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文档简介
1、 受体阻滞剂降压疗效及心血管治疗中的地位 1阿尔马尔的药理学性质及可能的优势阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善受体阻滞剂治疗高血压现状内 容2The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988: “ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”诺贝尔医
2、学奖 1988“200年来继发现洋地黄以来最伟大的发现”Sir James W. Black 因此获得诺贝尔医学生理学奖“自从200年前发现洋地黄以来,-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破”3阻滞剂履历表1894年-发现肾上腺,肾上腺激素1948年-Ahlquist发现和受体1958年-发现受体阻滞剂1964年-心得安上市,治疗心绞痛和高血压, 发明者英国James Black爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病,近年心力衰竭2004年-欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识2009年- 受体阻滞剂临床使用中国专家共识从诺贝尔奖到ESC共识4阻滞剂有效降低血压
3、并减少心血管病事件发生率 .降低死亡率: STOP-Hypertension 1991、MRC 1985、MAPHY 1991 降低中风 : Maphy 降低心力衰竭:meta-analysis JAMA 1997老年高血压:STOP-Hyperlension、STOP 2Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of pros
4、pectively designed overviews of randomised trials. Lancet ,2000; 355:1955-645高血压发病机制血管内皮功能异常中枢神经系统和交感神经胰岛素抵抗遗传系统 RAAS摄钠过多高血压6交感神经增强是高血压的始动因素加压素 血管收缩 心率加快负荷增强阻力增加 水钠渚留内皮素肾素分泌血管紧张素II交感神经交感神经交感神经7高血压交感神经系统和肾素血管紧张素系统是调节血压的重要因素 交感神经系统肾素-血管紧张素系统去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素 II心搏输出量 末梢血管阻力心肌1, 2受体血管1受体、血管紧张素受体球旁细胞1受体血管平
5、滑肌2受体8 人类心脏密度为-受体的一半 三种亚型1在心脏中均有表达 周围动脉1-受体为主,少量-受体1 受体的分布91受体的作用心肌肥厚、纤维化、重构 Simpson et al. J Clin Invest 1983; Morgan et al. Circ 1991心脏毒性(与受体协同) Mann et al. Circ 1991致心律失常 Molina-Viamonte Circ 1991外周血管收缩 Leier et al. Circ 1991肾脏低灌注和钠潴留 Smyth et al. Circ Res 1985; Hesse et al. Br J Pharmacol 10 b1
6、b2 a1NENENECardiac cell toxicityCofactorsSynapse11心脏( 窦房结、房室结、心房心室) 1、2 增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性动脉、静脉 2扩张血管骨骼肌 2扩张血管,增加收缩力肝脏 2分解和合成糖原胰腺(细胞) 2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞 1分解脂肪支气管 2扩张支气管肾脏 1分泌肾素神经末梢2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺2T4T3转化1和2受体介导的生理作用12阻滞剂在心血管领域的应用 缺血性心脏病 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗塞 高血压 心律不齐 非对称性窦性心动过速 在心房纤颤或扑动中的心室率的
7、控制 阵发性室上性心动过速 室性快速型心律失常/心室纤维性颤动(索 他洛尔) 先天性长 QT 综合征 慢性心力衰竭 肥厚性梗阻性心肌病 主动脉疾病 Marfans -主动脉壁夹层形成 二尖瓣下垂 二尖瓣狭窄 法洛氏四联症 手术期间高危13ESC共识 阻滞剂治疗慢性稳定缺血心脏病有心肌梗死史改善存活率 I A 减少再梗 I A 预防/控制缺血 I A 无心肌梗死史改善存活率 I C 减少再梗 I B 预防/控制缺血 I A 所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应当长期使用受体阻滞剂以控制心肌缺血、预防梗死和提高存活率。European Heart Journal (2004) 25, 13411362
8、14受体阻滞作用的特点保留突触前负反馈,不引起心率增快降低心脏传导阻滞发生的可能,阻断1 受体可增加受损心脏后除极和触发活动,可发挥重要抗心律失常和抗震颤作用。改善胰岛素敏感性,对血糖,血脂有良性作用高血压:舒张压下降较明显高血压合并肾功能不全: 增加肾血流量纠正心衰作用可能更全面前列腺肥大激活脂蛋白酶,调节血脂以阻断剂克服阻断剂的副作用糖代谢异常脂质代谢异常支气管痉挛(诱发哮喘)冠状动脉痉挛(诱发心肌缺血)末梢循环障害缓脉加上阻断作用 可解决16阻滞剂与阻滞剂比较对窦性节律、房室传导的抑制作用小,减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力,增加冠脉循环血流量扩张周围血管,降低周围循环
9、阻力17心动过缓和房室阻滞个体差异,有病变基础四肢末端温度下降以及雷诺现象选择性1阻滞剂较好 或具有阻滞作用的阻滞剂乏力(骨骼肌缺血)选择性1阻滞 或+阻滞糖代谢和脂代谢选择性1阻滞 或+阻滞掩盖1型糖尿病低血糖症状(颤抖、心动过速)(不掩盖出汗)选择性1阻滞 或+或阻滞COPD选择性1阻滞剂较好中枢作用(乏力、头痛、失眠、抑郁)水溶性阻滞剂较少性功能障碍?不良反应差别18Sympathetic activation2receptors1receptors1receptorsTarget organic damage & matabolic disturbanceMetoprololBisop
10、rololCarvedilol 1: 1,2=1:20高血压患者交感激活状态选择用药PropranololArotinolol 1 : 1,2=1:8Laletalol 1 : 1,2=1:319盐酸阿罗洛尔全面作用 收益更多1阻断1阻断2阻断降低外周血管阻力扩张冠脉,增加血供改善糖脂代谢增加肾血流量缓解排尿困难高血压冠心病心功能不全糖脂改善心率下降抑制RAAS降低肾素活性中枢性血压调节降低心肌氧耗改善心肌代谢抗心律失常抗血小板凝聚高血压冠心病心功能不全减少去甲肾上腺素分泌抗心肌肥厚抗震颤高血压心功能不全震颤能量代谢和产热调节减轻体重增强脂降作用抑制糖原合成增加胰岛素分泌抗抑郁性活性抗肥胖抗糖
11、尿病抗抑郁抗血脂异常3激动20阿尔马尔的药理学性质及可能的优势阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善受体阻滞剂治疗高血压现状内 容21收缩压200(mmHg)1501000舒张压投与前投与後150(mmHg)100500【対象】原发性高血压患者87例【投与方法】阿尔马尔20mg/日(分2)開始服用、根据症状适量増減池田 正男等;基础与临床,19:695,1985 大多数病例应用阿尔马尔2周后,收缩压和舒张压开始下降,尤其对舒张压有优良的降压疗效阿尔马尔有效降压,更能有效降低舒张压(给药12周时的降压疗效)22血压的变化舒张压收缩压【対象】原发性高血压患者76例【投与方法】阿尔马尔20mg/
12、日(分2)開始服用、根据症状适量増減阿部 裕 等:臨床与研究, 62:243, 1985长期给药有效性(mmHg)18016014012010080807060(月)(/分)心率血压*:p0.001 MeanS.E. ():症例数(前2週)投与前1个月0(2週)123456891011127心率的变化(54)(52)(76)(50)(71)(64)(67)(63)(54)(55)(51)(50)(40)(41)(37)(38)*23 1 受体 血管平滑肌 末梢阻力血浆去甲肾上腺素 1 受体 心肌 心搏出量血压清晨高血压 morning surge清晨高血压机制-交感神经的亢进24 猝死发生时间
13、分布 一过性心肌缺血、猝死、急性心肌梗塞的发病关联性高25服用阿尔马尔前后的24小时收缩压动态比较箭头表示晨起血压的急剧升高盐见 利明等:循环器科,24:299,198826二种高血压患者的 24 小时血压模式:勺型及非勺型曲线血压 (公厘 Hg) 7:00 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00时间睡眠中勺型非勺型Verdecchia P et al。 Hypertension 1994;24:793-801;Imai Y et al。 J Hypertens 1990; 8 (Suppl 6): 71-78.祀$章$17515513511595755527正常人
14、(n=34)0.9 17 0勺型曲线高血压患者(n=38)1.0 18 5非勺型曲线高血压患者(n=15)3.7 53 53中枢神经系统 腔梗 (每人) 3 级损害 (%)心血管系统 心电图示左室肥厚 (%)勺型及非勺型曲线高血压患者发生心脑血管疾病的比例Shimada K et al。 J Hypertens 1992; 10: 875-878.?$28阿尔马尔降压疗效2471例临床研究统计结果报告 (1997-2004)刘国仗等,高血压杂志,13:56,200529目的:观察降压疗效、安全性、耐受性多中心:全国51家医院入选病人:2471名高血压患者(单一用药组n=1215,联合用药组=1
15、256)随访时间:四周剂量:5-10mg bid刘国仗等,高血压杂志,13:56,200530 阿尔马尔全面降压、疗效优异 (19972004年在中国上市后的降压疗效统计)单一用药组 n=1215刘国仗等,高血压杂志,13:56,2005mmHg31阿尔马尔早期降压效果好,4周以内迅速达到目标血压阿尔马尔对于单纯收缩期高血压和舒张期高血压均能有效控制,降低终点事件的风险。提 示:32中青年高血压的患病人数不断上升 据2002年卫生部组织的全国居民27万人营养与健康状况调查资料显示,我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%。估计全国患病人数为1.6亿多。 另据中国高血压联盟的1999年的调查
16、统计,中国在20世纪50年代至70年代,每年高血压患者约一百万人次,这其中45岁以下的中青年人患病率为5.8%左右,而到了20世纪80年代以后,每年高血压的患病人数约三百万人次,其中45岁以下的中青年占到了患病人数的20%。33心理社会应激 交感神经激活 内皮细胞损伤血小板激活,生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加 加快动脉粥样硬化发展内皮细胞 血小板活化 脂质运输 损伤 (PDGF)平滑肌细胞和 纤维组织增生胆固醇堆积 泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展心理社会应激血压心率血流改变34应激防御反应迷走抑制,心脏电稳定性降低b1增加室颤和猝死发生的危险性 心脏交感活性增强 心率 心肌收缩力 收
17、缩压 心肌缺血Wikstrand. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165A35中青年高血压的特点 末梢血管阻力心搏输出量36中青年工作压力大容易导致高血压大脑边缘系统兴奋植物神经系统失衡精神压力交感神经系统兴奋受体受体周围血管阻力增加心输出量增加循环血液量增加血 压 升 高长田洋文: MEDICAMENT NEWS 4月5日号:8,199837中青年高血压患者的血浆肾素活性较高血浆中的肾素活性血浆中的肾素活性Am.Heart.J.89:723-730,1975 38濱 純吉 :Ther. Res.,
18、13:4191, 1992血漿肾素活性投与前投与後*:p0.05 MeanS.D.【対象】本態性高血圧症患者10例【投与方法】20mg/日(分2)投与開始、症状適宜増減*01342(ng/mL/h)阿尔马尔具有抑制血浆肾素活性的作用39塩見 利明 :新薬臨床, 42:1897, 1993収縮期血圧舒张期血圧心率的变化心率计算得分的变化计算得分前期(15分)後期(10分)【対象】未经治疗的原发性高血压12例【方法】本研究使用阿尔马尔10mg bid 口服46周后,比较用药前后在心算这一精神压力试验中的血压、心率的变化。服用阿尔马尔的时间在饭后30分钟的上午和晚上7点30分。心算试验按以下顺序进行
19、:上午在安静的检查室坐位静息20分钟后进行15分钟计算(前期)、休息5分钟、再计算10分钟(后期)。在心算试验中,使用了标准型内田克雷珀林氏精神诊血圧的变化5090130170210(mmHg)110( / 分)90705060(点)40200给药前给药后 *:p0.05 *:p0.01 MeanS.E.*阿尔马尔对精神紧张性高血压的疗效40结 论阿尔马尔对精神紧张性高血压不仅具有很好的降压疗效能提高患者的测试成绩41Hypertension 2008;51;1403-1419; originally published online Apr 7, 2008;Although antagoni
20、sts are indicated in the setting of coronary heart disease or congestive heart failure, combined -antagonists, because of their dual combination of action, may be more effective antihypertensives, although head to head comparisons of maximal doses are lacking. Recent studies indicate an add-on antih
21、ypertensive benefit of aldosterone antagonists in patients uncontrolled on multidrug regimens. 42阿尔马尔的药理学性质及可能的优势阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善受体阻滞剂治疗高血压现状内 容4327%心率与寿命的关系 87次/分 75次/分正常人的安静心率心血管疾病的危险(n=3400,t=25年)美国芝加哥西北大学医学院的格林兰博士60次/分49%44Framingham研究:心率与猝死Kannel WB, et al. Am Heart J. 1985;109:87645受体阻滞剂治
22、疗高血压现状对不同受体阻滞剂药理、药代学的认识不够相对于其他常用降压药物,使用较少选择或使用过程中存在疑虑对治疗对象、药物种类的选择,使用方法的合理性与其他类型降压药的优劣比较462010年中国高血压指南的特点 与2005年指南比较的差别强调综合干预的理念所有患者均要长期坚持非药物疗法,大多数患者需要终身治疗大多数患者需要二种或以上药物联合治疗血压才能达标尽可能选用长效制剂,长期平稳有效控制高血压CCB,ACEI,ARB,利尿剂, 受体阻滞剂及低剂量固定复方制剂均可作为高血压初始和维持治疗药的选择。 受体阻滞剂可用于伴心绞痛,心动过速的高血压患者472010年指南降压治疗流程图单药治疗确诊高血
23、压联合治疗血压160/100mmHg或低危患者血压160/100mmHg;或高于目标血压20/10mmHg的高危患者CADBC+AA+DC+DC+BFFC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BA+D+C+A+DC+A+BA+D+可再加其他降压药,如可乐定等对象:第一步第二步第三步注:A:ACEI或ARB;B:受体阻滞剂;C:二氢吡啶类钙通道阻滞剂;D:噻嗪类利尿剂;:受体阻滞剂;ACEI:血管紧张素转酶抑制剂;ARB:血管紧张素ll受体阻滞剂;F:低剂量固定复方制剂中国高血压防治指南(2010年修订版)48-阻滞剂是治疗高血压初选和维持(一线)药物1970s以来广泛用于治疗高血压1984年
24、JNC推荐(Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057)18年来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V(Arch Intern Med 1993, 153:154-183)1997年美国JNC-VI(Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446)1999年WHO/ISH(J Hypertens 1999, 17:151-183)1999年中国高血压防治指南(中国医药导刊 2000, 2:3-25)英国,加拿大,新西兰,澳大利亚高血压指南2003 JNC,ECS指南2007 ESC指南49MAPHY研究Wikstrand J, et al
25、. JAMA 1988; 259: 1976-1982MAPHY高血压患者中美托洛尔预防动脉粥样硬化时间(年)累积死亡数利尿剂(83/1625)美托洛尔(65/1609)P=0.028降低危险率229080706050403020100012 3 4 5 6 7 8 9 10 1150 P=0.06-48% P=0.03-58% 总死亡率 心血管性死亡率 非心血管性死亡率 每 1000 个 病 人 年 病 例 利尿剂美托洛尔Wikstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982MAPHY研究51CAPPP卡托普利预防计划 (n=10985,年龄:25-86岁
26、,舒张压100mmHg)卡托普利 Vs -受体阻滞剂或利尿剂(任选)心血管病死亡率卡托普利组较低(76vs95,p=0.029)致死性和非致死性心梗发生率两组相近(162vs161)卒中发生率卡托普利组较高(189vs148,p=0.044)52BPLTTC不同降压药物对心血管事件影响的荟萃分析 (n=162341)老药(利尿剂、BB) Vs 新药(ACEI、ARB 、CCB)多个临床试验荟萃分析不同的降压药物组对血压,心血管事件、各终点事件 的影响降压作用无显著差异心血管病死亡率,病残率无差异各项终点事件发生率无差异在降压幅度相同的情况下,各终点事件的发生无差异Lancet.2004 Jan
27、 24;363(9405):331-253JAMA. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗剂强适应症利尿剂受体阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发高血压防治指南确立了受体阻滞剂的地位、价值受体阻滞剂的强适应症a阻滞54来源:各产品说明书阿尔马尔和其他受体阻滞剂比较优秀的药代动力学优势55高血压合并冠心病的降压治疗56受体阻滞剂在心血管疾病中应用的中国专家共识2009年3月受体阻滞剂是高血压患者的初始及长期药物治疗之一,可单独或与其他降压药联合使用(类推荐,A级证据)优先用于:合并快速型心律失常(类推荐,C级证据) 冠心病、慢性心衰(
28、 类推荐,A级证据)交感神经活性增高、高循环动力状态的高血压患者、围手术期高血压患者(a类推荐,C级证据)推荐选用对1受体选择性较高或兼有受体阻滞作用的受体阻滞剂57ESC/ESH 指南:降压药物的选择降压治疗的主要获益源自降低血压本身大部分患者需要通过联合治疗才能降压达标五大类药物均可单独或联合用于起始和维持降压治疗(噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、-受体阻滞剂)Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25:1105-1187 -阻滞剂、尤其与噻嗪利尿剂的联合,不适于代谢综合征或有糖尿病高发危险的患者2007年关注JNC-8(2009
29、.11?)58Holman RR et al. New Engl J Med 2008;359:1565-76.微血管疾病全因死亡任何糖尿病终点心肌梗死P=0.92P=0.24P=0.24P=0.047年年年年ACEI-受体阻滞剂事件比例事件比例事件比例事件比例BPLTTC,BMJ 2008; 336:11210.38ACEI or CA vs BB年龄 65岁 297/7013 308/7058 0.2/0.1 1.03(0.88-1.20) 年龄65岁 519/6484 569/6648 -0.8/-0.2 0.94(0.84-1.06) 事件数/ 患者数SBP/DBP差异 (mmHg)风
30、险比(95%CI)P值 前者后者0.51.02.0前者更好后者更好风险比(95%CI)B预防总体心血管事件方面和CCB/ACEI相当600123UKPDS/Captopril STOP2/ACEIsCAPPP/Captopril ALLHAT/LisinoprilANBP2/Enalapril All ACEIsp = 0.1617/358237/2213148/5493675/15255107/30391184/2635821/400215/2205189/5492457/9054112/3044994/2019510.2% (4.6) 2p = 0.03荟萃分析:ACEIs vs. 利尿剂
31、/阻滞剂 致死性与非致死性脑卒中ACEIs较好利尿剂/阻滞剂较好利尿剂/阻滞剂试验事件数 / 研究对象人数异质性检验 危险比 (95%可信区间)差别 (SD)ACEIsStaessen JA, et al. Lancet 2001;37:1305-15 Staessen JA et al. J Hypertens 2003;21:1055-76.61ALLHAT thiazASCOT BPLACONVINCEELSAINSIGHTINVESTNICS-EHNORDILSHELLSTOP-2 阻滞剂/利尿剂VHASSubtotal(l-squared=4.1%,P=0.403) Comparis
32、ion P=0.0001ARBCASE-JMOSESVALUESubtotal(l-squared=54.1.0%,P=0.113) Comparision P=0.48Overall(l-squared=25.4%,P=0.123) Comparision P=0.0001CCBs较好试验0.20.52危险比 (95%可信区间)利尿剂和/或阻滞剂事件CCBs事件非CCBs15ARB或阻滞剂好0.77(0.66,0.89)1.15(0.89,1.47)0.63(0.28,1.44)0.91(0.65,1.26)0.89 (0.70,1.12)0.94(0.83,1.07)0.87(0.71,1
33、.06)0.88(0.82,0. 94)1.29(088,1.89)1.20(0.76,1.89)0.87(0.74,1.03) 0.95(0.82,1.10)1.25(0.34,4.64)675/15255422/9618118/836114/115774/3164148/113098/210196/547038/940237/22134/7071934/584050.77 (0.26,2.22)0.82 (0.66,1.01)0.86(0.82,0.9)0.97 (0.61,1.54)377/9048327/9639133/82419/117767/3157131/112676/204159/541037/942207/21965/7071458/5198860/234942/671281/7596383/10616278/8812647/235436/681322/7649405/106843505/94559长效CC
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