可引起5-羟色胺综合征，但如果在治疗前给予5-羟色胺合成阻滞剂和5-羟色胺受体拮抗剂如美西麦角，可避免5-羟色胺综合征的发生Graham等论述了MAOI与非MAOI联用发生5-羟色胺综合征时，5-羟色胺和多巴胺