治疗药物监测与给药个体化课件

1、第四章 治疗药物监测与给药方案 本章内容介绍掌握： 1.药物治疗监测的概念及临床指征；熟悉 1.药物治疗监测的原则与临床实施流程 2.血药浓度测定方法。 3.个体化给药方案的设计了解：影响血药浓度的因素。 第一节 治疗药物监测 概述 治疗药物监测 ( therapeutic drug mornitoring，TDM )又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring， CPM）。TDM的定义 定义：是在药动学原理的指导下，应用现代分析检测技术，分析检测血液或其它体液中的药物浓度，研究药物浓度与疗效和毒性间的关系，进而设计和调整给药方案。TDM的

2、使用，使临床医生第一次在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。 传统药物治疗存在的缺陷 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。药物体内过程与血液中的药物的关系 血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到 。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。因此，血液中的

3、药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。测定血液中的药物浓度是可能的。实际情况如何呢？1.如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。2.有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。 在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超过30gml。举例： 抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足

4、未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。 。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47提高到74。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。 TDM实施后取得的成果

5、TDM的临床意义 使给药方案个体化； 诊断和处理药物过量中毒 ；进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 ；节省患者治疗时间，提高治疗成功率； 降低治疗费用 ；避免法律纠纷。深化及推广： 三级医院要求开展血药浓度监测工作。决定是否进行TDM的原则 并不是所有的情况下都要进行TDM的。 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。 TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。 a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b. 药效是否不易判断？c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d. 药物对于此类病症的有

6、效范围是否很窄？e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。决定是否进行TDM的原则 （二）TDM的临床指征 药物的有效血浓度范围狭窄。如强心苷同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药； 具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时； 短

7、期内难以判断疗效：茶碱长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。如地高辛引起房颤，CSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似。 合并用药产生相互作用而影响疗效的；如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。需进行TDM的药物 TDM的实施方法 （一）TDM流程 实施的三类人员：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病

8、及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况样品情况：包括取样时间、样品性质等特殊情况：代谢酶的基因型等3.申请单基本项目（四）测定1.测定对象 原形药物浓度 游离药物浓度 活性代谢物 对映体的监测 2.测定方法 光谱法 色谱法 免疫法1.光谱法紫外分光光度法 荧光分光光度法 应用：给药剂量大、血药浓度高、对测定灵敏度要求不高的药物。2.色谱法 薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC）液质联用（LC-MS）确定分子结构 高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物3.免疫法 放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法

9、(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）荧光偏振免疫法(FPIA)血药浓度测定仪器 仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。 荧光偏振免疫法(FPIA) 原理：系统光源(卤钨灯) 发出不同波长的光,具有随机的空间方向。位于光源前面的干涉滤光片, 只允许蓝光(481 - 489nm) 通过, 这部分蓝光经过一个液晶偏振器,产生平面偏振蓝光。平面偏振蓝光激发荧光素,并使之跃迁到激发态, 激发态荧光素瞬间释放能量,发射出单一平面的偏振荧光 荧光偏振免疫法(FPIA) 当荧光素同大的抗体分子结合时，它不能自由地转动，且发出的绿光同蓝色激发光在同一平面，偏振被保留下来。相反，若荧光

10、素没有同抗体结合，可以自由转动，发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正比，与荧光素转动速度成反比。 荧光偏振免疫法(FPIA) 在竞争性免疫结合过程中，参与反应的成份有抗体、病人的抗原以及荧光素标记的抗原。荧光素标记的抗原和病人的待测抗原(待测药物或激素) 与抗体的结合位点竞争性结合。因此，当病人的抗原浓度高时，荧光素标记的抗原与抗体结合就少，荧光偏光度就少；反之荧光偏光度就大。测定每个样本的偏振值, 利用标准曲线，可以计算出待测样本中药物或激素的浓度。 微粒子酶免分析法（MEIA）原理： 建立体内药物分析方法流程准备建立色

11、谱条件选择内标建立预处理方法灵敏度、线性考察回收率，精密度考察稳定性、专属性考察应用常用分析方法的检测限0.1ng/mL 1ng/mL 10ng/mL 100ng/mL 1ug/mL 10ug/mLGC-MS 、HPLC-MS HPLC-UVD or FLD GC-ECD GC-NPD GC-FID TLC HPCE IR or UV IA（RIA EIA FIA FPIA） （五）数据处理1. 数据处理的重要性 单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓度数值进行进一步的分析处理。2. 数据处理的办法浓度是否达到治疗范围、中毒水平，病人的依从性测定结果和参考范围判断用药方案合理与

12、否建立个体化给药方案根据血浓度，应用药动力学原理和群体药动学参数，估算个体药动力学参数，再结合病人的生理、病情特点，对给药方案进行评价或合理设计 （六）结果解释 结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，是对整个监测过程和监测结果的总结和评价。 收集和掌握相关资料 1.病人生理状况与病理状态 2.病人用药情况 3.病人嗜好与饮食 4.药动学与药效学资料 对血药浓度实际测量值与预期值进行比较比较结果可能的原因实测值（ ）预期值是否按照医嘱用药制剂的生物利用度是否受饮食及不良习惯的影响病人的特殊病理状态采样时间是否正确是否存在药物联用及药物相互作用 综合上述数据及资料5. 书面报告及主要内容

13、 （1）资料病人姓名、年龄、性别、体重、药品名；正在执行的给药时间表；本次监测准确的采血时刻；本次血药浓度实测值；监测药物的参考浓度范围。 （2）分析 分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较；分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等） （3）结论 治疗方案是否合适；采样方案是否正确；如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。第二节 给药个体化 给药个体化：通过测定体液中药物浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案。临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定 剂型、给药途径、给药剂量、给药间隔、给

14、药时间和疗程等。给药剂量（）中包括初始剂量（或负荷量）和维持量（）。设计或调整给药方案，首先必须明确两点： (1)目标血药浓度范围 (2)药代动力学参数的确定给药个体化需明确的问题多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。 有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最低中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。 根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒

15、范围 有效血药浓度范围是一个统计学结论比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。 这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。 为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。 与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。 给药方案的设计 主要就是确定给药剂量及给药间隔

16、（一）给药间隔：主要根据半衰期 （二）给药剂量1.等量分次给药： 计算维持量=CssCLF2.负荷量与维持量方案： 计算负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ）DL =CssVd/F给药方案的设计、评价与调整给药方案的调整方法 (一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 D= D (C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度(1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。 (2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。 例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次

17、，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得： 例1若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg (二)重复一点法 对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。 Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数

18、，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。 具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。 K=lnC1/(C2-C1)/T V=De-KT/C1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。 例2例：某药有效稳态血药浓度为8g/L。给第一次静脉注射200mg,12h采第一个血样，然后立即第二次静脉注射给药200mg，同样经12h后采第二个血样。测得C1和C2分别为3.6mg/L 和 6.0mg/L，试计算适合于该患者的给药剂量？（三）肾衰时的用药方案 对于某些以肾排泄为主的

19、药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。肾衰时的消除速率常数可按下式修正： K=K(ClCr/ ClCr-1) Fu 其中，K和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，ClCr 和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。肌酐清除率可由血清肌酐值求得： ClCr,m=(140-A) BW(kg)/72 Crs, ClCr,f= ClCr,m 0.9 其中ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率， A为年龄，BW为体重(kg)，Crs ，为血清肌酐值。 （四）药

20、代动力学参数法1.群体药代动力学的提出从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动学的概念(population pharmacokinetics ,PPK)。 Sheiner等在1977年首次提出非线性混合效应模型及群体药代动力学的概念所谓群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。群体药动学即药代动力学的群体分析法，就是应用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药代动力学参数和群体存在的变异性。群体药代动力学的概念群体药代动力

21、学的研究方法资料的收集与整理：动力学资料包括给药方案资料与浓度-时间资料、人口学资料。分析方法：单纯聚集法、两步法、NONMEM程序法。群体药动学具有以下优点： 指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。 取样点少，适合临床开展，易为病人接受。 定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应，为给药个体化打下基础及特殊群体给药方案的制定提供依据。 群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动药效学(PK-PD)研究。案例分析（一） 25 岁，43 kg，女性。癫痫强直阵挛发作，医生给予负荷剂量静脉注射苯妥英钠800 mg 和开始口服维持剂量250 mg/d，达稳后测得苯妥英的总血药浓度是26.5 mol/L (治疗浓度范围是4080 mol/L), 医生见还没达到治疗浓度范围，就给患者升高剂量到400 mg/d。患者出现了两侧肢体痉挛类似癫痫发作的症状。医生依据患者新的血药浓度在治疗浓度范围的低端（ 43.6 mol/L ），打算进一步升高苯妥英钠的剂量。临床药师查得病人的白蛋白为 2.0 g/L（正常范围 3448 g/L），知道她有低蛋白血症，且非常的低，于是推荐检测患者的游离苯妥英浓度。结果是19.6 mol/L (游离苯妥英治疗浓度范围是48