任务一 肾上腺皮质激素类药

1、案例 某一年级一女生，最近经常流鼻血，家长以为上火不在意，偶然发现小女孩身上也有散在的瘀点或瘀斑，四肢较多，经询问孩子无外伤的情况。带小女孩到医院就诊。诊断：特发性血小板减少性紫癜。问题：1、该女生所患疾病能否用糖皮质激素治疗？用药的依据是什么？ 2、该女生应用糖皮质激素可能造成哪些不良反应？应如何防范？分析：1、糖皮质激素可刺激骨髓造成血，升高血小板。 2、长期应用糖皮质激素引起的不良反应如类肾上腺皮质功能亢进综合征、诱发或加重感染、诱发精神病或癫痫发作、诱发或加重溃疡、抑制生长发育、伤口愈合迟缓等。还要防止突然停药的不良反应如医源性肾上腺皮质功能不全及反跳现象及停药症状。第一页，共六十页。

2、概述 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。按生理作用分为三类：盐皮质激素（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）第二页，共六十页。糖皮质激素（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛性激素（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。第三页，共六十页。化学结构第四页，共六十页。 构效关系（1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-醇羟基是保持生理功能所必须的基团；（

3、2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；第五页，共六十页。（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6） C6 , C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。第六页，共六十页。【分泌调节】 糖皮质激素的分泌受ACTH负反馈调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午810时氢化可的松血浓度到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低。 糖皮质激素第

4、七页，共六十页。下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统第八页，共六十页。 【常用药物】口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松 、氟轻松第九页，共六十页。 【体内过程】 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中 80%与BCG结合），肝中浓度较高，70%经肝代 谢。 如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙 第十页，共六十页。 a效应1. 糖代谢：升高血糖。2. 蛋白质代谢:3. 脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。 糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着

5、重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促进糖原异生；(2) 减慢G.S分解；(3)减少机体组织对G.S的摄取和利用。促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。第十一页，共六十页。 4水和电解质代谢： 潴钠排钾、低钙。 与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外，促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。 第十二页，共六十页。1. 抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点：强大、非特异性；无抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性）炎症。【药理作用】（主要为四大抗）第十三页，共六十

6、页。 对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状； 对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。 第十四页，共六十页。1. 抑制磷脂酶A2。抑制PLA2活性,使炎症介质（ LTB4、PGE2等）的生成与释放减少；2. 稳定溶酶体膜。减少水解酶的释放，减轻细胞和组织的损伤性反应; 3. 收缩血管，降低毛细血管的通透性。GCS与靶细胞胞浆内的GCS受体（G-R）相结合，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。对基因的作用主要在于靶基因转录的RNA对蛋白合成的反

7、应。 作用机制第十五页，共六十页。抑制吞噬细胞功能。抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。 6.抑制某些细胞因子黏附分子及NO生成。7. 诱导炎症细胞凋亡。 8. 抑制炎症后期肉芽组织的增生。抑制成纤维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成。 如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等，第十六页，共六十页。 2. 免疫抑制与抗过敏抗免疫机制： 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 破坏和解体淋巴细胞； 小剂量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体，干扰补体参与免疫反应过程。抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GCS

8、可减少过敏物的释放。第十七页，共六十页。 抗内毒素提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。 注意：不能中和、破坏内毒素；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；合用足量而有效的抗菌素；第十八页，共六十页。 4. 抗休克 机制：是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性。解除小血管痉挛，改善微循环。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。第十九页，共六十页。5. 影响血液与造血系统 增强骨髓造血功能，使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒细胞、纤维蛋白原增加，缩短凝血时间；使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、

9、单核细胞减少。糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 6允许作用（permissive action）第二十页，共六十页。 7. 其他作用（1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。（2）中枢兴奋：（3）促进消化：（4）增加肾小球滤过率 第二十一页，共六十页。 【临床应用】 1. 肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。 2. 严重感染：如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖

10、皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。注意：细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用病毒、肺结核：一般不用；第二十二页，共六十页。Q&A:1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。第二十三页，共六十页。 3. 防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜

11、混浊和粘连。第二十四页，共六十页。 休克： 对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。 对感染性休克（首选） 对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。 过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。第二十五页，共六十页。5. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮

12、质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。 第二十六页，共六十页。6. 血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性 淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。皮肤病：局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。 第二十七页，共六十页。 不良反应1. 类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症） 由于过量GCS引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。 一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加

13、用氯化钾。第二十八页，共六十页。第二十九页，共六十页。 2. 诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌 易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。第三十页，共六十页。 3. 消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。 第三十一页，共六十页。4. 骨质疏松、延缓伤口愈合 减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇

14、女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合5. 延缓生长 抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎 第三十二页，共六十页。6. 神经精神异常：可诱发精神或癫痫，儿童 大剂量可致惊厥。7. 白内障、青光眼：大剂量长期局部和全身 用药均可发生。8. 肾上腺皮质萎缩和功能不全原因：长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。第三十三页，共六十页。 突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克）措施：长期用药需逐渐减量停药; 停药前加用A

15、CTH或采取隔日给药。 停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。概念：指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，引起原病复发或恶化的现象。9. 反跳现象第三十四页，共六十页。 禁忌症 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。 当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。 第三十五页，共六十页。1.

16、大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。2. 一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。3. 小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。4. 隔日疗法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午810时一次服完。 用法和疗程第三十六页，共六十页。 性激素和计划生育用药第三十七页，共六十页。 主要由性腺分泌，属甾体化合物，临床用人工合成品和其衍生物。雌激素（estrogen）：卵巢卵泡膜细胞分泌雌二醇 （estradiol，E2） 。孕激素（progestogen）：黄体、妊娠后胎盘分泌雄激素（androgen）：主要由睾丸间质细胞

17、分泌。第三十八页，共六十页。图 女性激素的分泌与调节第三十九页，共六十页。 激素的分泌调节下丘脑垂体性腺正反馈调节：排卵前雌激素，促垂体前叶分泌LH促排卵。负反馈调节：黄体期 雌激素较高抑制下丘脑分泌 GnRH FSH，抑制卵泡发育。 孕激素较高 抑制垂体前叶LH分泌 抑制排卵抗排卵避孕药：雌激素+孕激素，抑制排卵。 第四十页，共六十页。 作用机制雌激素 + 细胞核受体作用DNA 诱导合成特异蛋白质效应（子宫肥大，代谢）。第四十一页，共六十页。 雌激素类药及拮抗药 雌激素类药物 天然激素作用弱，常用衍生物；油剂吸收缓慢， 作用持续时间长。 常用药物 雌二醇: 天然激素，作用弱，注射给药。 炔雌

18、醇: 雌二醇衍生物，作用强，口服。 炔雌醚: 长效，储存于脂肪，口服1次，持续7-10 天 己烯雌酚: 人工合成，作用弱。 第四十二页，共六十页。 生理、药理作用1. 未成熟女性，促进性器官发育，维持女性第二性；2. 成熟女性，与孕激素协同，参与形成月经周期，增 强子宫对缩宫素的敏感性；阴道上皮增生，浅表细胞角化；3. 较大量（1）抗催乳素，抑制乳腺分泌。 （2） 抗排卵（负反馈调节）。 （3） 抗雄激素作用。4. 引起轻度水钠潴留 Bp 促骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合 促进青春期生长发育 抑制围绝经期骨质丢失。5. LDL， HDL，降低糖耐量； 促进凝血（增加凝血因子II、VII、IX、X)

19、第四十三页，共六十页。 临床应用1. 绝经期综合征（更年期综合征）：卵巢功能雌激素，促性腺激素，植物神经紊乱神经症状。2. 预防绝经后和老年性骨质疏松、老年性阴道炎、女阴干枯症；小剂量预防冠心病、心梗。 3. 卵巢功能不全、闭经：补雌激素，促进性器官、性征发育，合用孕激素，形成人工月经周期。4. 功能性子宫出血：促内膜增生，修复创面止血（+孕激素）第四十四页，共六十页。5. 乳房胀痛和产后退乳（抗催乳素作用）。6. 晚期乳腺癌：晚期癌，并绝经5年，缓解率40%，绝经前禁用。7. 前列腺癌：改善症状，抑制癌生长（抗雄激素作用；负反馈抑制雄激素分泌）。8. 痤疮： 因雄激素过多引起，雌激素对抗雄激

20、素，疗效肯定。9. 避孕：+孕激素第四十五页，共六十页。不良反应1. 常见：呕心、厌食、头昏等，减量反应轻。2.长期剂量大（1）刺激内膜过度增殖子宫出血，子宫癌发生增加。（2）水钠潴留、胆汁淤积性黄疸 （高血压、肝功能不良）第四十六页，共六十页。孕激素类药常用药物：孕酮（黄体酮，progesterone）作用弱，注射给药17-羟孕酮：甲地孕酮、甲羟孕酮（孕酮衍生物）19-去甲睾丸酮：炔诺酮、炔诺孕酮（妊娠素衍生物第四十七页，共六十页。 生理和药理作用1.生殖系统（1）使内膜转为分泌期，利于孕卵着床、发育。 大剂量使内膜退化、萎缩。（2）抑制子宫，降低对缩宫素敏感性， “保胎”。（3）与雌激素一

21、起促进乳腺发育，为哺乳作准备。（4）较大剂量抑制排卵（负反馈调节 LH ）。2.对抗醛固酮、利尿。3.轻度升温，在月经周期黄酮相基础体温高. 第四十八页，共六十页。 临床应用1. 功能性子宫出血（缺孕激素） 促内膜同步进入分泌期，发育成熟完全脱落完全。2. 痛经：多在排卵后（生成PG ），子宫过度收缩， 孕激素抑制排卵及子宫收缩。 子宫内膜异位症：抑制排卵，无月经周期变化；孕激素使异位子宫内膜退化。3. 先兆、习惯性流产 有安胎作用，对习惯性流产效差。炔诺酮使女胎男性化，禁用; 黄体酮偶使生殖器畸形。4. 子宫内膜癌、前列腺肥大和前列腺癌：大剂量用于不宜手术、或术后复发。 第四十九页，共六十页

22、。 雄激素类药 睾酮 （testosterone) 天然激素。 甲睾酮(methyltestosterone) 可口服、舌下给药。 丙酸睾酮 油剂注射，作用时间长（2-4d）。第五十页，共六十页。 生理和药理作用 1. 促男性性器官发育发育和第二性征形成，促进精 子的生成和成熟 2. 抗雌激素作用：直接抗雌激素；负反馈调节，雌 激素分泌。 3. 刺激骨殖造血：红细胞生成素；直接兴奋骨髓 4. 同化作用：促蛋白合成，抑制分解促进肌肉 生长，体重增加，水、钠、钙、磷增加。第五十一页，共六十页。 临床应用 睾丸功能不全：用于无睾症、类无睾症、男子性功能低下。2. 功能性子宫出血（收缩子宫及血管；使内

23、膜萎缩） 严重者乙烯雌酚+黄体酮+丙酸睾酮3. 用于晚期乳腺癌（雌激素依赖性肿瘤，抗雌激素、 抗催乳素对乳腺的刺激。）4. 用于贫血。5. 虚弱：消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等第五十二页，共六十页。 避孕药能阻止受孕，中断妊娠的药物。一、主要抑制排卵的避孕药组成： 雌激素+ 孕激素 第五十三页，共六十页。 药理作用1.抑制排卵（停药后可回复）雌激素负反馈抑制FSH分泌，抑制卵泡成熟；孕激素负反馈抑制LH分泌，抑制排卵。 2. 抗着床：抑制子宫内膜增殖，使其萎缩3. 宫颈粘液粘稠度高，不利于精子进入4. 其他：影响子宫和输卵管平滑肌活动，抑制黄体分泌激素第五十四页，共六十页。 分类及用法1. 短效口服避孕药 炔雌醇+炔诺酮（或甲地孕酮、炔诺孕