计算机药物辅助设计caddcadd第15讲-生物信息学与药物设计课件

1、第十五讲生物信息学与药物设计WHO提出世界公认的医学难题？疾病中的四大顽症？恶性肿瘤艾滋病呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿）糖尿病/乙肝一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ）孟鲁司特化学分子结构分子式 C35H36ClNO3S分子量 608.18功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂 ，有阻断过敏介质的作用 。Crystal structure of human leukotriene A(4) hydrolase, a bifunctional enzyme in inflammation 中国新药创制路在何方？山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血

2、研发出的两个国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片（2004） ，居然不被市场所认可。近年来，该公司每年投资约8000万9000万元研发新药，发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。 漫长的新药研发历程 (10-15 years) 制药业属“ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！1 生物信息学与新药发现的关系Impact of Structural Genomics on Drug DiscoveryDry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949. 生物信息学与新药研制 未来的药物研究过程将是基于生物信

3、息学 （bioinformatics)知识挖掘的过程数据处理和关联分析发现药物作用对象确定靶标分子?合理药物设计 Rational drug design如何寻找药靶 ?分子生物学实验方法结构生物学 计算机辅助 药物设计新药研究存在两个技术瓶颈与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结构生物学三维结构确证；具有生物活性的小分子药物（一般称为配体或底物）的设计和发展。组学时代-药物开发新技术平台药物基因组学（pharmacogenomics）是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学（functional genomics）与分子药理学的一门科学。阿尔茨海默病（

4、AD）的研究是药物基因组学最好的例证。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈派齐和塔克林药物临床应用新进展。药物蛋白质组学通过对疾病和正常细胞中蛋白质组进行比较，发现一些疾病相关蛋白质。这些新的蛋白质可以成为药物筛选的作用靶点或是相关疾病的分子标志物。例如血管紧张素转化酶（ACE）就已被鉴定为在其活性部位含有锌离子的一个金属变构酶。这导致了抗高血压药物酶抑制剂卡托普利(captopril)及其类似物的药物设计。2 组合化学 (Combinatorial Chemistry ) 组合化学是一门将化学合成、组合理 论、计算机辅助设计及机器人结合为一体 的技术。它根据组合原理在短时间内将不 同构建模块以共价键系统

5、地、反复地进行 连接，从而产生大批的分子多样性群体， 形成化合物库 (Compound-library)；然 后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合 物库进行筛选、优化，得到可能有目标 性能的化合物结构的科学。What is HTS ?高通量筛选（high throughput screening）是指应用计算机控制操作技术，对大量化合物进行微量样品的自动化检测方法。检测方法有：放射性配体结合测定法；以细胞为基础的MTT法、MTS法；以cAMP为基础的受体测定法；转录活化酶测定法；以钙离子为基础的荧光测定法等。应用举例 高通量筛选法对苦瓜中降血糖活性成分的研究 （2007.12）应用举例应用逆转

6、录酶，溶合酶和蛋白水解复合靶筛选抗艾滋病药物；应用蛋白激酶或Fura-2/AM法作为靶筛选抗肿瘤药、抗糖尿病药和抗关节炎药物。3 计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。 1、活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外 还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。2、数据库搜寻方法软件有Catalyst和Unit。最具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、F1exX和GOLD。3、全新药物设计主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中LUDI最为常用。STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN Compound databases,Microbial broths,Plants extracts,Combinatorial Libraries3-D ligand DatabasesDockingLinking orBindingReceptor-LigandComplexRandomscreening synthesisLead molecule3-D QSARTarget Enzymeor Receptor3-D structure by Crys