免疫学-主要组织相容性复合体

1、第六讲 主要组织相容性复合体（MHC）第一页，共五十页。 MHC和HLA的基本概念 MHC的基因组成、定位及多态性 MHC分子的分布与结构 MHC分子的功能主 要 内 容第二页，共五十页。移植物的排斥反应20世纪30-40年代，Gorer和Snell及其同事们发现当皮肤在同一近交系小鼠之间移植时，皮肤存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之间移植时，皮片将被受者免疫系统摧毁，即被排斥。第三页，共五十页。20世纪50年代，Dausset及其同事们发现在肾移植排斥反应和发生输血反应的病人循环中均存在针对供者血液或器官白细胞的抗体，这种抗体被称为同种异型抗体(alloantibodies)，相应抗

2、原称为同种异型抗原(alloantigens)。这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码产物。在50年代末期终于确定了人类白细胞抗原(human leukocyte antigens, HLAs)，即人类MHC分子，其编码基因称为HLA复合体，即人类MHC。 第四页，共五十页。 这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的抗原被称为移植抗原（transplantation antigen）或组织相容性抗原（histocompatibility antigens）。 其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原（major histocompatibility antig

3、en）;引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen ）。概 念第五页，共五十页。主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）：编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群称为主要组织相容性复合体。一方面他编码抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，他是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen, HLA）：或人类主要组织相容性抗原，是人类MHC基因编码抗原。编码HLA抗原的基因群称为HLA复合体。第六页，共

4、五十页。第一节 MHC的基因组成及定位 HLA复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31， 有200余个基因座（locus），按其产物的结构、分布与功能分为三类。第七页，共五十页。Simplified map of the HLA regionClass IIIClass IIDPLMP/TAPDMDQDR1BCA Class I第八页，共五十页。1HLA-I类基因 * 经典I类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原 *非经典I类基因: HLA-E、-G、-F 2HLA-II类基因 *经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原 *非经典II类基因: L

5、MP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运3. HLA-类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因HLA复合体的基因组成及定位第九页，共五十页。MHC的遗传学特征和多态性第十页，共五十页。一、MHC的遗传学特征连锁不平衡共显性等位基因遗传复等位基因遗传单倍型遗传第十一页，共五十页。（一）单倍型遗传方式重要概念：单倍型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。基因型（genotype）：二倍体生物体细胞两条染色体上的基因组合。表型（phenotype）：某一个体基因所编码

6、的抗原分子的特异性型别。第十二页，共五十页。HLA单倍型遗传：以单倍型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。 意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。第十三页，共五十页。Inheritance of MHC haplotypes BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父 亲DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9D

7、P-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母 亲abcd子女aabbccdd第十四页，共五十页。（二）复等位基因遗传现象等位基因（allele）：位于一对同源染色体上基因座位对应位置上的一对基因。复等位基因（multiple alleles）：在一随机婚配的群体中，由于群体中的突变，HLA每一基因座位均存在两种以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座

8、位的基因系列称为复等位基因。HLA的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的HLA基因型高达108，表现为HLA表型的高度多样性。第十五页，共五十页。复等位基因In the human population, over 6,966 MHC alleles have been identified（http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html ）ababab711663315247162DRDPDQClass II233817571304ABCNo ofpolymorphismsClass I539

9、9 alleles1567 alleles第十六页，共五十页。（三）共显性等位基因遗传共显性(codominance)：一对等位基因同为显性。共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA表型的多样性。 第十七页，共五十页。Expression of MHC alleles is co-dominant共显性遗传第十八页，共五十页。ABO血型系统是人类中第一个被发现的血型系统。根据红细胞表面有两种抗原-A 抗原和B抗原进行分类：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分

10、别由单一座位上的三个复等位基因所控制：IA，IB，i，构成六种基因型和四种表型 。其中IA，IB都是显性基因，i为隐性基因。第十九页，共五十页。连锁不平衡(linkage disequilibrium):HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定频率出现。群体中各HLA等位基因非随机地组成单倍型的现象。（四）连锁不平衡第二十页，共五十页。在白种人中A1的基因频率为0.12，B8的基因频率为0.17，A1和B8基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.12 x 0.17 = 0.02，但实际观察的频率为0.09。为理论值的4.5倍。 我国北方汉族人中DRB1*

11、0901的基因频率为0.156，DRB1*0703的基因频率为0.219，按随机分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.156 x 0.219 = 0.034， 即3.4%，然而两者同时出现的频率为11.3%，为理论值的3.3倍。 *连锁不平衡第二十一页，共五十页。以上这种现象称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。也就是说，实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的易感性有关。 连锁不平衡第二十二页，共五十页。多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。多基因性：指

12、HLA具有众多紧密连锁的基因座位。复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因; 共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;二、MHC多态性（polymorphism)的形成机制第二十三页，共五十页。第二节 MHC分子的分布与结构第二十四页，共五十页。一、MHC分子的结构与分布MHC类分子结构MHC类分子结构第二十五页，共五十页。（一）MHC类分子结构链：43KDa链：12KDa其基因位于15号染色体第二十六页，共五十页。第二十七页，共五十页。 MHC类分子 1分子结构： (1) 肽结合区（a1/a2）： 也称为抗原肽结合凹槽或多态区， 负责结合抗原肽 (2) I

13、g样区（a3）： 也称为非多态区，能与CD8分子结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) b2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性 2分布：分布于所有有核细胞表面 第二十八页，共五十页。（二）MHC类分子结构链：34KDa链：29KDa第二十九页，共五十页。第三十页，共五十页。1. 分子结构： (1) 肽结合区(a1/b1)： 也称为抗原肽结合凹槽或多态 区，负责结合抗原肽 (2) Ig样区(a2/b2)：也称为非多态区， 能与CD4分子结合 (3) 跨膜区：固定HLAII类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导2. 分布: 专职APC、活化T细胞

14、和胸腺上皮细胞 。MHC类分子第三十一页，共五十页。二、MHC与抗原肽相互作用的分子基础与作用特点第三十二页，共五十页。抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础* 锚着残基（anchor residue） 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。 *锚着位（pocket）MHC分子上与锚着残基相结合的部位称为锚着位。第三十三页，共五十页。Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIR

15、TRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型别的MHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。共同基序:(MOTIF)：某一种特定型别的MHC分子能结合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L第三十四页，共五十页。抗原肽-MHC分子复合物MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为抗原肽-MHC分子复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。第三十五

16、页，共五十页。抗原肽-MHC分子复合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相对选择性 与不同型别MHC分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基MHC分子对抗原肽识别和提呈的包容性 MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。第三十六页，共五十页。同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L第三十七页，共五十页。YIMHC moleculeYIMHC moleculeComplementary anchor residues & pockets provide the broa

17、d specificity of a particular type of MHC molecule for peptidesMHC molecules can bind peptides of different lengthPSASIKSPSAIKSPeptide sequence between anchors can varyNumber of amino acids between anchors can varyArchedpeptide第三十八页，共五十页。抗原肽- MHC分子复合物的生物学意义若某种蛋白质缺乏适合这些MHC分子结合的序列基序，该个体将不对这种蛋白质产生免疫应答。

18、因此MHC分子控制了对抗原的免疫应答（遗传控制）为设计多肽疫苗提供线索第三十九页，共五十页。 第三节 MHC分子的功能一、参与加工与提呈抗原二、参与T细胞的限制性识别三、参与T细胞在胸腺的发育（详见淋巴细胞）四、诱导同种移植排斥反应(详见移植免疫)五、参与对免疫应答的遗传控制第四十页，共五十页。 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答。 一、抗 原 提 呈第四十一页，共五十页。Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires pe

19、ptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesYT T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseSolublenative AgCell surfacenative AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens第四十二页，共五十页。MHC class I accommodatepeptides of 8-12 amino acidsCleft geometryMHC clas