环境中的毒物及其危害

1、环境中的毒物及其危害第1页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五1已注册化学物5500万种，每年新增化学物400万种，已进入环境的常见化学物10万种，在全球性环境问题中，约70%由化学物污染所引起第2页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五2说起化学中毒，许多人第一时间想到的是高氟饮用水导致氟骨症、氯气泄漏，这些电视上看到的“外地新闻”事实上，由于化学品充斥着我们的生活，所以化学中毒距离我们每个人并不遥远化妆品汞超标、蔬菜过多农药残留、装修建材毒气化学品在造福我们生活的同时，也对我们的健康造成了威胁第3页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五3南

2、京雾霾第4页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五4无处不在的化学品污染种类繁多的污染源工业废水、生活污水工业废气固体废弃物广泛存在于环境中地表水、地下水空气（室内空气）土壤、沉积物造成一定的食品污染动物饲料人类食品第5页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五5Bird FluAIDSBovine Spongiform Enceohalopathy (BSE)Dioxin CrisisStreptococcus SuisSARS重大传染性疾病和中毒事件严重威胁人类的生存第6页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五6臭氧层耗损与破坏温室效应 森林锐

3、减淡水污染海洋污染酸雨环境化学污染(水俣病)大气污染生物多样性减少 土地沙漠化1. 环境安全第7页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五7年代国家/地点毒物/药物中毒后果受影响人数1930美国底特律磷酸三甲酚酯（TOCP）污染酒迟发性神经病（OPIDP）约160001935-1937欧洲、美国、巴西二硝基酚、三苯乙烯白内障、骨髓抑制约100001937美国磺胺酏剂、非那西丁肾功能衰竭发病358，死亡1071945日本广岛原子弹爆炸（热辐射、核污染、辐射雨）“原子病”死亡1869401950日本水俣市甲基汞废水污染“水俣病”发病182，死亡501952英国伦敦烟雾事件（SO2、金

4、属粉尘污染）心、肺疾病死亡约40001956-1961欧洲、亚洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反应停短肢畸形儿（“海豹事件”）西德6000-8000，日本1000，全球约200001968日本爱知县米糠油（PCBs污染）中毒事件皮疹、肝损伤、四肢麻木发病约8000，死亡161972日本镉污染稻米“痛痛病”发病280，死亡341984印度博帕尔异氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障碍中毒200000，死亡6000，死胎379/865孕妇 历史上十件重大公害事件第8页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五8严重的环境污染导致众多中毒事件发生第9页，共119页，2022年，5月20日，3

5、点3分，星期五9全球的环境状况目前正在急剧地恶化我国正面临着严峻的环境污染问题WHO呼吁： Our Planet, Our health ！第10页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五10三聚氰胺超标奶粉金浩茶油被曝致癌物（BaP）超标“红心鸭蛋”事件“横纹肌溶解症”事件农药残留“毒韭菜”农夫山泉“砒霜门”事件“瘦肉精”猪肉中毒事件谁来保证“食品安全”？2. 食品安全第11页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五113. 药品安全2009年，上海华联制药厂甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损 害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。 “甲氨蝶

6、呤注射液”污染事件2006年，湖北武汉一名三岁女孩使用鱼腥草注射液后死亡。过去的一年多，武汉市已有4人因使用鱼腥草注射液死亡。 “鱼腥草”事件2006年，青海西宁部分患者使用“欣弗”后，出现胸闷、心悸、心慌等临床症状，青海药监局第一时间发出紧急通知，要求该省停用。 “欣弗”事件2008年，云南省红河州6名患者使用黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液后出现严重不良反应,其中有3例死亡。“刺五加”事件2008年，陕西省4名婴儿使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液发生不良反应，其中1例死亡。 “茵栀黄”事件“糖脂宁”事件2008年，2名糖尿病患者在吃了“糖脂宁胶囊”后死亡，致死 原因是添

7、加了西药成份格列本脲。2009年，青海省3名患者使用黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液发生不良事件，并有死亡病例报告。“双黄连”事件第12页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五122009年我国新发各类职业病1.8万余例，其中尘肺病约占80%，在尘肺病新病例中，煤工尘肺和矽肺占91.9%。2009年共报告各类急性职业中毒552例、慢性职业中毒1912例。职业病病例数前三位的行业依次为煤炭，有色金属和冶金。引起慢性职业中毒的化学物质排在前3位的分别是铅及其化合物、苯、砷及其化合物。4. 职业安全第13页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五

8、135. 新材料安全纳米材料技术才刚刚起步，大量的科学问题有待发现，技术有待开发！ 一些纳米材料可以透过血脑屏障，对呼吸系统、心血管系统、中枢神经系统和免疫系统造成影响。另外纳米材料透过血睾屏障、胎盘屏障的研究也偶有报道。一旦透过生殖系统的屏障，则可对精子生成过程、精子形态以及精子活力产生不良影响，还可以对胚胎早期的组织分化和发育产生不良影响，从而威胁人类的自身繁衍。 2009年，The European Respiratory Journal (ERJ) 报道中国工厂操作纳米颗粒涂料的工人死亡的病例。后经证实致死的主要因素并非产品中添加的TiO2颗粒，但是纳米颗粒的生物安全性任然引起的各界的

9、广泛关注。Eur Respir J, 2009 第14页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五14山西朔州毒酒事件：1998年春节前，山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒，批发给外地个体户。这些散装白酒流向社会后，被山西省朔州市、大同市部分群众饮用，从1月26日开始有人中毒 触目惊心的中毒案例第15页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五15经省技术监督局事发后测定，这些勾兑的散装白酒每升含甲醇361克，超过国家标准902倍患者呕吐、头痛、呼吸困难，没等救治便相继死亡。短短几天时间，朔州、大同等地先后发现数百名群众饮假酒中毒住院，其中近30人死亡第16页，共1

10、19页，2022年，5月20日，3点3分，星期五16苏丹一号事件： 2004年，中国内亨氏美味源公司、湖南长沙坛坛香调料食品有限公司和中国肯德基餐厅销售的新奥尔良烤翅和烤鸡腿堡调料被发现含有苏丹一号成分高露洁牙膏事件：高露洁全效牙膏含三氯生被疑致癌？第17页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五17芬达、美年达致癌争论：英国食品标准局认为：如果汽水同时含有苯甲酸纳(防腐剂)与维生素C(抗氧化剂)这两种成分，可能产生相互作用生成苯苯是致癌物包括芬达汽水、美年达橙汁等众多流行软饮料在内，都含有防腐剂和抗氧化剂，可能构成致癌危险可口可乐、百事可乐两大国际饮料巨头遭遇棘手问题第18页，

11、共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五18南京汤山中毒事件（9.14事件）：2002年9月14日上午，在南京汤山镇从早上6点开始就有多人前来位于汤山1号的南京军区总院汤山门诊就诊，患者出现腹痛、腹泻、恶心和呕吐等症状，甚至昏迷和死亡，而且患者越来越多，到上午12点达到300多人，死亡几十人2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，经医院抢救无效死亡42人 2002年9月13日晚11时许，南京市江宁区汤山镇经营“菊红”面食店的陈正平潜入“正武”面食店，将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到该店食品原料内第19页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五19这起食

12、物中毒造成的危害巨大，后果特别严重陈正平已于当年10月被执行死刑第20页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五20由此我们可知毒物是：无时不在无处不有无人不及第21页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五21毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任，它是人类生活最贴近的学科之一有人把它作为一个 “警察”学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进行评价Toxicology is a science for the wellbeing of mankind 第22页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五22【主

13、要内容】现代毒理学概况 毒理学一些基本概念 毒理学展望毒理学重点实验室和网络资源第23页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五23一、现代毒理学概况第24页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五24 毒理学（Toxicology) Toxon(弓箭） 古希腊词toxikon（毒物） Toxic-拉丁语toxious(poisonous) logy-古希腊词logous(描述）毒理学是研究毒物的科学，也有人译为毒物学第25页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五25毒理学是现代医学的一门基础学科，其发展与生命科学同步毒理学（toxicology）是

14、从生物医学角度研究环境因素（包括化学、物理和生物因素）对生物体的损害作用及其机制的科学 第26页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五26现代毒理学(Modern toxicology)：研究外源因素（化学、物理或生物因素）及内源因素（由外源和内源化学物形成的氧自由基、活性中间体等）对生物体（living organisms）和生态系统（ecosystem）的损害作用（adverse or harmful effects）与机制，以及中毒的诊断、治疗和预防的科学第27页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五27现代毒理学基础学科：与其他学科尤其是生命科学广泛联系

15、和渗透应用学科：与经济建设、人民生活和生态环境保护密切相关第28页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五28毒理学的任务研究化学物质的损害作用及其机理，从而推动医学生物学的发展对化学物的有害作用的诊断、预防、治疗措施提供科学依据对外源化学物质进行定量的安全评价，包括制定卫生法规、标准及管理条例等第29页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五29 毒理学研究内容毒理学的两个基本功能检测理化因素产生有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）第30页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五30毒理学主要三大研究

16、领域描述毒理学（descriptive toxicology） 机制毒理学（mechanistic toxicology） 管理毒理学（regulatory toxicology） 虽然每个领域都有其鲜明特征，但三者紧密关联，构成毒理学研究的核心危险度评定/风险评估第31页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五31由于具有基础科学与应用学科的双重属性，现代毒理学已被应用于安全性评价（safety evaluation）、危险度评定（risk assessment）、危险性管理与交流（risk management and communication）对于预防、控制和消除威胁人类

17、生存环境质量和生命质量的危险因素，改善卫生状况，促进人群健康，维护国家安全至关重要32毒理学的应用和意义第32页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五32（一）描述毒理学（descriptive toxicology） 直接研究的是毒性鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索第33页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五33识别和了解外源和内源因素对生物系统（biological systems）产生损害作用的细胞、生化和分子机制机制毒理学，特别是毒理基因组学（toxicogenomics）和药物基因组学（

18、pharmacogenomics）的研究成果，对于应用毒理学许多领域非常重要（二）机制毒理学（mechanistic toxicology） 第34页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五34证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（e.g. Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase）验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应（ e.g., Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）机制毒理学研究成果

19、在应用毒理学（Applied Toxicology） 领域的主要用途第35页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五35设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病(e.g., Thalidomide)准确了解人类与实验动物间毒性反应的差异，识别和保护遗传上易感的个体免遭因环境暴露引起的危害进一步加深对生理学、药理学、细胞生物学、生物化学等基础学科的了解（e.g., Tetrodotoxin） 第36页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五36根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药

20、品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的（三）管理毒理学（regulatory toxicology） 第37页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五37其他研究领域法医毒理学（forensic toxicology)临床毒理学(clinical toxicology)环境毒理学（environmental toxicology)生态毒理学(ecotoxicology)第38页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五38毒理学科学与艺术 “科学（science）” 是毒理学研究中观察和收集资料，即获得论据和事实 “艺术（art）” 是指如何应用这

21、些毒性资料（事实和数据），来预测对人群、动物和其他环境生物的潜在危害从而形成假说和外推，即从动物外推到人体，从个体外推到群体的过程第39页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五39 Toxicology, like medicine, is both a science and an art. 第40页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五40 the science of toxicology is defined as the observational and data-gathering phase the art of toxicology consi

22、sts of the utilization of the data to predict outcomes of exposure in human and animal populations and effects of ecological environment第41页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五41二、毒理学基本概念第42页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五42（一）毒物 毒物（toxicant / poison）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质第

23、43页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五43第44页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五44（二）毒性毒性（toxicity）: 是化学物质能够造成机体 损害的能力 毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性第45页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五45 某些化学物的半数致死剂量（LD50） 化学物LD50（mg/kgbw）乙醇(Ethyl alcohol）10000氯化钠(Sodium chloride）4000硫酸亚铁(Ferrous sulfate）1500硫酸吗啡(

24、Morphine sulfate）900苯巴比妥钠(Phenobarbital sodium）150滴滴涕(DDT）100印防已毒素(Picrotoxin）5硫酸士点宁(Strychnin sulfate）2烟碱(Nicotine）1d-筒箭毒碱(d-Tubocurarine）0.5 (Hemicholinium-3)0.2河豚毒素(Tetrodotoxin）0.12,3,7,8-四氯二苯-p-二恶英(TCDD）0.001肉毒杆菌毒素(Botulinum toxin）0.00001第46页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五46常用以表示急性毒性的大小。 LD50数值越小，表

25、示外源化学物的毒性越强，反之，LD50数值越大，则毒性越低第47页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五47（三）毒作用毒作用（toxic effect）：又称毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又称不良反应、损伤作用或损害作用第48页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五48毒作用是指化学物质本身或代谢产物在作用用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果第49页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五49（四）毒效应谱毒效应谱 (spectrum of toxic effect)：是指机体接触外源化学物后

26、，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用） 死亡第50页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五50死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理、生化改变机体对外源化学物的负荷增加外源化学物对机体的毒效应谱第51页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五51是指外源化学物可以直接发挥毒作用的器官（五）靶器官（target organ） 毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所第52页，共119页，2022年，5月20日，3

27、点3分，星期五52化学物进人机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性 （六）选择性毒作用是指在接触条件完全相同的情况下，化学物对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象第53页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五53形成选择性毒性的原因物种和细胞学差异不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异不同组织器官对化学物质亲和力的差异不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异 第54页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五54选择毒性的意义给毒理学中用某一种属（实验动物）

28、来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、抗生素 第55页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五55（七）生物学标志生物学标志（biomarker）:又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进入组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标通常把生物学标志分为接触标志、效应标志和易感性标志第56页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五56接触标志（biomarker of exposure）：检测外源

29、化学物及其代谢物或与内源性物质反应产物的指标作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息第57页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五57易感性标志（biomarker of susceptibility)： 是检测机体对外源化学物的生物敏感性的指标 效应标志（biomarker of effect）:是指检测外源化学物或其代谢物所致健康损害效应的指标作为毒物作用效应的指标，提供对机体的损害信息第58页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五58 接触标志 效应标志暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应 易感性标志 从暴露到健康效应的模式图和与

30、生物学标志的关系第59页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五59（八）毒物在体内的过程第60页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五60三、毒理学展望Perspectives of Toxicology第61页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五6162基础科学与应用学科的双重属性毒理学是集成的、多元的、创新的和服务性的科学，很少有哪个学科能像毒理学一样既是基础科学（basic science）又是应用学科（applied disciplines）毒理学不仅是公共卫生与预防医学的主干学科，也是现代医、药学的重要基础学科。毒理学与医学科学和生命

31、科学同步发展，与经济建设、人民生活和环境生态保护密切相关毒理学已历经毒物及中毒现象的观察记录时代、实验毒理学时代、分析/机制毒理学时代而跨入计算/预测毒理学时代作为加强环境保护，维护生态平衡，保障人民生命安全和健康的重要支柱学科第62页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五6263纵观毒理学史，她的产生紧密伴随植物学、动物学和矿物学，并形成现代的植物毒理学、兽医毒理学和金属毒理学19世纪掀起了工业和政治革命的浪潮，毒理学与药理学、物理学、生理学、人体解剖学、分析化学、合成化学、临床医学、营养与食品卫生学、流行病学、统计学等紧密联系，逐步发展为今天的药物毒理学、法医毒理学、职业毒

32、理学、环境毒理学、生态毒理学、食品毒理学、临床毒理学、靶器官毒理学等高度综合又高度分化的鲜明特色第63页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五636420世纪以来，基础医学的许多新兴学科和前沿学科（如分子生物学、神经生物学、生殖生物学等）崭露头角，极大地推进了现代毒理学的快速发展，形成了当代的分子与遗传毒理学、神经与行为毒理学、生殖与内分泌毒理学、表观遗传毒理学、细胞毒理学、免疫毒理学等过去20年中，由于系统生物学（systems biology）、生物信息学（bioinformatics）等对生命科学的主导和引领作用，使现代毒理学进入发展高峰期，标志着一个全新的系统毒理学和计

33、算毒理学时代的来临伴随着社会医学、卫生事业管理学、卫生经济学、卫生法学等学科的发展，管理毒理学已成为现代毒理学研究的根本目的和主要成果第64页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五64现代毒理学的战略地位与研究方向按研究领域分 药物毒理学食品毒理学临床毒理学 工业毒理学 分析/法医毒理学计算/预测毒理学替代毒理学 环境毒理学职业毒理学军事毒理学转化毒理学 管理毒理学按毒物性质分 农药毒理学金属毒理学有机溶剂毒理学 放射毒理学兽医毒理学植物毒理学 纳米毒理学按机制研究分分子毒理学细胞毒理学干细胞毒理学受体毒理学/膜毒理学遗传毒理学表观遗传毒理学生化毒理学系统毒理学按靶器官分血液毒

34、理学 免疫毒理学生殖毒理学 （发育毒理学/ 内分泌毒理学）呼吸毒理学 肝脏毒理学神经毒理学肾脏毒理学 心血管毒理学皮肤毒理学现 代 毒 理 学环境安全生态安全职业安全食品安全药品安全新物质/材料安全公共卫生与预防医学人民健康 国家安全65第65页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五6566（一）系统毒理学系统毒理学（systems toxicology）是以毒理基因组学为基础，通过分析有害物质不同暴露（方式、剂量、时间等）后基因表达谱、蛋白质表达谱和毒物代谢谱的改变，结合传统毒理学的研究资料，利用生物信息学和计算毒理学技术，系统研究外源化学物/环境应激因素与生物系统（在细胞、

35、组织、器官和生物体整体水平上）的交互作用（interactions），定量描述生物功能、表型和行为，阐明毒作用通路（toxicity pathways）与机制，揭示联合（复合）暴露效应，发现新的生物标志（biomarkers），深入进行安全性评价和危险度评定，实现毒物毒性的快速筛选、预测和分类第66页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五66671990年启动、2003年结束的人类基因组计划（human genome project, HGP），是生命科学史上第一个大科学工程，她第一次揭示了人类的生命密码HGP与随后发展的各种“组学”技术等把生物学带入了全新的“系统生物学”时代

36、。系统毒理学（美国国家毒理基因组研究中心，2003）是在系统生物学基础上发展起来的一门新兴、前沿学科，必将成为今后数十年毒理学研究领域的重点发展方向第67页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五67通俗而言，系统毒理学是将毒理基因组学，传统毒理学和生物信息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，因此，必需进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料第68页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五68系统毒理学科学必须从分子表达实验和毒理学搜集数据，并将它们转变为应

37、激状态下细胞和机体毒理学应答的知识这将通过开发信息资源库支持来自多领域的数据和计算机模拟来完成第69页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五69Systems ToxicologyMarriage of toxicology, bioinformatics, systems engineeringEstimation of risk from chronic and subchronic exposuresUnderstanding of mechanisms of actionTissue and organ system interactionsEcological fac

38、tors第70页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五70Gene/Protein ListsSubjectiveBiological Interpretation“Phenotypic anchoring” of gene/protein expression“Systems Toxicology” Clinical chemistryHistopathologyWeight, physiologyADME, metabolitesTreatmentINTEGRATEDSYSTEMSTOXICOLOGYData & literature mining Gene/protein

39、 functional groups, pathways, networks, and iterative biological modeling第71页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五71系统毒理学网络第72页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五72第73页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五7374（二）计算毒理学计算/预测毒理学（computational/predictive toxicology）是以计算化学（computational chemistry）、计算生物学（computational biology/in sil

40、ico biology）或生物信息学及系统生物学为基础，运用先进的高通量测试（high throughput assays）方法，结合光学分子成像技术和现代仪器分析技术研究和发展多种计算模型，高效、快速筛检和预测外源化学物的毒性和有害健康效应，确定并定量表征有毒物质暴露的危险度（quantitative risk assessment）第74页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五7475总之，作为一个多学科参与、多中心合作、创新而极具前景的研究领域，计算/预测毒理学已成为21世纪毒性测试新的方向与发展战略第75页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五75（三）

41、剂量-反应关系观察到损害作用最低剂量（LOAEL)未观察到损害作用的剂量（NOAEL)是计算参考剂量（RfD)和确定卫生标准的关键参数必须营养成份：过少出现缺陷；过多出 现中毒非营养性毒物：超过安全阈值，出现毒性反应第76页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五76第77页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五7778（四）表观遗传毒理学表观遗传毒理学（epigenetic toxicology）：是研究环境有害因素引起的、不涉及DNA序列变化的、可遗传的（通过有丝分裂、减数分裂在体细胞间及代际间传递）基因表达改变DNA甲基化（DNA methylation）组

42、蛋白修饰（histone modification）染色质重塑（chromatin remodeling）非编码RNA（non-coding RNAs）第78页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五7879环境有害因素通过表观遗传变异导致健康损伤效应，已成为毒作用机制研究的重要领域表观遗传毒理学在化学致癌研究、药物安全性评价和化学物危险度评定中必将发挥重要作用由于表观遗传改变的可逆性，科学的干预措施能通过影响表观遗传调控网络而逆转不利的基因表达模式和表型，可为环境相关疾病的早期诊断、治疗和预防提供新的思路与策略第79页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五798

43、0（五）替代毒理学（毒理学替代法）毒理学研究中以“3Rs”原则为导向设计的实验方法被定义为毒理学替代法（alternative toxicological methods）“优化”（refinement）实验程序，提高实验动物福利，降低或消除动物疼痛或痛苦的方法“减少”（reduction）实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法“替代”（replacement）整体动物实验的方法，例如采用培养的细胞、组织或特定的动物器官等进行的体外试验，选用昆虫、线虫、果蝇、斑马鱼、非洲爪蟾等模式生物进行的体内试验，以及利用理化技术和计算模型预测毒性的方法第80页，共119页，2022年，5月20日，3点

44、3分，星期五8081近20年来，毒理学替代法已受到许多发达国家政府和科学界的高度重视，研究工作和成果已取得明显进展 随着“3Rs”原则的倡导与实施以及生物医学研究模式的转变，传统的整体动物实验面临严峻挑战，替代动物实验的体内、外模型研究已成为现代毒理学的重要发展方向第81页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五8182（六）转化毒理学转化毒理学（translational toxicology）是研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断、治疗和预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理

45、学分支学科是“组学”、计算生物学、遗传-表观遗传学等创新的时代产物第82页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五8283强化理论与实践、基础与临床、宏观与微观的整合，开展多层次、多靶点、多水平、多学科研究重点解决环境、生态、职业、食品、药品、新物质和新材料安全等全球性公共卫生问题，不仅是转化毒理学研究的根本任务，也是现代毒理学发展的主要方向与目标第83页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五83四、毒理学重点实验室和网络资源第84页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五84现代毒理学重点实验室环境毒理学食品毒理学系统毒理学药物毒理学环境内分泌干扰

46、物与人类生殖健康医药、农药毒性机制与安全性评价毒理基因组与人类重大疾病食物所致健康危害与控制对策毒理生物信息学“现代毒理学”教育部重点实验室主要研究方向与研究内容 细胞分子毒理学实验平台 环境化学物检测分析平台 SPF级动物试验研究平台 毒理生物信息学技术平台第85页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五85环境内分泌干扰物与人类生殖健康医药、农药安全性评价与毒性机制毒理基因组与人类重大疾病食物所致健康危害与控制对策毒理生物信息学环境遗传交互作用与不孕不育生殖危害接触、效应、易感性生物标志物环境应答基因、蛋白表达与调控环境-基因交互作用与环境相关重大疾病医药、农药的毒理学研究与

47、安全性评价避孕药具不良反应监测与风险评估食源性毒素形成、迁移与监测食品中重金属化学形态与毒性机制毒物生物信息资源库环境健康评价模型“现代毒理学”教育部重点实验室主要研究方向与研究内容第86页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五86SPOT-AXChromo 4Orion 2细胞分子毒理学实验平台FCMConfocol MALDI-TOFIX 707900 Real-Time PCR TaqMan OpenArray第87页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五87SPF级动物试验研究平台第88页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五88GC-M

48、SLC-MS-MS环境化学物检测分析平台第89页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五89ToxicogenomicsBioinformaticsConventional ToxicologyGenomicsTranscriptomicsProteomicsMetabonomicsPhenomicsCompute-assisted ModelInformation DatabaseLC-MS/MS, GC-MS/MS, NMR, etc. Microarray毒理生物信息学技术平台第90页，共119页，2022年，5月20日，3点3分，星期五90王心如 教授 博导生殖内分泌毒理学EEDs/HAAs与人类生殖健康研究张正东 博士 教授博导遗传毒理学环境危险因素与DNA损伤修复研究李磊 博士 教授食品化学与营养学 食源性毒素的形成、迁移与监测研究蔡云清 博士 教授博导营养与食品卫生学中国居民膳食结构与安全性研究李忠 博士 教授博导食品毒理学食物所致健康危害机理与控制政策研究周建伟 教授 博导分子毒理学毒理