上海会议羟乙基淀粉

1、羟乙基淀粉能被盖棺定论吗？评6S与CHEST研究1寒流来袭 羟乙基淀粉处在风口浪尖新羟乙基淀粉（新HES130/0.4）是当前液体复苏中最常用的人工胶体。由于分子量较小，取代级较低，因此新型HES被认为较老HES更容易被降解和经肾脏清除，是当前较理想和安全的人工胶体。但自2012年以来，新HES遭遇到前所未有的挑战： “欧洲共识”首先提出质疑。其后，2012严重脓毒症治疗指南将新HES排除在复苏液体选择之外；2013年6月，FDA也对HES发出警告： Do not use HES solutions in critically ill adult patients including thos

2、e with sepsis, and those admitted to the ICU.而上述一切主要源于2012年完成/发表的两项较大的RCT临床研究：6S和CHEST。2北欧六国的6S研究6S研究是2009年在北欧六个国家展开的RCT研究，目的是评估6% Tetraspan (130/0.42) 与林格氏液复苏对严重脓毒症病死率和肾功能损害的影响。26个ICU参与，798例严重脓毒症或脓毒性休克患者被纳入。评价指标：90天病死率及肾衰发生率（以透析依赖判断）N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa120424236S 研究结果与结论90天病死率：HES

3、组51%，林格氏液组43%，RR=1.17; P =0.0390天内接受肾替代治疗：HES组22%，林格氏液组16%，RR=1.35（p=0.04）肾替代治疗与非肾替代治疗病例的病死率：90天为61% vs 44% p 0.001）结论：6%HES130/0.42 用于严重脓毒症复苏 90天死亡和发生肾衰 竭的风险明显高于林 格氏液。4澳新的CHEST研究一项评价万汶(130/0.4) vs 生理盐水复苏对预后影响的RCT研究。7000例患者被纳入主要评估指标：90天病死率次要评估指标：AKI发生率 RRT使用率结果： * 90天病死率: 18% vs 17%， RR=1.06，p=0.26

4、* 肾衰率：10.4 % vs 9.2%, RR=1.12, P=0.12 * RRT: 7.0% VS 5.8% (P=0.04)结论：万汶组RRT使用率增加The New England Journal of MedicineDownloaded from on October 19, 2012.5解析6S研究既然是复苏治疗研究，应首先证明选择的病例是有扩容需要的。通常要提供以血流动力学指标为基础的复苏和复苏终点资料。但6S研究对复苏起点和终点完全由参研者自行判断，没有统一的客观指标指导。这种选择病例的方式难以保证病例选择和实施复苏治疗的准确性。 Patients：We

5、screened patients 18 years of age or older who needed fluid resuscitation in the ICU, as judged by the ICU clinicians, .6从6S研究提供的资料看，患者入选后24小时内的血流动力学和氧代谢指标全部在正常范围，并不存在低容量血症和缺氧，以及需要复苏的证据。藉此，人们有理由质疑本研究入选病例的准确性和进行复苏治疗的合理性。7解析6S研究虽然HES组使用RRT率高于平衡液组，但实验前后两组肾功能没有差异，故用RRT依赖评价肾功能并不准确，将HES对RRT的高依赖性解释为肾功能损害增加

6、是缺乏依据的。应该注意到，纳入该研究的病例有三成以上入组前就已经存在急性肾衰，此有助于解释HES组高RRT依赖的真正原因。86S存在致命缺陷不足为训点评： 1，对不须复苏且已经存在肾衰的患者使用胶体进行扩容治疗，将造成较使用晶体液容量超负荷更高的风险，从而增加该部分病例肾替代治疗的依赖，这应是对HES组高RRT使用率最恰当的解释。 2，上述原因也增加了HES组不良预后的风险。 3，很明显，6S研究结果是在错误的病例进行了错误的治疗的所导致的结果，根本无法对HES作出正确评价。结论： 由于6S研究从设计及实施存在致命的缺陷，不足为训。9解析CHEST研究为迄今最大的HES与生理盐水复苏的RCT研

7、究，拥有难以企及的权重。该研究的主要评价指标：90天病死率两组没有差异，说明新HES并不比生理盐水不安全，不同病种的亚组分析也获得同样结果。10对于所关注的肾损害，本研究使用RIFLE进行评价肾功能障碍的危险肾损伤肾衰竭肾功能丧失终末期肾病11“肾衰发生率”在两组也无差异，说明使用HES对肾脏也是安全的。值得关注的是，在肾风险（RIFLE-R）和肾损伤（RIFLE-I）两个级别, HES甚至优于生理盐水，且差异极其显著（p=0.007, p=0.005）。基于上述资料，有什么理由将HES组高比例使用RRT的原因归咎于HES造成肾损害？由于目前RRT治疗不仅限于肾衰，CHEST应告诉人们RRT是

8、否被用在了急性肾衰以外的其它治疗，但报告没有就此提供相关资料。但无论真正原因是什么，将HES组出现的对RRT高依赖归咎于肾损伤增加也是没有依据的。12CRYSTMAS 研究怎么回事多中心、前瞻、双盲RCT研究，目的是比较Voluven与0.9%生理盐水在严重脓毒症患者复苏中对预后和不良反应的影响。法国和德国27个中心参与，共有196名循环不稳定的严重脓毒症患者被纳入。该研究没有提供入组时的血流动力学资料，但有明确的复苏终点标准： MAP65 mmHg；以下3项指标中至少有2项能被满足：CVP=8-12mmHg, 尿量2 ml/kg, ScvO270%. 除上述血流动力学指标外，还要求临床治疗中

9、至少连续4小时内不增加血管活性药用量，输液量1 L。Guidet et al. Critical Care 2012, 16:R9413CRYSTMAS 研究结果及结论复苏总成功率88.8%（174/196），两组相当，无显著差异。两组90天病死率、凝血紊乱、皮疹等不良并发症无显著差异。急性肾衰发生率HES组与生理盐水组分别为24.5% vs 20% ，但无统计学差异（p=0.454）， AKIN和 RIFLE两个肾功能评分也无差异。但HES 组输液量明显少于生理盐水组，为1,379 886 ml vs 1,709 1,164 ml（P = 0.0185）；完成复苏时间看来也更短一些：11.8

10、10.1h vs 14.311.1，但无统计学差异。Conc lusion: Significantly less volum e was required to achieve HDS for HES vs. NaCl in the initial phase of fluid resuscitation in severe sepsis patients without any difference for adverse events in both groups.14小结6S研究是在错误的病例进行的错误治疗，因此结果和结论必然是错误的。CHEST研究给出的信息其实正面的更多一些：HES

11、对预后和肾功能的影响并不逊于NS，甚至一定程度上优于NS。HES组较高的RRT使用率被归咎于增加肾损伤所致是属无根据的杜撰。CRYSTMAS研究的结果与结论与SSC制定者引述的完全不符， CRYSTMAS研究显然被强奸了。上述问题其实不难被发现，但它们却几乎“舆论一致”地被全盘接受，甚至包括SSC指南和FDA，令人费解和遗憾。背后原因不宜妄猜，但至少是草率和不严肃的。15存在不同声音对6S和CHEST研究不实的结论或被错误解读，并非所有人都沉默。不久前Medicom网站上发表了德国雅各布（Matthias Jacob）和查普尔 （Daniel Chappell）教授的信件，也对6S和CHEST

12、提出了强烈的质疑和批评,该信件的译文已在中国医学论坛报发表（2013.7.4）。 16为真相辩护在6S研究中，半数以上的入组患者在随机化之前已经接受了 1000ml以下的胶体溶液以达到初始血流动力学稳定效果，入组时已达到SSC推荐的血流动力学目标，他们是不需要继续液体复苏的。如果想通过CHEST研究证明“采用HES治疗肾衰竭的发生比例增高，且脓毒症患者死亡率增高”这一结论，那么结果会再次令他们失望。很明显，研究者向读者隐瞒（扭曲）了非常重要的事实，使得研究中HES对脓毒症的负面影响的结论仅仅是误导。我们强烈主张，应该从政治游戏回归到科学讨论，并用诚实可信的理由说服同道，而监管机构在证据不足情况

13、下做出建议是不正确的。医生们有权利从舆论制造者那里得到有理有据的完整真相。在此，我们反对“不得将输注等渗羟乙基淀粉作为血容量不足患者可选治疗”的建议，这是我们认真权衡当前所有数据之后得出的结论。17该如何评价复苏液体影响脓毒症预后的因素非常复杂，复苏液体间的差异是否具有独立影响脓毒症预后的能力？如果没有这种能力，以预后为终点的研究无论是什么结果都难言可靠，这是当前研究的共同问题。评价不同复苏液体优劣最贴切的应是评价它们的复苏效果：谁液体用量更少；谁扩容速度更快；谁维持时间更持久；谁不良反应更少；谁更廉价和容易取得；对液体不良反应的评价应主要通过实验研究和健康志愿者完成，临床则应主要着眼于急性期

14、和亚急性期。如果一定要进行预后评价，必须进行多因素分析。对存有风险的液体，还应进一步评价风险是否可控；收益/风险比是否值得采用。18脓毒症急性肾衰涉嫌风险的分析本研究为2006年法国南部地区医院15个ICU参与的改善严重脓毒症和脓毒性休克治疗研究项目（Sepsi dOc study）的一部分， 此研究结果已于2010年发表（降低总病死率13%）。对338例无肾损害病史且入ICU后24小时内给予HES（130/0.4）/晶体/HES+晶体复苏的严重脓毒症或脓毒性休克患者进行多变量回归分析，以确定输液种类及其它因素与肾衰发生的关系。结果：急性肾衰发生率33% (117例): 年龄、性别、使用升压药、病情严重度等为独立高危因素，而与复苏液体种类无关。结论：在脓毒症使用HES复苏没有发生肾衰的风险。19临床复苏胶体用什么20总结6S和CHEST研究从设计到结论和解读都存在严重错误，以此为依据对羟乙基淀粉说“NO”难以令人信服。作为人工产品，本人不认为羟乙基淀粉没有缺陷，但评价应该是客观、