抗菌药物降阶梯疗法课件

1抗菌药物降阶梯疗法陈吉生广东药学院附属第一医院1抗菌药物降阶梯疗法陈吉生2前言

重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌耐药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（De－EscalationTherapy）的策略。

2前言重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令3相关名词及缩写3相关名词及缩写4相关名词及缩写MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSE：甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSCNS：甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRCNS：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌MRSE：甲氧西林耐药表皮葡萄球菌

4相关名词及缩写MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌5长期住院(>14天)ICU前期使用抗生素外科手术烧伤侵入性治疗慢性疾病老年病人MRSA、MRSE感染的危险因素5长期住院(>14天)烧伤MRSA、MRSE感染的危险因6MRSA、MRSE感染可能是致命的MRSA、MRSE感染：程度重、易致流行或爆发、治疗困难死亡率可高达34-50％经研究证明：金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位

我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40％

表皮葡萄球菌有60%为MRSE(美国)

凝固酶阴性葡萄球菌有52%为MRSCN(北京协和)

医院内感染MRSA和MRCNS的总体发生率均远远高于社区

6MRSA、MRSE感染可能是致命的MRSA、MRSE感7重症病房常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院重症病房分离的菌株7重症病房常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌全国7城市14家医院8相关名词及缩写社区获得性肺炎（CAP）

CommunityAcquiredPneumonia

是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。8相关名词及缩写社区获得性肺炎（CAP）9相关名词及缩写医院获得性肺炎（HAP）

HospitalAcquiredPneumonia

是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。

9相关名词及缩写医院获得性肺炎（HAP）10HAP以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。10HAP以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为11相关名词及缩写呼吸机相关肺炎（VAP）

VentilatorAssociatedPneumonia

是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生的一种肺炎。是HAP的一个重要方面，其病死率高。11相关名词及缩写呼吸机相关肺炎（VAP）12VAP由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌药物。而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及ESBLs，其中90％的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。12VAP由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机13呼吸道常见G-致病菌13呼吸道常见G-致病菌14

铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制复杂。14铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于15相关名词及缩写ESBLs酶（超广谱β－内酰胺酶）产酶优势菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，由质粒介导，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢菌素部分敏感，对碳青霉烯类抗生素敏感。AmpC酶（头孢菌素水解酶）产酶优势菌为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药，对氯唑西林、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。

15相关名词及缩写ESBLs酶（超广谱β－内酰胺酶）产酶优势16降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)

是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。16降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)17特性开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。在用药48~72小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗生素的使用，使之更具有针对性。17特性开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用18用强效抗生素的目的

阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗生素，以减轻起始广谱抗生素治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含义。18用强效抗生素的目的阻断感染的进展及由此引发的19适应降阶梯治疗患者重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克）存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气）具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险因素19适应降阶梯治疗患者重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克20患者特性病原学特点

细菌感染多耐药菌株多革兰阴性菌多复合感染多反复感染多院内感染多临床特点来势凶猛多种器官受损死亡率高

20患者特性病原学特点临床特点21在治疗上应注意问题应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首次用药成功率。21在治疗上应注意问题应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。22在治疗上应注意问题最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAP治疗不足最安全的方法。避免传统性“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。22在治疗上应注意问题最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，23重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗通常首选药物为：β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂+氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物结构性肺病：抗假单胞菌药物(哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类或头孢吡肟)+氟喹诺酮类(包括大剂量环丙沙星)β-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+克林霉素可疑吸入史：氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑：或β-内酰胺类/β—内酰胺酶抑制剂碳青霉素烯类＋氨基糖苷类＋氨曲南23重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗通常首选药物为：β-24最强疗法

针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染提出了抗菌药物的最强疗法：方案1：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次静脉注射（间隔60min）头孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml静脉滴注60min万古霉素0.5～1g＋生理盐水100ml静脉滴注60min向2中加入氢化可的松30mg加3dBid连用7d

24最强疗法针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的25最强疗法方案2：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次静脉注射阿贝卡星100mg＋生理盐水100ml（在“1”的60min后）静脉滴注30min头孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml静脉滴注60min向3中加入氢化可的松30mg加3dBid连用7d25最强疗法方案2：26HAP和严重全身性感染HAP和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病HAP和严重全身性感染病死率很高HAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不适当，可以增加病死率26HAP和严重全身性感染HAP和严重全身性感染是重症监护病27细菌性脑膜炎(CSF)临床上细菌性脑膜炎(CSF)培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得特别重要。儿童：万古霉素＋头孢噻肟或头孢曲松成人：万古霉素＋利福平27细菌性脑膜炎(CSF)临床上细菌性脑膜炎(CSF)培养的28复杂的医院感染难题

院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效

耐药菌株出现交叉性耐药

需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使联合用药仍不能控制感染

难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择

28复杂的医院感染难题院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或29抗感染治疗应考虑原则

病原学治疗——消除致病菌

病理生理学治疗——阻断使疾病进展的恶性循环

对症治疗——争取足够的时间以利痊愈

前两个方面的成功均可提高生存率，而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡

29抗感染治疗应考虑原则病原学治疗——消除致病菌30降阶梯治疗包括什么？30降阶梯治疗包括什么？31降阶梯治疗的策略第一阶段应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比31降阶梯治疗的策略第一阶段32降阶梯治疗的第一阶段一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌32降阶梯治疗的第一阶段一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验33原则选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况某些抗生素可能促使细菌产生对其他种类抗生素的耐药性选择对耐药性影响最小的药物注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响适当情况下应选择联合用药33原则选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏34确定起始治疗时应考虑的因素单药治疗与联合治疗药物剂量和用药频率组织穿透性用药时机药物毒性影响耐药性的危险既往的抗生素治疗34确定起始治疗时应考虑的因素单药治疗与联合治疗35选择起始适当治疗时要考虑的因素患者特点：根据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。35选择起始适当治疗时要考虑的因素患者特点：根据感染部位，严36选择起始适当治疗时要考虑的因素起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作用。36选择起始适当治疗时要考虑的因素起始抗生素治疗的剂量及疗程37TrouilletJ-Letal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.VAP的联合治疗方案所有患者均接受机械通气7天或以上，15d内曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素临床疗效(%)0506070809010037TrouilletJ-Letal.AmJRe38初始抗生素经验性治疗失败原因

所选用的抗生素不能全面覆盖病原体

造成病原体未被覆盖的原因有：该种病原体在该医院不常见；感染源控制措施不适当；患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。38初始抗生素经验性治疗失败原因所选用的抗生素不能全面39优化初始抗生素治疗措施了解当地细菌耐药性特点影响前期抗生素治疗药物选择及时恰当的治疗运用合适的治疗剂量需要时应用联合治疗抗感染控制措施（如限制应用）抗生素轮替使用降阶梯和及时停药缩短治疗时间抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）

39优化初始抗生素治疗措施了解当地细菌耐药性特点40适当治疗对预后的影响40适当治疗对预后的影响41适当起始治疗对预后的影响阻断病情的进展挽救生命缩短住院时间提高成本效益41适当起始治疗对预后的影响阻断病情的进展42抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染感染激活炎症/凝血系统42抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预43抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%严重全身性感染死亡适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染感染激活炎症/凝血系统43抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预44适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围）

基础疾病总计预后：挽救生命44适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率Bochu45对预后的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESBL的大肠杆菌和肺炎克氏菌感染的危险因素进行了分析，分成对照组和病例组（致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配）与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.预后：缩短住院日45对预后的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESB46对预后的影响：医疗费用与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P<0.001)($66,590vs.$22,230)

LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.预后：改善成本效益46对预后的影响：医疗费用与对照组相比，病例组患者医疗费用的47北美、拉丁美洲及欧洲ICU中不动杆菌的耐药性19.8%9.9%3.0%亚氨培南49.4%69.9%27.1%环丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%头孢他啶抗生素北美*,**拉丁美洲**欧洲***Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates**GalesACetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl2(:104-113.***FluitACetal.ClinInfectDis2000;30:454-460.47北美、拉丁美洲及欧洲ICU中不动杆菌的耐药性19.8%948耐药肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星头孢吡肟环丙沙星亚胺培南PatersonDL.IDSA1998.48耐药肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%8049哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP对ICU中由铜绿假单胞菌引起的VAP患者进行的流行病学研究表明，34株对哌拉西林耐药，101株对哌拉西林敏感哌拉西林耐药的独立危险因素：致死的基础内科疾病疾病起始的严重程度既往使用氟喹诺酮类药物“对于哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP而言，限制氟喹诺酮的使用是唯一能够进行干预的危险因素”49哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP对I50肠杆菌感染的病死率和不适当治疗在一项对129例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：接受不适当治疗的患者中63%(7/11)死亡，而接受适当的单药治疗的患者病死率为17%(9/54)，接受适当的联合用药治疗患者病死率为16%(10/64)。对于肠杆菌菌血症患者，如果过去14天内曾使用三代头孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐药的肠杆菌属(p<0.001)。“如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均应谨慎使用三代头孢菌素。”ChowJWetal.AnnInternalMed1991;115:585-590.50肠杆菌感染的病死率和不适当治疗在一项对129例肠杆菌菌血51对产ESBLs细菌感染的治疗预后PatersonDL.IDSA1998.8亚胺培南36喹诺酮类44-内酰胺类71体外药敏对产ESBL菌无效的抗生素病死率%治疗如果怀疑感染可能由产生ESBLs的菌株引起，应经验性开始起始适当的抗生素治疗。51对产ESBLs细菌感染的治疗预后PatersonDL.52头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症很多实验室不能检测产生ESBLs的肠杆菌使用三代和四代头孢菌素治疗产生ESBLs的细菌感染时，临床疗效不佳52头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症53产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升，国内因β-内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定，可以选用，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。53产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨54选择药物的艺术平衡证据证实的问题：不适当治疗导致病死率增加理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑临床证据显示，采用多种广谱抗生素进行治疗并不导致耐药性增加54选择药物的艺术平衡证据证实的问题：理论上的困难抉择：临床55碳青霉烯类

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的β-内酰胺抗生素（ G＋、G－、需氧与厌氧菌均有效，但对军团菌、依原体、支原体无效），因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。

55碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最56国内已经上市的品种亚胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能）默沙东美洛培南（Meropenem，美平）日本住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)日本三共厄他培南(Ertapenem，默克制药，怡万之)默克制药56国内已经上市的品种亚胺培南（Imipenem/Cilas57配方意义泰能（亚胺培南/西司他丁）

亚胺培南易被肾脱氢肽酶Ⅰ水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，西司他丁作为肾脱氢肽酶Ⅰ抑制剂，可阻止亚胺培南在肾内代谢并消除其肾毒性。故利用西司他丁与亚胺培南1：1合用。57配方意义泰能（亚胺培南/西司他丁）58配方意义克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）

帕尼培南对肾脱氢肽酶Ⅰ的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基衍生物，无肾脱氢肽酶Ⅰ抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以1：1的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。58配方意义克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）59配方意义美平（美洛培南）美洛培南对肾脱氢肽酶Ⅰ的稳定性比亚胺培南高4倍，单独使用时也不会向肾小管分泌，故不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。59配方意义美平（美洛培南）60碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南

泰能美平克倍宁

ImipenemMeropenemPanipenem

G++++~++++~+++

肠杆菌科+++++++++~++++

绿脓杆菌++~++++++++

厌氧菌+++++++++对去氢肽酶稳定性不稳稳定尚稳中枢毒性+++

+

半衰期约1h约1h约1h

MRSA、屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等对本品耐药

60碳青霉烯类61对β-内酰胺酶的稳定性

碳青霉烯类对质粒介导的ESBLs、染色体及质粒介导的AmpC酶均具有高度稳定性。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。61对β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质62与内毒素的关系抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，亚胺培南只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。62与内毒素的关系抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒63临床应用重症感染包括HAP、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。63临床应用重症感染包括HAP、VAP、败血症、腹膜炎以及中64亚胺培南/西司他丁

剂量不超过4g/d，1-2h慢滴，中枢毒性在三个药中最大，特别是老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发。帕尼培南/倍他米隆

剂量不超过2g/d，慢滴，基本无中枢毒性。用药前需做皮试；用药后可使尿呈茶色。美罗培南常规0.5～1g，6～8h给药一次，治疗脑膜炎时建议每次2g，每8h一次。偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南。64亚胺培南/西司他丁65厄他培南本品分别于2001年11月、2002年4月、2006年在美国、欧洲和中国上市；对肾脱氢肽酶-1（DHP-1）稳定；抗菌谱广。对产ESBLs或广谱内酰胺酶（SBLs)的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美罗培南和亚胺培南相似；对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对MRSA、MRSE、PRSP无效平均血浆半衰期约为4小时，可一天一次给药65厄他培南本品分别于2001年11月、2002年4月、2066临床用于继发性腹腔感染、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤及附属器官感染包括糖尿病足感染急性盆腔感染复杂泌尿系感染菌血症66临床用于67不良反应的程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%的患者因发生了被认为与药物有关的不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常见的不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉的并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。有一定神经毒性，可诱导癫痫发作。67不良反应的程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%的患68担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南、美洛培南和帕尼培南同属碳青霉烯类抗生素，其一线使用是否会影响对亚胺培南、帕尼培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出水解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?68担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南、美69我国各地报道MRSA发生率在20％~80％之间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。69我国各地报道MRSA发生率在20％~80％之间，由于其常70万古霉素的特点对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性等)，肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌70万古霉素的特点对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球71替考拉宁的特点抗菌作用机制与万古霉素相似抗菌谱也与万古霉素相似，仅限于对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌具有杀菌作用骨组织的渗透性强不良反应较低，肾毒性较低半衰期较长，每天给药一次即可可用于门诊病人，可静推和肌注。71替考拉宁的特点抗菌作用机制与万古霉素相似72利奈唑胺第一个恶唑烷酮类，结构特殊，无交叉耐药性为目前治疗耐万古霉素肠球菌感染的药物,对G-无效渗透性好：生物利用度100%当常规治疗失败或使患者不耐受时，可以用利奈唑胺可以口服，适用于门诊病人长期服用会产生骨髓抑制使用时要监控血象72利奈唑胺第一个恶唑烷酮类，结构特殊，无交叉耐药性73成份比例：8:1商品名：特治星（Tazocin）他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的β-内酰胺酶抑制剂。特治星是杀菌剂抗菌谱涵盖：革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌厌氧菌适应症：院内获得性肺炎嗜中性白细胞减少性发热严重腹腔感染多种细菌混合感染哌拉西林/他唑巴坦（Piperacillin/tazobactam）73成份比例：8:1特治星是杀菌剂适应症：哌拉西林/他唑巴坦74特治星®对HAP主要致病菌的敏感性MIC90≤16μg/ml*MIC90≤64μg/ml☆不含MRSA74特治星®对HAP主要致病菌的敏感性MIC90≤16μ75特治星®提供HAP经验性疗法特治星®是对目前产生ESBLs的病菌最有效的β-内酰胺抗生素。新的耐药细菌，如产ESBLs菌，耐万古霉素肠球菌(VRE)，难辨梭状芽胞杆菌，(CDAD）的不断出现，与过度使用三代头孢菌素密切相关。国外特治星®

干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的使用，增加特治星®的使用），这一改变临床抗生素用药习惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。75特治星®提供HAP经验性疗法特治星®是对目前产生ES76特治星®提供严重感染的经验性疗法广泛的抗菌谱他唑巴坦与哌拉西林的协同作用优良的临床疗效控制耐药细菌的爆发副作用小76特治星®提供严重感染的经验性疗法广泛的抗菌谱77推荐剂量：严重感染时：4.5gq8h静脉点滴。必要时特治星®的剂量可加大至4.5gq6h静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素合用。副作用发生率极低。77推荐剂量：严重感染时：4.5gq8h静脉点滴。必要78降阶梯治疗的策略第一阶段应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比78降阶梯治疗的策略第一阶段79“降级”时选择的药物种类根据分离的细菌及其敏感性进行选择（例如，如果革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗葡萄球菌治疗）根据初始治疗是否使患者有所好转根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化采用多种不同的药物，了解所使用药物的局限性（抗菌谱和剂量）79“降级”时选择的药物种类根据分离的细菌及其敏感性进行选80将抗菌药最突出的特点用于临床抗菌特点

MRSA、MRSE、肠球菌万古、去甲万古霉素产ESBLS

碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂产氨基苷钝化酶G-杆菌奈替米星、阿米卡星、异帕嗜麦芽窄食单胞菌特美汀、舒普深、氟喹药动学特点安全性特点80将抗菌药最突出的特点用于临床抗菌特点81降阶梯治疗的第二步

根据患者的临床表现（即初始广谱抗生素的疗效）对于决定是否使用降阶梯治疗、采用何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分重要。

81降阶梯治疗的第二步根据患者的临床表现82降阶梯治疗的第二步

如果ＩＣＵ患者出现发热和肺部侵润性病变，初始经验性治疗临床疗效好，即可对患者实施抗生素的降阶梯治疗。82降阶梯治疗的第二步如果ＩＣＵ患者出现83第二阶段治疗分类第一类患者如果患者在治疗当天和治疗第３天临床肺部感染评分（CPIS）均≤６分，患细菌性肺炎的可能性不大，且也无肺外感染证据，即可考虑在第３天停止治疗。83第二阶段治疗分类第一类患者如果患者在治疗当天和治疗第３84CPIS（ClinicalPulmonaryInfectionScore）

临床肺部感染评分

是对体温、血中性粒细胞计数、气管分泌物、氧合指数、胸部Ｘ光片、肺部侵润进展及气管吸出物微生物培养等指标的综合评分，最大为１２分，对诊断、治疗和评价肺炎患者有一定的意义。接受机械通气的ICU患者CPIS＞６分即可被诊断为肺炎。84CPIS（ClinicalPulmonaryInfe85第二阶段治疗分类第二类患者如果病原菌培养阴性，在标本采集之前未接受过抗生素治疗或抗生素治疗＞７２小时的患者，则建议对该类患者进行单药治疗７～８天。对某些经过慎重筛选的患者（患细菌性肺炎的可能性小，也无肺外感染证据的患者）可以只进行３天的治疗，但这种治疗方案尚无循证医学证据。85第二阶段治疗分类第二类患者如果病原菌培养阴性，在标本采86

对于单药治疗选择有两种考虑：如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，可根据药敏结果选择抗生素；如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌，可选择既往成功治疗ＨＡＰ的药物，如：环丙沙星、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林／三唑巴坦、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的可能性。86对于单药治疗选择有两种考虑：如果培87第二阶段治疗分类第三类患者培养阳性，为非高度耐药病原体，且培养之前未接受抗生素治疗或接受抗生素治疗＞７２小时，对该类患者可进行７～８天的单药治疗。单药选择原则与第二类患者相同。

87第二阶段治疗分类第三类患者培养阳性，为非高度耐药病原体88第二阶段治疗分类第四类患者患者病原学检查培养阳性，且为高度耐药的病原体，建议根据患者的临床疗效来调整治疗时间，可长达10～21天。88第二阶段治疗分类第四类患者患者病原学检查培养阳性，且为89选择药物金黄色葡萄球菌

MSSA首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素。替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。

MRSA首选：(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星。替代：替考拉宁、利奈唑胺89选择药物金黄色葡萄球菌

MSSA首选：苯唑西林或氯唑90

协和医院ICU近五年的184株MRSA耐药%I90协和医院ICU近五年的184株MRSA耐药%I91选择药物肠杆菌科

大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等，首选：第二、三代头孢菌素单用或联合氨基糖甙类。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。91选择药物肠杆菌科

大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠92选择药物流感嗜血杆菌

首选：第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。替代：β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸)、碳青霉烯类。92选择药物流感嗜血杆菌

首选：第二、三代头孢菌素、新大93选择药物铜绿假单胞菌

首选：氨基糖甙类加抗假单胞菌β内酰胺类(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)或氟喹诺酮类。替代：氨基糖甙类联合氨曲南或亚胺培南。93选择药物铜绿假单胞菌

首选：氨基糖甙类加抗假单胞菌β94选择药物不动杆菌

不动杆菌对一、二代头孢菌素，半合成广谱青霉素的耐药率达70%～80%，对第三代头孢菌素的耐药率达50%。治疗首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。军团杆菌

首选红霉素或联合利福平、环丙沙星、左氧氟沙星。替代：新大环内酯类联合利福平、多西环素联合利福平、氧氟沙星。94选择药物不动杆菌

不动杆菌对一、二代头孢菌素，半合成95选择药物嗜麦芽窄食单胞菌

可引起广泛的院内感染，其危险因素包括恶性肿瘤、中心静脉导管和广谱抗生素。这种菌由于天然产金属酶而对碳青霉烯类和许多β-内酰胺类耐药。治疗嗜麦芽窄食单胞菌除了头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸外，还有米喏环素、甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑。

95选择药物嗜麦芽窄食单胞菌96选择药物鲍曼不动杆菌

舒巴坦/头孢哌酮或舒巴坦-氨苄西林复方制剂联合环丙沙星被推荐用于耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染的治疗。

96选择药物鲍曼不动杆菌97选择药物产ESBLs、AmpC的革兰阴性杆菌

首选：碳青霉烯类。替代：β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，头霉素类、氧头孢烯类。

厌氧菌

首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。

97选择药物产ESBLs、AmpC的革兰阴性杆菌

首选：98选择药物真菌

首选：氟康唑，酵母菌(新型隐球菌)、酵母样菌(念珠菌属)和组织胞浆菌大多对氟康唑敏感。两性霉素B抗菌谱最广，活性最强，但不良反应重，当感染严重或上述药物无效时可选用。替代：5-氟胞嘧啶(念珠菌、隐球菌)；咪康唑(芽生菌属、组织胞浆菌属、隐球菌属、部分念珠菌)；伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隐球菌等)。

98选择药物真菌

首选：氟康唑，酵母菌(新型隐球菌)、酵99疗程疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程度、基础疾病及临床治疗反应等。一般流感嗜血杆菌10～14天，肠杆菌科细菌、不动杆菌14～21天，铜绿假单胞菌21～28天，金黄色葡萄球菌21～28天，其中MRSA可适当延长疗程。卡氏肺孢子虫14～21天，军团菌、支原体及衣原体14～21天。

99疗程疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程度、基100100101抗菌药物降阶梯疗法陈吉生广东药学院附属第一医院1抗菌药物降阶梯疗法陈吉生102前言

重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌耐药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（De－EscalationTherapy）的策略。

2前言重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令103相关名词及缩写3相关名词及缩写104相关名词及缩写MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSE：甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSCNS：甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRCNS：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌MRSE：甲氧西林耐药表皮葡萄球菌

4相关名词及缩写MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌105长期住院(>14天)ICU前期使用抗生素外科手术烧伤侵入性治疗慢性疾病老年病人MRSA、MRSE感染的危险因素5长期住院(>14天)烧伤MRSA、MRSE感染的危险因106MRSA、MRSE感染可能是致命的MRSA、MRSE感染：程度重、易致流行或爆发、治疗困难死亡率可高达34-50％经研究证明：金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位

我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40％

表皮葡萄球菌有60%为MRSE(美国)

凝固酶阴性葡萄球菌有52%为MRSCN(北京协和)

医院内感染MRSA和MRCNS的总体发生率均远远高于社区

6MRSA、MRSE感染可能是致命的MRSA、MRSE感107重症病房常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院重症病房分离的菌株7重症病房常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌全国7城市14家医院108相关名词及缩写社区获得性肺炎（CAP）

CommunityAcquiredPneumonia

是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。8相关名词及缩写社区获得性肺炎（CAP）109相关名词及缩写医院获得性肺炎（HAP）

HospitalAcquiredPneumonia

是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。

9相关名词及缩写医院获得性肺炎（HAP）110HAP以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。10HAP以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为111相关名词及缩写呼吸机相关肺炎（VAP）

VentilatorAssociatedPneumonia

是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生的一种肺炎。是HAP的一个重要方面，其病死率高。11相关名词及缩写呼吸机相关肺炎（VAP）112VAP由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌药物。而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及ESBLs，其中90％的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。12VAP由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机113呼吸道常见G-致病菌13呼吸道常见G-致病菌114

铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制复杂。14铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于115相关名词及缩写ESBLs酶（超广谱β－内酰胺酶）产酶优势菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，由质粒介导，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢菌素部分敏感，对碳青霉烯类抗生素敏感。AmpC酶（头孢菌素水解酶）产酶优势菌为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药，对氯唑西林、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。

15相关名词及缩写ESBLs酶（超广谱β－内酰胺酶）产酶优势116降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)

是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。16降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)117特性开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。在用药48~72小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗生素的使用，使之更具有针对性。17特性开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用118用强效抗生素的目的

阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗生素，以减轻起始广谱抗生素治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含义。18用强效抗生素的目的阻断感染的进展及由此引发的119适应降阶梯治疗患者重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克）存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气）具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险因素19适应降阶梯治疗患者重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克120患者特性病原学特点

细菌感染多耐药菌株多革兰阴性菌多复合感染多反复感染多院内感染多临床特点来势凶猛多种器官受损死亡率高

20患者特性病原学特点临床特点121在治疗上应注意问题应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首次用药成功率。21在治疗上应注意问题应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。122在治疗上应注意问题最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAP治疗不足最安全的方法。避免传统性“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。22在治疗上应注意问题最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，123重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗通常首选药物为：β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂+氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物结构性肺病：抗假单胞菌药物(哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类或头孢吡肟)+氟喹诺酮类(包括大剂量环丙沙星)β-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+克林霉素可疑吸入史：氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑：或β-内酰胺类/β—内酰胺酶抑制剂碳青霉素烯类＋氨基糖苷类＋氨曲南23重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗通常首选药物为：β-124最强疗法

针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染提出了抗菌药物的最强疗法：方案1：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次静脉注射（间隔60min）头孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml静脉滴注60min万古霉素0.5～1g＋生理盐水100ml静脉滴注60min向2中加入氢化可的松30mg加3dBid连用7d

24最强疗法针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的125最强疗法方案2：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次静脉注射阿贝卡星100mg＋生理盐水100ml（在“1”的60min后）静脉滴注30min头孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml静脉滴注60min向3中加入氢化可的松30mg加3dBid连用7d25最强疗法方案2：126HAP和严重全身性感染HAP和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病HAP和严重全身性感染病死率很高HAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不适当，可以增加病死率26HAP和严重全身性感染HAP和严重全身性感染是重症监护病127细菌性脑膜炎(CSF)临床上细菌性脑膜炎(CSF)培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得特别重要。儿童：万古霉素＋头孢噻肟或头孢曲松成人：万古霉素＋利福平27细菌性脑膜炎(CSF)临床上细菌性脑膜炎(CSF)培养的128复杂的医院感染难题

院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效

耐药菌株出现交叉性耐药

需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使联合用药仍不能控制感染

难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择

28复杂的医院感染难题院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或129抗感染治疗应考虑原则

病原学治疗——消除致病菌

病理生理学治疗——阻断使疾病进展的恶性循环

对症治疗——争取足够的时间以利痊愈

前两个方面的成功均可提高生存率，而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡

29抗感染治疗应考虑原则病原学治疗——消除致病菌130降阶梯治疗包括什么？30降阶梯治疗包括什么？131降阶梯治疗的策略第一阶段应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比31降阶梯治疗的策略第一阶段132降阶梯治疗的第一阶段一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌32降阶梯治疗的第一阶段一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验133原则选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况某些抗生素可能促使细菌产生对其他种类抗生素的耐药性选择对耐药性影响最小的药物注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响适当情况下应选择联合用药33原则选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏134确定起始治疗时应考虑的因素单药治疗与联合治疗药物剂量和用药频率组织穿透性用药时机药物毒性影响耐药性的危险既往的抗生素治疗34确定起始治疗时应考虑的因素单药治疗与联合治疗135选择起始适当治疗时要考虑的因素患者特点：根据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。35选择起始适当治疗时要考虑的因素患者特点：根据感染部位，严136选择起始适当治疗时要考虑的因素起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作用。36选择起始适当治疗时要考虑的因素起始抗生素治疗的剂量及疗程137TrouilletJ-Letal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.VAP的联合治疗方案所有患者均接受机械通气7天或以上，15d内曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素临床疗效(%)0506070809010037TrouilletJ-Letal.AmJRe138初始抗生素经验性治疗失败原因

所选用的抗生素不能全面覆盖病原体

造成病原体未被覆盖的原因有：该种病原体在该医院不常见；感染源控制措施不适当；患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。38初始抗生素经验性治疗失败原因所选用的抗生素不能全面139优化初始抗生素治疗措施了解当地细菌耐药性特点影响前期抗生素治疗药物选择及时恰当的治疗运用合适的治疗剂量需要时应用联合治疗抗感染控制措施（如限制应用）抗生素轮替使用降阶梯和及时停药缩短治疗时间抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）

39优化初始抗生素治疗措施了解当地细菌耐药性特点140适当治疗对预后的影响40适当治疗对预后的影响141适当起始治疗对预后的影响阻断病情的进展挽救生命缩短住院时间提高成本效益41适当起始治疗对预后的影响阻断病情的进展142抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染感染激活炎症/凝血系统42抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预143抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%严重全身性感染死亡适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为严重全身性感染感染激活炎症/凝血系统43抗生素对全身性感染：

是必要的但并不足以完全改善存活率预144适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围）

基础疾病总计预后：挽救生命44适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率Bochu145对预后的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESBL的大肠杆菌和肺炎克氏菌感染的危险因素进行了分析，分成对照组和病例组（致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配）与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.预后：缩短住院日45对预后的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESB146对预后的影响：医疗费用与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P<0.001)($66,590vs.$22,230)

LautenbachEetal.ClinInfectDis2001;32:1162-1171.预后：改善成本效益46对预后的影响：医疗费用与对照组相比，病例组患者医疗费用的147北美、拉丁美洲及欧洲ICU中不动杆菌的耐药性19.8%9.9%3.0%亚氨培南49.4%69.9%27.1%环丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%头孢他啶抗生素北美*,**拉丁美洲**欧洲***Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates**GalesACetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl2(:104-113.***FluitACetal.ClinInfectDis2000;30:454-460.47北美、拉丁美洲及欧洲ICU中不动杆菌的耐药性19.8%9148耐药肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星头孢吡肟环丙沙星亚胺培南PatersonDL.IDSA1998.48耐药肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80149哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP对ICU中由铜绿假单胞菌引起的VAP患者进行的流行病学研究表明，34株对哌拉西林耐药，101株对哌拉西林敏感哌拉西林耐药的独立危险因素：致死的基础内科疾病疾病起始的严重程度既往使用氟喹诺酮类药物“对于哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP而言，限制氟喹诺酮的使用是唯一能够进行干预的危险因素”49哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP对I150肠杆菌感染的病死率和不适当治疗在一项对129例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：接受不适当治疗的患者中63%(7/11)死亡，而接受适当的单药治疗的患者病死率为17%(9/54)，接受适当的联合用药治疗患者病死率为16%(10/64)。对于肠杆菌菌血症患者，如果过去14天内曾使用三代头孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐药的肠杆菌属(p<0.001)。“如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均应谨慎使用三代头孢菌素。”ChowJWetal.AnnInternalMed1991;115:585-590.50肠杆菌感染的病死率和不适当治疗在一项对129例肠杆菌菌血151对产ESBLs细菌感染的治疗预后PatersonDL.IDSA1998.8亚胺培南36喹诺酮类44-内酰胺类71体外药敏对产ESBL菌无效的抗生素病死率%治疗如果怀疑感染可能由产生ESBLs的菌株引起，应经验性开始起始适当的抗生素治疗。51对产ESBLs细菌感染的治疗预后PatersonDL.152头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症很多实验室不能检测产生ESBLs的肠杆菌使用三代和四代头孢菌素治疗产生ESBLs的细菌感染时，临床疗效不佳52头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症153产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升，国内因β-内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定，可以选用，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。53产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨154选择药物的艺术平衡证据证实的问题：不适当治疗导致病死率增加理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑临床证据显示，采用多种广谱抗生素进行治疗并不导致耐药性增加54选择药物的艺术平衡证据证实的问题：理论上的困难抉择：临床155碳青霉烯类

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的β-内酰胺抗生素（ G＋、G－、需氧与厌氧菌均有效，但对军团菌、依原体、支原体无效），因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。

55碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最156国内已经上市的品种亚胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能）默沙东美洛培南（Meropenem，美平）日本住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)日本三共厄他培南(Ertapenem，默克制药，怡万之)默克制药56国内已经上市的品种亚胺培南（Imipenem/Cilas157配方意义泰能（亚胺培南/西司他丁）

亚胺培南易被肾脱氢肽酶Ⅰ水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，西司他丁作为肾脱氢肽酶Ⅰ抑制剂，可阻止亚胺培南在肾内代谢并消除其肾毒性。故利用西司他丁与亚胺培南1：1合用。57配方意义泰能（亚胺培南/西司他丁）158配方意义克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）

帕尼培南对肾脱氢肽酶Ⅰ的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基