预混胰岛素类似物

1、预混胰岛素类似物Slide No. 1 达标的重要性及其质和量UKPDS 35:糖化血红蛋白每降低 1% 可以降低相关并发症风险10203040500Relative risk reduction per 1% decrease in HbA1c (%)Microvascular endpointDiabetes deathMIAll-cause mortalityStrokeAmputation/Death from PVDUKPDS 35: BMJ 2000;321:40512 餐后血糖与心血管疾病风险和所有死亡风险相关Honolulu Heart Program, 19871-hr gl

2、ucose predicts CHDDiabetes Intervention Study, 1996PPG but not FPG associated with CHDChicago Heart Study, 19972-hr PCPG predicts all-cause mortalityCoutinho et al. 20 study meta-analysis, 19992-hr glucose associated with CHDWhitehall Study, Paris Prospective Study & Helsinki Policemen Study long-te

3、rm follow up, 19982-hr PCPG predicts all-cause and CHD mortalityHoorn Study, 19992-hr glucose better predictor of mortality than HbA1cDECODE, 19992-hr PCPG, not FPG, associated with risk of deathAdapted from Ceriello A. Diabetes 2005;54(1):1-7. 餐后血糖 200 mg/dl在成人糖尿病中NHANES III Diabetes Care 2001; 24:

4、173439%99%99% 8%Hb A1c如果餐后血糖超过11，那么你就无法将HbA1c控制低于7目前的血糖控制标准ADA1IDF2HbA1c7.0%6.5%Fasting/preprandial5.0-7.2 mmol/l 90-130 mg/dl5.5 mmol/l 100 mg/dl2-hour postprandial10.0 mmol/l 180 mg/dl7.5 mmol/l 135 mg/dl1. Diabetes Care 2003;26(Suppl. 1):S4-S36. 2. Diabet Med 1999;16:716-30越接近生理越理想IDF在EASD发布了第一个全

5、球控制2型糖尿病指南第一次依照循证医学结果，按不同的层次确定了糖尿病保健水平分级，分为标准、最低和全面三个层次，同时覆盖了心理学和组织学与DCCT结果一致，推荐HbA1c水平控制在6.5%水平可以使并发症的风险最小毛细血管血浆血糖控制标准餐前6.0(110mg/dl);餐后12小时血糖7.5%则开始胰岛素治疗IDF在EASD发表的最新糖尿病治疗指南初始胰岛素治疗标准治疗：基础胰岛素或每日两次预混胰岛素（特别在HbA1c高的人群）或每日多次胰岛素（在血糖控制不佳或者需要餐时灵活性较强的病人）全面治疗：胰岛素类似物应该被广泛应用胰岛素泵也是好的选择最低治疗：口服降糖药（通常是二甲双胍）联合每日两次

6、NPH或者每日一次（初始阶段）或每日两次预混胰岛素Plasma glucosePlasma glucoseHbA1c6.5%HbA1c6.5%TimeDel Prato S. 1999Patient APatient B是不是达到HbA1c控制标准，全天血糖谱就相同？血糖波动影响生存率1.00.90.80.70.60.51.00.90.80.70.60.5生存可能生存可能随访年份随访年份012345012345Muggeo M et al. Diabetologia 1995;38:67299.2FPG均值 (mmol/l)FPG变异 (%)18.5FPG = 空腹血糖精细降糖含义血糖控制尽可

7、能达标控制餐后高血糖减少低血糖重视血糖控制的质，减少餐后血糖升幅诺和锐 30的药代动力学和药效学研究诺和锐 30改善餐后血糖和甘油三脂诺和锐 30更好地控制糖化血红蛋白应用诺和锐 30低血糖发生率减少注射时间灵活方便诺和锐30推荐治疗方案诺和锐 30 临床应用常见问题解答及经验分享双相胰岛素释放的概念 生理胰岛素模式: 基础胰岛素 餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式精蛋白晶体化的门冬氨酸胰岛素快速胰岛素类似物和基础胰岛素一起提供生理的胰岛素替代治疗可溶人胰岛素预混胰岛素类似物如 诺和锐 30 可以替代餐时相关和基础胰岛素诺和锐 30诺和锐 30与人胰岛素 30R药效学和药代动力学的比较快速

8、吸收和更高的峰值水平Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403*p 0.0001n = 24Time of day血浆胰岛素 (mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00*BHI 30诺和锐 30诺和锐 30与人胰岛素 30R药效学和药代动力学的比较起效更快、作用更好Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614葡萄糖输注率 (mg/kg/min)128642010024048072096012001400BHI 30 (Ac

9、traphane)诺和锐 30Dose = 0.3U/kgn = 24时间 (min)诺和锐 30 与 人胰岛素 30R比较吸收更快1,2峰值水平更高1,2起效更快降低血糖的作用更显著1,2基础部分的作用时间两者相似1,2门冬氨酸胰岛素所具有的起效快和降血糖作用明显的特点在诺和锐 30中仍然保留1. Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403 2. Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614NovoMix 30钳夹 1 钳夹 2NovoMix 30GlargineGlargine12例男性2

10、型糖尿病患者 BMI 31.7 3.4 kg/m2 诺和锐 30 (0.25 U/kg) 在 08.00h和 20.00h皮下注射Glargine (0.5 U/kg) 在早 08.00h皮下注射Luzio S et al. Diabetes 2004;53(Suppl. 2):A136诺和锐 30 与glargine药效学和药代动力学的比较诺和锐 30 or glargine诺和锐 30050100150200250300350400-149141924Time (h)血浆胰岛素 (pM)NovoMix 30GlarginePI AUC0-24h; p0.01 Luzio S et al.

11、Diabetes 2004;53(Suppl. 2):A136药代动力学: 诺和锐 30 AUC较glargine高28%0.00.51.01.52.02.53.03.5-149141924Time (h)葡萄糖输注率 (mg/kg/min)NovoMix 30GlargineGIR AUC0-24h; p0.01Luzio S et al. Diabetes 2004;53(Suppl. 2):A136诺和锐 30 降糖作用较glargine高 34%诺和锐 30 or glargine诺和锐 30等剂量诺和锐 30和glargine比较诺和锐 30 胰岛素AUC较glargine高28%诺

12、和锐 30 降糖作用较glargine高 34%诺和锐 30的药代和药效学研究诺和锐 30改善餐后血糖和甘油三脂诺和锐 30更好地控制糖化血红蛋白应用诺和锐 30低血糖发生率减少注射时间灵活方便诺和锐30推荐治疗方案诺和锐 30 临床应用常见问题解答McSorley PT et al. Clin Ther 2002;24(4):530539Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399Hermansen K et al. Diabetes Care 2002;25:883888Christiansen JS et al. Diabetes Obes Me

13、tab 2003;5(6):445-452诺和锐 30改善餐后血糖方面的研究诺和锐 30显著降低2型糖尿病餐后血糖升幅诺和锐 30胰岛素30RP最大血糖升幅下降(mmol/l)7.1 2.05.27 1.830.007I. Schmoelzer et al Exp Clin Endocrinal Diabetes,2005:113:176-181交叉筛查和清洗*(至少6天)第一阶段 (1天)第二阶段 (1天)BHI 30#NovoMix 30#正在使用预混胰岛素的12名患者随机分为2组BHI 30#NovoMix 30#诺和锐 30显著降低2型糖尿病餐后血糖和甘油三酯升幅I. Schmoelz

14、er et al Exp Clin Endocrinal Diabetes,2005:113:176-181诺和锐30降低餐后甘油三酯I. Schmoelzer et al Exp Clin Endocrinal Diabetes,2005:113:176-181诺和锐 30显著降低餐后甘油三酯升幅 人胰岛素30 诺和锐30 PI. Schmoelzer et al Exp Clin Endocrinal Diabetes,2005:113:176-181诺和锐 30的药代动力学和药效学研究诺和锐 30改善餐后血糖诺和锐 30更好地控制糖化血红蛋白应用诺和锐 30低血糖发生率减少注射时间灵活方

15、便诺和锐 30推荐治疗方案诺和锐 30 临床应用常见问题解答Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5.Kvapil M et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A104Kilo C et al. J Diabetes Complications 2003;17(6):307313Comparison of twice-daily BIAsp 30 with once-daily insulin glargine Addition of twice-daily NovoMix 30 to metformin vs. add

16、ition of SUAddition of once-daily NovoMix 30 to metformin改善糖化血红蛋白控制的临床研究233名2型糖尿病患者BMI 40 kg/m2体重 8%Glargine od (12 U, 睡前) + 二甲双胍+/- 吡格列酮诺和锐 30, 早餐前(6U) 和晚餐前 (6U) + 二甲双胍+/- 吡格列酮4 周清洗:停用胰岛素促分泌剂和葡萄糖苷酶抑制剂，二甲双胍剂量最大化 1500 mg/天，将罗格列酮转换为吡格列酮30 mg -4 0(周) 28INITIATE: INITiation of Insulin to reach A1c TargE

17、t 诺和锐 30 (bid) 与glargine (od)比较Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5主要终点: 比较HbA1c 的下降次要终点：终点HbA1C ，包括HbA1C达到 7.0% 和6.5%患者的比例 8-点血糖谱显示空腹和餐后血糖安全性，包括低血糖事件的次数（严重、轻度和夜间）以及不良事件治疗满意度，由糖尿病治疗满意度问卷调查(DTSQ)和胰岛素治疗满意度问卷调查(ITSQ)来确定INITIATE研究终点Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-504681012141618早餐前早餐 +

18、90午餐前午餐+ 90晚餐前晚餐 + 90睡前2:00 AMBlood glucose (mmol/l)NovoMix 30Glargine基线28周#*p=0.012p=0.0002p=0.044p0.0001p0.00018点血糖谱显示诺和锐 30与Glargine对整体血糖控制Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5诺和锐 30改善餐后血糖控制Difference in prandial glucose increment between treatments (mmol/l)平均餐后血糖增幅有利于 glargine有利于 NovoMix 3

19、0早餐 午餐 晚餐 -1.170.66-1.25-0.59*n.s.* p 0.05* p 0.01-2.5-2-1.5-1-0.500.51Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5HbA1C (mean SD)NovoMix 30(n = 100)Glargine(n = 109)P值基线28周自基线的变化FPG (mean SD)下降 终点 基线 (mmol/l)终点结果 (mmol/l) 9.70 1.48 6.91 1.1-2.79 0.11-6.94 4.057.05 2.26 9.84 1.42 7.41 1.3-2.36 0.11-6

20、.94 4.136.5 2.46NS0.00260.0057NSNS诺和锐 30 对HbA1c的改善超过glargineRaskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5与 glargine组相比， 诺和锐 30组更多患者HbA1c达标 66%42%40%28%010203040506070HbA1C 7.0% (ADA goal) HbA1C 6.5% (ACE and IDF goal)HbA1c 目标28周时达标的患者比例（%） NovoMix 30 (n = 100)Glargine (n = 109)p= 0.0002p= 0.0356Raskin

21、 P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5诺和锐 30的药代动力学和药效学研究诺和锐 30改善餐后血糖和甘油三脂诺和锐 30更好地控制糖化血红蛋白应用诺和锐 30低血糖发生率减少注射时间灵活方便诺和锐 30推荐治疗方案诺和锐 30 临床应用常见问题解答McNally P et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A327McDougall A et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A275Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399Boehm B e

22、t al. Eur J Int Med; 2004;15(8):496-502CBGM in type 2 diabetes; NovoMix 30 vs BHI 30CBGM in type 2 diabetesSafety comparison vs. BHI 30 in type 1 and type 2 patients2-year safety data in type 2 patients vs. BHI 30减少低血糖风险的临床研究交叉筛查和清洗*(8 周)第一阶段 (16 周)第二阶段 (16 周)BHI 30#NovoMix 30#入选标准:2型糖尿病HbA1c 9.5%已经

23、使用胰岛素随机化&开始胰岛素治疗(HbA1c 6.58.5%)*胰岛素剂量调整达到早餐前和晚餐前血糖57 mmol/lCBGM, 72小时持续血糖监测; BHI 30, 双时相人胰岛素30#早餐前和晚餐前立即注射CBGM:正在使用的方案BHI 30#NovoMix 30#REACH: Randomised Evaluation of Aspart mix 30 on Control and Hypoglycaemia 随机双盲、两阶段、多中心交叉研究72% 的受试者至少1次血糖值 3.5 mmol/lMcDougall A et al. Diabetologia 2004;47(Suppl.

24、1):A275 清洗期: 胰岛素治疗期间血糖值在3.5 mmol/l以下相当常见白天(06.00 到午夜)夜间 （午夜到 06.00)24小时期间血糖值 3.5 mmol/l (%)4.63.48.50123456789The REACH studyrun-in人胰岛素30R诺和锐 30McNally P et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A327. Data on file, Novo Nordisk.与人胰岛素30R相比：诺和锐 30夜间血糖读数3.5 mmol/l 的显著减少p = 0.067p = 0.02Blood glucose readi

25、ngs 3.5 mmol/l (%)24小时期间白天 (06.00 到午夜)夜间 (午夜到 06.00)4.43.27.93.82.96.34.43.37.80123456789The REACH study与 人胰岛素 30R相比， 诺和锐 30 显著减少夜间低血糖的发生率 诺和锐 30 组无严重低血糖事件诺和锐 30 和 人胰岛素 30R对总体低血糖发生率的影响没有差别 研究期间诺和锐 30 和人胰岛素 30R对HbA1c的影响没有差别McNally P et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A327 McDougall A et al. Diabet

26、ologia 2004;47(Suppl. 1):A275 REACH 结果: 总结Boehm B et al. Diabetologia 2003;46(Suppl. 2):A269使用胰岛素的2型糖尿病患者 (n = 73)NovoMix 30 bid (n = 32)BHI 30 bid (n = 41)月0 24 42 48诺和锐 30与人胰岛素 30R： 对2型糖尿病为期4年安全性研究07.07.58.08.59.00 3 6 12 18 24 30 36 42NovoMix 30BHI 30HbA1c (%)月每天2次诺和锐 30 和人胰岛素 30 R均达到稳定的代谢控制，两组Hb

27、A1c水平相近Boehm B et al. Diabetologia 2003;46(Suppl. 2):A269Boehm B et al. Diabetologia 2003;46(Suppl. 2):A2694年后患者中的低血糖事件诺和锐 30(n = 32)人胰岛素 30R(n = 41)p-value发生严重低血糖的人数最初2年170.044年中4110.08发生夜间低血糖的人数4年中060.02在第二年中没有严重低血糖事件发生在4年中没有夜间低血糖事件发生诺和锐30与人胰岛素30R比较诺和锐 30的药代动力学和药效学研究诺和锐 30改善餐后血糖和甘油三脂诺和锐 30更好地控制糖化血

28、红蛋白应用诺和锐 30低血糖发生率减少注射时间灵活方便诺和锐30推荐治疗方案诺和锐 30 临床应用常见问题解答NovoMix 30(t= +15 min)NovoMix 30(t = 0 min)BHI 30(t = 0 min)BHI 30(t = 15 min)6Blood glucose (mmol/l)20244Time (min)060120180240300Kapitza C et al. Diabet Med 2004;21(5):500-501餐后注射诺和锐 30的有效性Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66(1):23

29、-29餐前注射后餐后注射后平均血糖 (mg/dl)-15 60120 180 240时间 (分钟)不同注射时间没有改变血糖的控制水平诺和锐 30的药代动力学和药效学研究诺和锐 30改善餐后血糖和甘油三脂诺和锐 30更好地控制糖化血红蛋白应用诺和锐 30低血糖发生率减少注射时间灵活方便诺和锐30推荐治疗方案诺和锐 30 临床应用常见问题解答诺和锐 30推荐治疗方案未使用胰岛素的患者已使用胰岛素的患者开始使用诺和锐30，早餐前和晚餐前各6单位，皮下注射全天胰岛素总量不变，早餐前和晚餐前各占50%，皮下注射根据空腹血糖和晚餐前血糖调整诺和锐30的剂量目标为HbA1c6.5%未使用胰岛素的患者开始使用

30、诺和锐30，早餐前和晚餐前各6单位，皮下注射根据空腹血糖和晚餐前血糖调整诺和锐30的剂量目标为HbA1c6.5%已使用胰岛素的患者全天胰岛素总量不变，早餐前和晚餐前各占50%根据空腹血糖和晚餐前血糖调整诺和锐30的剂量目标为HbA1c6.5%NPH转换成诺和锐保证基础量相同例如： 应用NPH 30U/日转换成诺和锐 30治疗 诺和锐 30 的用量为：30/0.743U/日诺和锐 30的药代动力学和药效学研究诺和锐 30改善餐后血糖和甘油三脂诺和锐 30更好地控制糖化血红蛋白应用诺和锐 30低血糖发生率减少注射时间灵活方便诺和锐30推荐治疗方案诺和锐 30 临床应用常见问题解答及经验分享诺和锐3

31、0适用于哪些患者？口服降糖药血糖控制不达标的患者使用胰岛素血糖控制不达标的患者容易出现夜间低血糖的患者诺和锐30是否有过敏现象？同其它胰岛素相似，诺和锐30治疗时，少数可能会发生注射点局部的过敏反应（如红、肿和瘙痒）。上述反应通常是暂时性的，在继续治疗的过程中会自行消失。全身性过敏反应的发生非常罕见。使用诺和锐30是否会产生大量抗体？不会产生大量抗体。研究表明在应用的最初三个月时，诺和锐30的胰岛素抗体量略高于诺和灵30R, 未观察到抗体水平增加与疗效或安全性的相关性。持续用药9个月后，抗体的量逐渐下降，与诺和灵30R无差别。诺和锐30与诺和灵30RHbA1c相似，为什么诺和锐30 比人胰岛素

32、有更好的血糖控制？在获得同样的HbA1c时，与诺和灵30R相比，诺和锐 30能更好的模拟生理胰岛素分泌曲线（快速达峰，迅速回落），更好的改善餐后血糖的控制，血糖波动更小，能保质（血糖波动小）保量（HbA1c达标）地控制血糖，延缓并发症的发生，所以说诺和锐30 比人胰岛素有更好的血糖控制。诺和锐30特充能够很好地控制早晚餐后血糖，对于午餐后血糖控制如何？目前在诺和锐30与人胰岛素30R疗效对比的临床研究中还没有发现具有统计学意义的对午餐后血糖控制的差异。国内外也有对午餐后血糖控制不理想的病例追加一次诺和锐30或是与口服降糖药物合用的治疗方法，医生可以根据病人血糖的实际控制情况对治疗方法进行调整。

33、诺和锐30是否能用于妊娠糖尿病？诺和锐30特充用于妊娠妇女的临床经验有限，因此，目前我们不推荐诺和锐30特充用于妊娠的妇女，但动物试验没有发现门冬胰岛素与人胰岛素在胚胎毒性与致畸方面有任何差异，诺和锐30用于妊娠糖尿病的临床试验正在进行中，未发现任何不良反应。临床已有诺和锐应用于妊娠糖尿病的报道经验体会（一）诺和锐 30的临床适应症同于胰岛素，初发的、原用口服降糖药或各种胰岛素制剂的均可使用或改用诺和锐 30。经验体会（二）与胰岛素相比，诺和锐 30治疗可使糖尿病患者全天血糖得到更有效的控制在减少早餐后和晚餐后血糖漂移方面效果尤佳。在控制血糖（尤其血糖波动）效果更佳的同时，全天所需药物的剂量较

34、人胰岛素减少约20。经验体会（三）低血糖不良反应较人胰岛素明显减少。夜间极少发生低血糖，余低血糖发生的时间与诺和灵30R相似或稍向后延；程度多轻微。尚未发现有其他不良反应。原对人胰岛素有皮肤过敏反应者改用诺和锐 30后消失或明显减轻。诺和锐 30皮下注射后可立即进餐，甚至餐后注射疗效也不受较大影响，患者普遍认为使用方便、生活质量提高，颇受患者好评与认可，患者依从性好。经验体会（四）经验体会（五）原来未用过胰岛素者，诺和锐 30的初始剂量确定原则上同于或略少于诺和灵30R；原用胰岛素转换为诺和锐 30时，根据患者血糖控制水平及低血糖发生情况，酌情减少全天剂量020。两餐剂量相等或早餐稍多。诺和锐

35、 30控制血糖速度较胰岛素快，初期调整方案的时间间隔应适当缩短，以24天为宜。剂量增减的调整原则与胰岛素者基本相同。经验体会（六）经验体会（七）诺和锐 30可单独使用，也可与其他治疗糖尿病药物联合应用联合用药原则同于胰岛素者,联合用药效果更佳经验体会（八）午餐后血糖控制不满意时，可于午餐时联合应用诺和龙、拜糖苹、二甲双胍等；空腹血糖控制较差时，可于睡前联合应用二甲双胍、中长效胰岛素等。停用诺和锐 30的指征同于普通胰岛素。胰岛素泵强化治疗后转换为诺和锐30特充剂量易于掌握白天基础量+早、中餐前量 =早餐前诺和锐30特充剂量夜间基础量+晚餐前剂量 =晚餐前诺和锐 30特充剂量病例1女性患者，49岁，初发，以“口渴，多饮，多尿，消瘦2个月”入院入院时查FBG:18.37mmol/L,2hPG:21.37mmol/L,HbA1c:8.96%治疗方案：诺和锐 30早16u,晚14u，餐时注射。2天后，FBG:14.85mmol/L,2hPG:17.87mmol/L调整治疗方案：诺和锐 30早22u,晚22u,餐时注射。1个月后， FBG:7.9m