抗血小板药物的进展和临床课件

1、抗血小板药物的进展和临床邢植斐血栓的形成基于血管内的两个重要步骤，即血小板的激活和凝血系统的启动。显然这两者密切相关，但临床常把它分为抗血小板和抗栓与抗凝两个范畴来认识。普通肝素ADPADP受体抑制剂斑块破裂血管壁受损白血栓途径红血栓途径Von Willebrand 因子、胶原血小板黏附血小板激活纤维蛋白原结合血小板聚集血栓凝血酶（IIa）组织因子/ VIIa因子复合物低分子肝素Xa纤维蛋白原纤维蛋白TXA2阿司匹林纤溶GP IIb/IIIa受体拮抗剂血栓的形成及抗栓药物要点应用抗血小板药物防治动脉粥样硬化(AS) 的理由。目前用于临床的抗血小板药物的作用机理。各种抗血小板药物的临床应用及评价

2、。 应用抗血小板药物 防治动脉硬化的理由病理生理机制未受损害的正常动脉内皮具有抗动脉粥样硬化及抗血栓栓塞的功能。而内皮功能障碍直接导致发生动脉粥样斑块及动脉粥样硬化。从动脉粥样斑块到发生心血管事件大体上有3个时期，血小板激活贯穿和促进了这个全过程。1.斑块启动期，主要是血液中胆固醇沉积于血管壁；2.进展期，随慢性炎症进展，内膜下粥样斑块形成，核心为脂质，外周以纤维帽及基质，斑块中有炎症细胞；3.合并症期，包括斑块破裂血栓形成，在冠状动脉即导致急性冠脉综合症、不稳定心绞痛、心肌梗死及猝死。 动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成

3、心肌梗死 缺血性中风/TIA 严重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛ACS*ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作血小板聚集形成血栓 血小板的粘附和激活 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板内皮细胞内皮下腔血小板粘附到内皮下腔血小板血栓现有抗血小板药物和作用机理目前主要的抗血小板药物 药物 作用机制 阿司匹林 TxA2 双嘧达莫 cAMP 噻氯匹定 ADP 氯吡格雷 (P2Y12受体拮抗剂） ADP 普拉格雷（ P2Y12受体拮抗剂）ADP 替卡格雷（替格瑞洛） （P2Y12受体拮抗剂）ADP 培达（西洛他唑，

4、PDE3a抑制剂） cAMP 贝前列素（凯那，前列腺素E1)cAMP TxA2 血小板糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂 （abciximab,依替巴肽，替罗非班等）阿司匹林对心血管病具有显著的一级预防作用Hayden M, et al. Ann Intern Med 2002;136:161-72BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；CHD：冠心病试验治疗药物治疗时间（年）每1000例患者每年避免的事件数BMD阿司匹林5.80.4PHS阿司匹林51.9TPT阿司匹林6.82.7HOT阿司匹林3.81

5、.3PPP阿司匹林3.61.0阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用 对287项研究的汇总分析显示: 135,000例心血管病患者抗血小板治疗组与 对照组比较 77,000例不同抗血小板治疗方案的比较 抗血小板治疗使所有严重血管事件的联合终点 约减少1/4 阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有 保护作用 ( BMJ2002;324:7186 ）抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists Collaboration氯吡格雷（Clopidogrel）氯吡格雷：药效动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)在肝脏转化为活性代谢物不可逆的抑制血小板聚集口服后2小时逐渐显

6、效，连续用药5天达稳态抑制停药5天血小板聚集功能恢复氯吡格雷与阿司匹林作用位点COX (环氧酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogen receptor)Collagen thrombinTXA2ActivationTXA21. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.TXB2 30secTXA2CAPRIE研究:设计大规模（19,185例患者）、盲法、随机进入两个平行研究组 -波立维75mg每日一次 -阿司匹林325mg每日一次治疗为期13年，无论是否中断研究药物

7、都进行随访前1,000例病人强化安全性监测分析：主要分析以意向治疗为基础分析首次脑中风、心肌梗死和血管性死亡波立维的疗效07.7%03691215182124273033364080120160 安 慰 剂 阿 司 匹 林 波立维5.83%5.32% 累积的危险%随机化分组后的时间（月）波立维 vs 阿司匹林 波立维比阿司匹林能进一步使预防的事数增加26事件：每年心肌梗死,脑中风,血管性死亡2526%051015202419每1000例患者中预防的事件数/年抗血小板研究者协作组CAPRIE研究 阿司匹林 波立维CREDO Clopidogrel for the Reduction of Eve

8、nts During Observation ACS , stable AP clopidogrel plus aspirin after PCI 1 year vs 4 weeks MACE 27%几个抗血小板药物治疗作用比较抗血小板剂对缺血事件的预防作用 ASA与安慰剂对照 RRR 25% Ticlopidine 与ASA对照 RRR 8% Clopidogral 与ASA对照 RRR 8.8%普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷：TRITONTIMI 38 研究设计ACS (STEMI 或 UA/NSTEMI)和计划实施的PCI双 盲阿司匹林N= 13,608PRASUGREL负荷剂量

9、60mg10mg/d 维持1年氯吡格雷负荷剂量 300mg75mg/d 维持1年中位治疗时间12个月一级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中二级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血 心血管死亡、心肌梗死、UTVRTIMI: 心肌梗死溶栓；ACS：急性冠脉综合征；STEMI: ST段抬高型心肌梗死；UA: 不稳定心绞痛；PCI：经皮冠脉介入；UTVR: 紧急靶血管重建 Patients with eventsFrom Kaplan-Meier analysisEffient (%)Clopidogrel (%)Relative Risk Reduction (%)a (95% CI)p-valu

10、eUA/NSTEMIN=5044N=5030 CV death, nonfatal MI, or nonfatalstroke9.311.218.0 (7.3, 27.4)0.002CV death1.81.82.1 (-30.9, 26.8)0.885Nonfatal MI7.19.223.9 (12.7, 33.7)75岁、75岁患者带来显著净获益Prasugrel显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，Prasugrel显著有害（HR=1.54, p=0.04). 对年龄75岁、体重75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。 尽管普拉格雷所增加的致命性出血风险很小（大

11、约每1000中增加3例），但在以往对阿司匹林氯吡格雷双抗治疗的任何研究或荟萃分析中都未发现致命性出血增加。 与氯吡格雷相比较, 普拉格雷每预防1例 CV死亡，同时增加1例致命性出血事件TRITON：普拉格雷vs 氯吡格雷：净获益0Bhatt DL, et al. NEJM 2007“在TRITON中普拉格雷比氯吡格雷每多预防1起心血管死亡，同时会多增加大约1起致命性出血”- Bhatt DL, NEJM 2007 普拉格雷适用人群： 年龄 60kg 并且无TIA或卒中史Daiichi Sankyo company forecast. Over-the-counter Drug market i

12、n Japan 活性药物，无需肝脏代谢激活也可直接抑制ADP受体可逆性的抑制血小板半衰期短，需一天给两次药Tantry US et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2007: 16(2):225-229;Angiolillo DJ. Am J Cardiol. 2009;103(suppl 3A):1A-3A; 新型抗血小板药： 替格瑞洛 Ticagrelor12-month 最长治疗时间(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo)(N=18,624)ASA* + 氯吡格雷300-mg LD/75 mg qdPCI术前再给30

13、0-mg LDASA* + AZD6140180-mg LD/90 mg bid随机化后24 h 接受PCI治疗者再给90 mg LDACS患者 (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, 药物治疗的, 或CABG治疗)ASA = acetylsalicylic acid; LD = loading dose; PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes trial.James S et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.PLATO 试验设计 一经确诊立即给予治疗药物 ( 24 h) ，*所有患者均给予AS

14、A 75-100 mg/d，除非不能耐受 一级疗效终点: 血管源性死亡/MI/stroke二级疗效终点: PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke; 全因死亡/MI/stroke, 血管源性死亡/MI/stroke/严重再发缺血性事件/TIA/动脉源性血栓栓塞事件; 支架血栓形成; 全因死亡率首要安全性终点: PLATO定义的大出血替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16%PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%Days after randomisation060120180240300360121110987

15、654321013累积发生率 (%)9.811.7HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003ClopidogrelTicagrelorPLATO研究结果Ticagrelor明显获益所有患者Ticagrelor(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)HR (95% CI)p value首要终点, n (%) 血管性死亡 + MI + 卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001二级终点, n (%) 全因死亡 + MI + 卒中 血管性死亡 + MI + 卒中+ 缺血 + TIA + 动脉内血栓形成 心梗 血管性死亡 卒中

16、缺血性出血性 原因未明901 (10.2)1,290 (14.6)504 (5.8)353 (4.0)125 (1.5)96 (1.1)23 (0.2)10 (0.1)1,065 (12.3)1,456 (16.7)595 (6.9)442 (5.1)106 (1.3)91 (1.1) 13 (0.1)2 (0.02)0.84 (0.770.92)0.88 (0.810.95)0.84 (0.750.95)0.79 (0.690.91)1.17 (0.911.52)0.0010.0010.0050.0010.220.740.10.04总体死亡率399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0

17、.690.89)0.001Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.然而，代价是非CABG相关的大出血风险明显升高。70K-M estimated rate (% per year)98654321Non-CABGPLATO majorbleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NSTicagrelorClopidogrelNon-CABGTIMI majorbleedingCABGPLATO major bleedingCABGTIMI major

18、bleedingWallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.大出血发生率无明显差异 (11.6% and 11.2%; P=0.43) 有增加颅内出血危险的趋势（P=0.06 )，其中致死性颅内出血发生率显著增高10倍 (P=0.02 ） Non-CABG 出血风险明显升高 (4.5% vs. 3.8%, P=0.03) 其他不良反应如呼吸困难（14.2%和 9.2%）、心动过缓发生率显著升高，血肌酐和尿酸水平显著升高因不良反应而致停药率显著增高（P0.001）一天2次给药降低治疗依从性替格瑞洛：安全

19、性终点替格瑞罗的不良反应：临床应用需谨慎血肌酐升高心动过缓心动过缓患者慎呼吸困难：有哮喘/COPD史的患者服用替格瑞洛后呼吸困难的发生风险可能会升高，应慎用，Brilique应该慎用于合并可能引发心动过缓的药物。 用药一个月后需复查肾功能，根据常规体检，应特别警惕75岁以上高龄、有中重度肾功能损害且同时服用ARB的患者。 血尿酸升高有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者，需慎用替格瑞洛 2012年ACC/AHA有关NSTEMI/UA的最新指南更新初始选择有创策略的中、高危患者确诊UA/NSTEMI入院后应接受双联抗血小板治疗（证据水平：A）。PCI术前：氯吡格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：

20、B）或静注血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：A），静注依替巴肽或替罗非班是首选血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：B）。PCI术中：氯吡格雷（PCI术前如未使用）（证据水平：A）或普拉格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：B）或静注血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：A）增强抗栓疗效与减少出血事件：需要充分平衡缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标理想的抗血小板药物：需要充分平衡抗栓疗效和出血风险出血危险缺血危险抗栓治疗西洛他唑（培达）-磷酸二酯酶III抑制剂Cilostazol（Pletaal）三磷酸腺苷5一磷酸腺苷环磷腺苷

21、磷酸二酯酶3A腺苷A2A1ONH(CH2)4ONNNNH扩张血管作用抑制增殖，迁移和基质合成作用抑制聚集作用抑制粘附分子的表达环磷腺苷作用（节选）靶点抑制粘附分子的表达血管生成内皮细胞血小板平滑肌细胞-通过抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介导的降解作用而升高环磷酸腺苷(cAMP)水平通过腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平抑制血小板激活标志物的表达 (P-选择素, 血小板源性微颗粒) 抑制糖蛋白 IIb/IIIa 受体的激活结果:抑制血小板聚集、粘连和分泌西洛他唑对血小板的作用Takao Nishi and Yukio Kimura. J Synthetic Organic Ch

22、emistry (Japan). 1999;57(12);1108-1115抑制竞争性抑制 血小板衍生生长因子等西洛他唑血友病因子血清素腺苷二磷酸胶原凝血酶肾上腺素 血栓素 A2剪切压力阿司匹林信号转导（磷酸二酯酶 III 抑制剂）环磷腺苷血小板磷酸葡萄糖IIb/IIIa 拮抗剂释放反应腺苷二磷酸，血清素纤维蛋白原磷酸葡萄糖IIb/IIIa复合物(聚合受体)噻氯匹定, 氯吡格雷沙格雷酯 环磷腺苷阻断血小板内的所有激活通路刺激内皮细胞的增殖减少粘附分子（VCAM-1）的表达能抑制细胞因子（MCP-1, PDGF, TNF-）的释放和作用 抑制内皮细胞凋亡结果:抗炎和抗动脉粥样硬化的作用；刺激血管

23、舒张，伴随改善组织灌注, （再次）内皮化和血管生成西洛他唑对内皮细胞的作用通过抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介导的降解作用而升高环磷酸腺苷(cAMP)水平通过腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平西洛他唑全面保护血管内皮细胞西洛他唑保护内皮降低出血风险抗粥样硬化作用抑制动脉狭窄进展 血小板培达抑制血小板聚集，同时保护血管内皮内皮细胞培达，预防脑卒中复发首选！培达是独具保护血管内皮细胞作用的抗血小板药物培达是脑卒中二级预防更有效安全的药物培达是脑卒中二级预防长期用药更安全的选择国际指南推荐意见建议指南，A为了预防症状性PAD患者发生心血管疾病，建议长期使用阿司匹林(75-100 m

24、g/d)或氯吡格雷(75 mg/d)ACCP 9，C对于难治性跛行的患者，建议在阿司匹林(75-100 mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)的基础上，加用西洛他唑(100 mg bid) 。ACCP 9，C对于严重下肢缺血/静息痛的症状性PAD患者，若无法行血管介入治疗，建议在在阿司匹林(75-100 mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)的抗栓治疗基础上，加用前列腺素。 ACCP 9NA对于合并糖尿病的PAD患者，氯吡格雷治疗可带来更多获益。 ADA 2003NA若不考虑非血管性死亡，与阿司匹林相比，氯吡格雷作为终身治疗的疗效-费用比更优。 TASC II 2007, C在腹股沟以下的血管

25、进行金属裸支架置入后，需使用阿司匹林+噻吩并吡啶类抗血小板药双联治疗至少1个月。 ESC 2011b, B在膝以下的血管进行人造血管旁路移植术后，可考虑使用阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗。ESC 2011，C在膝以下的血管进行人造血管旁路移植术后，建议使用阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗1年。ACCP 9b, B 在症状性动脉粥样硬化性下肢PAD患者中，包括间歇性跛行、严重肢体缺血、下肢血运重建（介入或外科手术）术后、因下肢缺血行截肢术后的患者，若患者存在发生高心血管事件风险和低出血风险，可考虑使用阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗来降低心血管事件的风险。ACCF/AHA 2011贝前列

26、素纳（凱那）贝前列素钠全球首个口服PGI2衍生物选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血小板异常激活，防止血栓形成抑制平滑肌细胞增殖改善微循环凯那达到“TASC”治疗指南推荐的PAD治疗目标凯那兼顾近期与远期获益凯那的多重药理作用平滑肌细胞抑制平滑肌细胞增殖保护血管内皮细胞内皮细胞凯那抗动脉硬化凯那药理作用 -抗动脉硬化PGE1+血小板膜上特殊PGE1受体血小板细胞内cAMP含量和活性增加血小板细胞浆内游离Ca2+水平降低抑制血小板聚集激活腺苷酸环化酶抑制血小板聚集机理 抑制血小板聚集机理 花生四烯酸前列腺素E1(PGE1)环氧合酶(COX)血栓素A2 (TXA2)PGE1/ TX

27、A2体内处于动态平衡,外源性PGE1竞争抑制TXA2产生,抑制血小板的聚集最新研究证实凯那是治疗PAD的基础用药Int Angiol.2010;29:2-13贝前列素钠用于肺动脉高压近年新研发药物治疗的主要途径N Engl J Med 2004;351:1425-36.3条治疗通路为临床提供新的选择前列环素治疗PAH的机制Drugs, 2002; 62 (1): 107-133前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶，升高cAMP，减少Ca2+内流，从而扩张血管前列环素类钙拮抗剂对现有抗血小板药物的评价和临床应用阿司匹林ASPIRIN仍然是所有抗血小板药物治疗的基石，包括对所有心脑

28、血管病的一级和二级预防和治疗，除非有明确禁忌症者外。但在一级预防方面必须严格适应症。注意可能存在的阿司匹林抵抗，它还是“双抗治疗”的几乎唯一联合药物。最近它在房颤病人单一治疗的作用已被否定。它导致消化道出血是最常见的不良反应，小剂量（毫克）是常规用量。是一种作用于环磷酸腺苷（cAmp）的抗血小板制剂，由于它大剂量有扩张没有病变的冠状动脉而导致有病变冠状动脉缺血现象，一般不单独用于冠心病人，且作用较弱。但在脑血管病人的应用还是被肯定。常用剂量：口服每天75150毫克双嘧达莫（潘生丁）噻氯匹啶（抵克立特Ticlopidin）最早上市的通过抑制的抗血小板药物，由于它对血液系统的副作用发生率较高，目前较少用。氯吡格雷在阿司匹林以后上市的应用最广泛的抗血小板药，多项大规模临床研究证明它作用大于阿司匹林，诱发出血的副作用较少，已经成为抗血小板治疗