药理学第三讲药效学课件

1、第 3 章 药物效应动力学Chapter 3Pharmacodynamics药效学掌握药物的基本作用、不良反应，药物作用量效关系的基本理论和术语熟悉药物的作用机制了解药物的受体学说药 物 效 应 动 力 学药物效应动力学( Pharmacodynamics )研究药物对机体的作用、作用规律、作用机制。对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。第1节 药物的基本作用药物的效应(effect) 是指药物引起机体生理、生化功能或形态的变化，而药理作用(action)是指药物导致效应的初始反应。靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化药物药物与靶点的作用、效应与治疗用

2、途示意图靶点（target）治疗用途作用位点作用性质生理功能、生化反应改变效应机体功能的提高或降低药物与靶点的作用（位点、性质）决定其效应。药物分类的主要依据是药理效应的基本类型及其选择性。药物的作用范围局部作用药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用吸收作用药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用药物的作用方式直接作用药物在分布的组织器官直接产生的作用，如血压升高间接作用由直接作用引发的其他作用，如反射性心率加快药物作用的选择性（seletivity）选择性的相对性： 不同药物选择性不同同一药物不同剂量选择性可改变选择性不同的原因：药物和组织亲和力不同(药物分布的差异)组织细胞对药物的敏感性

3、不同 (组织生化功能差异、细胞结构差异）药物作用的选择性（seletivity） 药物选择性的意义：是药物分类的基础 选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少 选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多治疗作用与不良反应治疗作用(therapeutic effect) 是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。治疗作用分为：对因治疗(etiological treatment) 是指消除原发致病因子的治疗。对症治疗(symptomatic treatment) 是指改善疾病症状的治疗。补充疗法(supplement therapy)。临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原

4、则。不良反应主要表现有：1. 副作用(side effect)是指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。产生副作用的原因是药物作用的选择性差，效应范围广。治疗剂量下发生反应轻微是药物固有作用（相互转化，不能不出现）可以预测及避免2. 毒性反应(toxic reaction)是用药量过大或用药时间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重不良反应，为药理效应的进一步增强和延续。急性毒性（acute toxicity)慢性毒性（chronic toxicity)Q: 致癌、致畸胎、致突变属于哪种毒性反应？3. 后遗效应(after effect)是指停药后血药浓度下降至低于产生效

5、应的阈浓度时仍然残存的药理效应。4. 变态反应(allergic reaction)是药物引起的免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生，但反应性质与药物固有的效应与剂量均无关。5. 继发反应(secondary reaction)继发于药物治疗作用之后的不良反应。如：二重感染（suprainfection）6. 停药反应（withdrawal reaction)是指患者长期应用某种药物，突然停药后发生病情恶化的现象。7. 特异质反应(idiosyncrasy)少数患者由于遗传因素对某些药物的反应性发生了改变。特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。不是免疫反应，是一类先天遗

6、传异常所致的反应反应严重程度与剂量成正比药理性拮抗药救治有效8. 依赖性（dependence)药物与机体相互作用所造成的一种状态，表现出强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应。分为：躯体依赖性（physical dependence)精神依赖性（psychological dependence)%maximal responses%maximal responses第2节 量效关系量效关系(dose effect relationship) 是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，它是药理学的一个核心概念。以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(

7、doseeffect curve)如下 。直方双曲线图对称的S型曲线图100500C100500log CEC50EC50量反应和质反应药理效应根据资料类型分为量反应和质反应。量反应(graded response)的药理效应大小用计量资料来衡量。其强弱随药物剂量或浓度的逐渐增加或减少呈连续性量的变化，如：血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。质反应(all-or-none response,quantal response)只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。效能和效价效能(efficacy) 或称最大效应， 为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点) 。效价强度(potency)反应药物

8、效应与药量的关系，为药理作用效应性质相同的药物之间等效剂量的比较。达到相同效应时所用药量与效价强度成反比，所用药量相对越小(x轴数值越小)者其效价强度越大。效能和效价强度 二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。效能与效价Effect(%ofmaximalresponses)个体差异(individual variability)100500LgC生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。平均值(average value)标准差(standard deviation)2 质

9、反应量效曲线（1）形状：常态分布曲线（非累加频率）对称S形（累加频率）2. 质反应的量效反应曲线（2）信息 斜率(slope)大：个体差异小小：个体差异大半数剂量半数有效量(median effective doseED50)用质反应或量反应作效应指标，能引起50%实验对象出现阳性反应的剂量或50%最大反映强度的药量。半数致死量(median lethal dose LD50)能引起50%动物死亡的剂量。半数中毒量(median toxic dose TD50) 评价药物安全性概念 治疗指数 (therapeutic index, TI)定义：半数致死量和半数有效量的比值 动物：TI = LD

10、50 / ED50 临床：TI = TD50 / ED50意义：用以表示药物的安全性。TI安全性TI安全性 安全范围(SM)：LD5ED95的值或LD5ED95之间的距离表示药物的安全性，称为安全范围(margin of safety)。 可靠安全系数：LD1/ED99，比值大于1，药物较安全，比值小于1，药物较不安全。aabbcc四、药物的作用机制1.理化反应 如抗酸药2.参与或干扰细胞代谢 如抗癌药3.影响生理物质转运 如利尿药4.影响酶的作用 如解磷定5.作用于细胞膜的离子通道 如钙离子拮抗6.影响核酸代谢 如氟哌酸7.非特异性作用 如消毒用酒精8. 与受体作用（一）受体 recepto

11、r细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应配体：能与受体特异性结合的物质内源性配体：机体内本来存在的配体受体（与配体结合）的特性 高度特异性：只能与化构特异性配体结合 灵敏性：小量配体引起明显效应 饱和性：说明受体有限 可逆性：解离成受体和原药（多数） 多样性：同一受体分布不同，效应不同 亲和性： 竞争性：作用于同一受体的药物药物与受体相互作用的学说(1) Occupation Theory (占领学说)(2) Rate Theory (速率学说)(3) Two or Three Model The

12、ory (二态模型和三态模型学说)（二） 受体与药物的相互作用1. 作用方式：遵循质量作用定律药物和受体的结合和解离可逆K1D+R DR EK2受体只有2种形式RT=R+DRwhen response achieving equilibrationD+RDRERT=R+DR代入DRDRKD =D（ RT- DR）DRKD =解离常数D = 0 E = 0D KD E=EmaxKD = DDKD+ D=DRRT=EEmax=50%DRRT解离常数：KD，EC50（半效浓度）效应为最大效应一半时药物摩尔浓度2.亲和力(affinity)：受体与药物结合的能力亲和力指数（pD2）: KD的负对数KD

13、越小，亲和力越大pD2越大，亲和力越大3.内在活性(intrinsic activity)：配体与受体结合后，产生效应的能力决定同系列药物效应大小，常用 （01)表示。越大，效能越大E(%)10050E(%)10050abCbcpD2logCpD2XpD2YpD2z logCthe affinity （pD2）: a=b=cintrinsic activity (Emax): abcFigure AFigure Bathe affinity : abcintrinsic activity: a=b=c（三）与受体作用的药物分类激动药 agonist1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性 fu

14、ll agonist: (= 1) partial agonist: ( 1)2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:效能看曲线高度（内在活性）强度看位置，靠左为强（亲和力）3.强度表示：KD，负相关pD2，正相关，常用部分激动剂与受体结合后仅产生较弱效应的配体具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂拮抗药(antagonist)有亲和力但无内在活性的药物，不产生效应，可拮抗激动药的作用。（0）竞争性拮抗药(competitive antagonist)和激动药竞争受体，降低其亲和力，不降低内在活性。量效曲线平行右移。拮抗参数(PA2)：使两倍浓度的激动药引起原效应的拮抗药浓度的负对数。PA2拮抗作用非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)使激动药亲和力和内在活性均降低。量效曲线右移，同时最大效能Emax降低。作用于同一受体的药物分类亲和力 内在活性完全激动药部分激动药拮抗药强强强强（= 1）弱（01）无（= 0）二类药合用时互相竞争（四）受体的类型（五） 受体的调节受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。调节方式受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏