主要组织相容性复合物(NXPowerLite)课件

1、主要组织相容性复合体（MHC）江西农业大学动科院预防兽医学主要组织相容性复合体（MHC）江西农业大学动科院预防兽医江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学序 言MHC是物种保存个体乃至群体的“软、硬件武库”。因此其与机体的抗病、健康，同时也与疾病息息相关，因此关系到生、老、病、死。如果机体的软、硬件武器性能高强，就能战胜敌手和病毒，如果软、硬件武器性能有缺陷，则容易受到敌手和病毒的攻击。机体的每个个体都有自己一副配套的软、硬件武器系统。其中不乏性能高强的软、硬件，而成为防范敌手和病毒的利器，同时也难免存在有漏洞的软、硬件，而成为遭受敌手和病毒攻击的软肋。江西农业大学动科院预防兽

2、医学序 言MHC是物种保存个体乃至群体的“软序 言MHC的多样性是基于其多态性。众所周知，每类、每种电子软件都存在各自不同特性和功效的型号及不同的版本。如此道来，每个品牌（联想、三星、方正）或组装都具有自己独特的、各种类型不同型号或版本所搭配的软、硬件系统。这就是多样性。而不同型号或版本就是多态性。从多态性中选择、组装出多样性。这就是MHC多样性和多态性的理。江西农业大学动科院预防兽医学序 言MHC的多样性是基于其多态性。江西序 言人们的任务是，研究MHC这个软、硬件武库中的每个成分的结构和功能，以及各功能之间的相互关系。对MHC的深入研究，人类可以从一个崭新的角度回答生物医学实践中长期存在的

3、许多困惑的难题。为什么不同的个体对疾病的易感性存在差别？为什么疫苗在种群中免疫效果存在差别？为什么T、B细胞的识别机制存在差别？等为什么MHC是多态性的？我们可以这样回答：因为环境中的病原因子是多姿多态的。江西农业大学动科院预防兽医学序 言人们的任务是，研究MHC这个软、硬序 言对MHC的深入研究，人类可以从一个崭新的MHC多态性的体现，是以遗传学的等位基因或复等位基因的形式加以表现。一个物种MHC的多样性赋予种群巨大潜力，以适应多变而多态性内外环境。MHC在T细胞成熟过程中给T细胞安装杀毒软件，同时MHC在免疫应答过程中又是T细胞中杀毒软件的启动者，因此在免疫应答中发挥启动和调节的重要作用。

4、江西农业大学动科院预防兽医学序 言对MHC的深入研究，人类可以从一个MHC（major histocompatibility complex）主要组织相容性复合体是一组高度多态性基因组成的染色体区域。MHC基因产物能在不同细胞表面表达，通常称之为MHC分子或主要组织相容性抗原，又因这些抗原在器官移植中代表供受体双方的组织相容程度，故而亦称为移植抗原或主要组织相容性抗原。至今研究过的脊椎动物中，从鱼到人类都存在结构与功能相似的MHC遗传区域，如小鼠的H-2，猪的SLA，人类的HLA。江西农业大学动科院预防兽医学MHC（major histocompatibility cMHC（major his

5、tocompatibility complex）至今不同种系间MHC基因的比较有助于认识选择压力对生物进化的影响。对MHC基因所编码的主要组织相容性抗原的结构和功能深入认识，从根本上奠定了T细胞免疫学。MHC研究成为免疫学热点问题，越来越多的MHC基因及其编码的抗原被发现，同时也赋予了MHC抗原更多的生理学和病理学意义。20世纪诺贝尔医学和生理学奖有三次授予MHC相关研究者，就足以说明这一领域的重要性及其成就。MHC经过了数千万年的进化，人MHC是迄今为止最复杂的人类基因组，人们对它的认识还远远不够，仍需相当长的时间。江西农业大学动科院预防兽医学MHC（major histocompatibi

6、lity cMHC（major histocompatibility complex）1999年10月Nature刊登了HLA基因组全部序列，HLA复合体或基因群（gene cluster）位于人6号染色体短臂6p21.31一个窄小的区域内，全长3.6Mb。在这个区域内基因座（locus）非常密集且密切连锁（linkage），并呈现高度多态性（polymorphism），共有224个基因座，其中128个为有功能基因，可表达蛋白质分子，另外96个为假基因。江西农业大学动科院预防兽医学MHC（major histocompatibility c江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医

7、学人类HLA复合体HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子。HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成。江西农业大学动科院预防兽医学人类HLA复合体HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学血清补体成分编码基因 C2、C4A、 C4B、Bf抗原加工提呈相关基因抗原肽转移物基因（TAP1、TAP2）巨大多功能蛋白酶体基因（LMP）HLA-DM基因HLA-DO基因TAP相关蛋白基因免疫功能相关基因江西农业

8、大学动科院预防兽医学血清补体成分编码基因 C2、C4A、 C4B、Bf免疫功能MHC（major histocompatibility complex）对于人群而言，HLA每个基因座都存在着数量不等的等位基因（allele），HLA共有1200多个等位基因（含约20个假基因）。MHC的多态性正是起因于人群中众多复等位基因的存在。江西农业大学动科院预防兽医学MHC（major histocompatibility c相当于电子元件性能相同，但功率、特色不同江西农业大学动科院预防兽医学相当于电子元件江西农业大学动科院预防兽医学MHC（major histocompatibility complex

9、）基因型：指一个个体或细胞中MHC复合体所有等位基因的总和。MHC表型：是相对于基因型来说的，它是一个个体或细胞中MHC复合体等位基因编码表达的所有MHC分子的总和，可以用相应的血清学或细胞学方法检测决定。MHC单元型：由于MHC复合体基因密切连锁，在遗传中很少发生交换，因此将一个个体或细胞中一条染色体（或称单倍体）上MHC不同座位等位基因的组合称为MHC单元型。杂合体（heterozygote）的基因型和表型由父源和母源染色体上的MHC单元型共同决定，因此较为复杂。近交系小鼠为纯合子（homozygote），它们的H-2单元型即代表了H-2基因型和表型，利于实验研究。江西农业大学动科院预防兽

10、医学MHC（major histocompatibility cMHC（major histocompatibility complex）MHC复合体是共显性遗传，因此对于每个个体来说，MHC分子在细胞表面的表达同时受来自父源和母源染色体上的MHC复合体的控制。以HLA为例，如果每条染色体上有6个HLA基因座，那么在细胞表面最多可能同时有12种不同HLA分子的表达。实际上HLA基因座远不止这6个，而且在生物进化中某些HLA基因座还存在大量复制现象和基因突变，导致群体中大量复等位基因的产生，使HLA表型呈现更加复杂的多样性，在无关个体中很难找到完全相同的HLA表型。江西农业大学动科院预防兽医学M

11、HC（major histocompatibility c对于一个随机婚配的杂合群体（比如人类），一般情况下来自父母的两条第6染色体所有HLA等位基因完全相同的概率极小，这不仅使HLA成为人体中多态性最丰富的系统，也使每一个个体所具有的HLA等位基因及其产物成为该个体独特的生物学“身份证” ，即个体性（individuality）的标志。HLA系统的多态性保证了种群能显示对各种病原体合适的免疫应答，以维持群体的稳定性。MHC基因的多态性江西农业大学动科院预防兽医学对于一个随机婚配的杂合群体（比如人类），一般情况下来自父母的相当于集成电路的组合单元型遗传方式 单元型：同一条染色体上HLA等位基因

12、的组合。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。HLA复合体遗传特征江西农业大学动科院预防兽医学相当于集成电路的组合单元型遗传方式 HLA复合体遗传特江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。某些基因比

13、其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。连锁不平衡及其意义与单元型江西农业大学动科院预防兽医学基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座连锁不平衡（linkage disequilibrium）在某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条单元型上的频率与预期之间具有明显的差异。HLA系统中经典的I类区域座位和II类区域座位均存在连锁不平衡。连锁不平衡参数HLA-B80.2750.157=0.043HLA-A10.0550.043=0.098实际频率可能反映它们之间缺少交换或这些特定等位基因的组合经历了特殊条件下的自然选择。HLA系统中的连锁不平衡江西农业大

14、学动科院预防兽医学连锁不平衡（linkage disequilibrium）在连锁不平衡现象特定单倍型物种特点跨越物种的基因定位I型糖尿病白种人DR3/DR4中国人DR3/DR9DR4 和DQA1*0301DR9 和DQAI*0301DQA1*0301初级关联成分次级关联成分连锁不平衡DR9DR4连锁不平衡现象MHC与疾病关联分析江西农业大学动科院预防兽医学连锁不平衡现象特定单倍型物种特点跨越物种的基因定位I型糖尿病电子计算机品牌机 纯化物种组装机 杂配物种集成电路的组合电子芯片 连锁不平衡电子元件类 比江西农业大学动科院预防兽医学电子计算机类 比江西农业大学动科院预防兽医学直接参与APC对内

15、源性或外源性抗原的处理和加工。在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的信号。MHC具有重要的免疫生物学意义江西农业大学动科院预防兽医学直接参与APC对内源性或外源性抗原的处理和加工。MHC具有重HLA-I类分子由 和 组成，分布于所有有核细胞表面。分为多肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞内区。 HLA-II类分子由 和 组成的异源二聚体。同样分四个区。仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。HLA抗原系统链 链 2m链 江西农业大学动科院预防兽医学HLA-I类分子由 和 江西农业大

16、学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学链 2m江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学链 链 江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学MHCIMHCII江西农业大学动科院预防兽医学MHCIMHCII江西农业大学动科院预防兽医学MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。HLA分子-抗原肽复合物江西

17、农业大学动科院预防兽医学MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差肽结合槽江西农业大学动科院预防兽医学肽结合槽江西农业大学动科院预防兽医学MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点 ： 与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽相结合的部位，称为锚着位，该位置的氨基酸残基称为锚着残基。 MHC分子提呈抗原肽的相对选择性 ：与不同型别MHC分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基。MHC分子-抗原肽复合物的特征江西农业大学动科院预防兽医学MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点 ： 与MHC结合成江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽

18、医学肽段以一定倾向锚定残基与MHC类分子结合江西农业大学动科院预防兽医学肽段以一定倾向锚定残基与MHC类分子结合江西农业大学动科院江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学肽段以一定倾向锚定残基与MHC类分子结合江西农业大学动科院预防兽医学肽段以一定倾向锚定残基与MHC类分子结合江西农业大学动科院MHCI江西农业大学动科院预防兽医学MHCI江西农业大学动科院预防兽医学MHCII江西农业大学动科院预防兽医学MHCII江西农业大学动科院预防兽医学MHCIMHCII江西农业大

19、学动科院预防兽医学MHCIMHCII江西农业大学动科院预防兽医学MHCII江西农业大学动科院预防兽医学MHCII江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学MHCI江西农业大学动科院预防兽医学MHCI江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学MHCI江西农业大学动科院预防兽医学MHCI江西农业大学动科院预防兽医学MHCIMHCII江西农业大学动科院预防兽医学MHCIMHCII江西农业大学动科院预防兽医学Calnexin分子伴侣江西农业大学动科院预防兽医学Ca

20、lnexin江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学江西农业大学动科院预防兽医学APC与T细胞相互作用示意图江西农业大学动科院预防兽医学APC与T细胞相互作用示意图江西农业大学动科院预防兽医学免疫突触形成模式图（结合初期）ICAM1LFA1T 细胞APC江西农业大学动科院预防兽医学免疫突触形成模式图ICAM1LFA1T 细胞APC江西农业大pSMACcSMAC免疫突触形成模式图SMAC：supramolecular activation clusters 超分子活化群

21、 LFA1ICAM1ICAM1LFA1APCT 细胞CD28B7CD8/CD4Lck/FynCD45PKC江西农业大学动科院预防兽医学pSMACcSMAC免疫突触形成模式图SMAC：supram免疫突触的形成（一）当抗原呈递细胞（APC）与T细胞扩大接触面，其结合初期于接触面中央区域形成ICAM-1（细胞间黏附分子-1）与LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1）等黏附分子的结合，而中央区域外围由TCR（T细胞受体）识别MHC-抗原肽。江西农业大学动科院预防兽医学免疫突触的形成（一）当抗原呈递细胞（APC）与T细胞扩大接触免疫突触的形成（二）随后TCR移动到细胞间接触区域的中央，形成中央超分子活化簇（群）（central supramolecular activation cluster，cSMAC ），cSMAC中TCR的分子密度比T细胞膜其它部位的TCR分子高2-3倍；与此同时，原位于中央区域的LFA-1/ICAM-1移向接触区域的外侧，形成外周超分子活化簇（peripheral SMAC，pSMAC）。江西农业大学动科院预防兽医学免疫突触的形成（二）随后TCR移动到细胞间接触区域的中央，形免疫突触的