浅谈肺部曲霉菌感染的诊治培训课件

1、真菌属真核细胞型微生物具有真正细胞核、产生孢子、不含叶绿素以寄生或腐生方式吸取养料能进行有性和(或)无性繁殖具有纤维素(或其他葡聚糖)或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁的有机体 有记载的真菌达10万种与人类有关的 400种真菌的概念真菌属真核细胞型微生物真菌的概念临床分类浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲(癣)深部真菌：侵犯皮肤深层和内脏深部真菌病的条件致病菌和致病菌条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌 真菌的概念临床分类真菌的概念根据深部真菌的生物学性状，分为：单细胞真菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐

2、球菌类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)，并长有各种孢子，这类真菌即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)双相菌：酵母型(37)或丝状型(25)(副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌真菌的概念根据深部真菌的生物学性状，分为：真菌的概念真菌的致病性致病性：外毒素产酶/酸性代谢产物在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤菌体/代谢产物的抗原性变态反应组织损伤真菌的致病性致病性：曲霉主要侵袭肺部Patterson TF, Kirkpatrick

3、 WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60曲霉主要侵袭肺部Patterson TF, KirkpatrMenzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同j基础疾病的比例%美国2004 Healt

4、hcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。Menzin J, Am J Health-Syst Pha曲霉感染危险因素 中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素严重烧伤其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）7天皮质醇激素治疗长期ICU治疗（121天）营养不良心脏术后状态高危因素中性粒细胞减少（粒细胞计数500/mm3)血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后中危因素入ICU前长期激素治疗自体骨髓移植慢性阻塞性肺病（COPD

5、）肝硬化且长期ICU治疗（17天）实体肿瘤Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007曲霉感染危险因素 中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的侵袭性真菌感染的高危人群侵袭性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2屏障功能的破坏+定植严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU住院时间延长糖尿病肾功能衰竭血液透析使用广谱抗生素中心静脉插管细胞免疫功能破坏严重粒细胞缺乏免疫功能低下实体器官移植入住ICU血液肿瘤骨髓移植长期应用激素治疗*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲

6、霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。侵袭性真菌感染的高危人群侵袭性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉的孢子形成吸入空气中的无性孢子肺部防御系统缺陷时，无性孢子发芽基底膜纤毛细胞激素诱导的免疫抑制：多形核中性粒细胞(PMN)聚集和组织破坏中性粒细胞减少症：过多的菌丝生长和传播管腔 曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我们的环境当中广泛分布，并通过无性繁殖在空气中产生无性孢子。特定免疫抑制的患者吸入无性孢子，并在肺部“扎根”、发芽。引起PMN介导的真菌调控性炎症反应(激素治疗)，或者由于缺乏PMN浸润，导致难以控制的菌丝生长传播(中性粒细胞减少症)。Tay

7、lor RT, et al. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 447-465曲霉感染的机制曲霉的孢子形成吸入空气中的无性孢子肺部防御系统缺陷时，无性孢真菌感染分类*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）侵袭性肺曲霉菌病（IPA）曲霉球真菌感染分类*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫激素、粒缺与曲霉激素、粒缺与曲霉激素与曲霉相关的免疫功能细胞的作用单核细胞

8、/ 巨噬细胞单核细胞减少抑制细胞炎性因子产生减少趋化性吞噬作用损害损害DC抗原表达能力Lionakis M, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38 激素与曲霉相关的免疫功能细胞的作用单核细胞 / 巨噬细胞Li加入地塞米松后中性粒细胞对曲霉菌丝的杀灭效果减少Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11激素抑制中性粒细胞杀曲霉作用加入地塞米松后中性粒细胞对曲霉菌丝的杀灭效果减少Lewis 激素体外促进曲霉生长Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475

9、-930-40% 增长速率(原文支持)激素体外促进曲霉生长Ng TTC, et al. Micro无明确界定如果有以下情况可认为感染高危因素增加：泼尼松 20 mg/daily累积剂量 700 mg经常变换剂量关于“阈剂量”?Stuck AE, et al. Rev Infect Dis 1989; 11: 954-63Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38无明确界定关于“阈剂量”?Stuck AE, et al. 激素对曲霉作用的可能机制：激素降低单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞的免疫能力激素可直接促进曲霉生长牛颖梅,童朝

10、晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持)小结：激素对曲霉作用的可能机制：激素降低单核细胞和巨噬细胞、中性粒激素 vs. 粒缺Balloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986激素化疗BAL检查中性粒细胞增高无中性粒细胞病理学中性粒细胞浸润 未侵入血管壁脓肉芽肿反应无中性粒细胞浸润侵入血管壁组织凝固坏死出血性梗死真菌发展小数量分生孢子大量菌丝GM试验值很低值高(原文支持)(原文支持)激

11、素 vs. 粒缺Balloy V, et al. InfeChamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986-9H&Ex100激素粒缺GMSx100(原文支持)Chamilos G, et al. HaematologiCaillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47曲霉菌感染的CT表现Caillot, et al. J Clin Oncol 1Day 0: 月轮征Day 4: 结节,月晕Day 7: 空气半月征Caillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47IPA典型

12、的CT表现Day 0: Day 4: Day 7: Caillot, Maertens J. ICAAC 2006请您会诊一下，哪个是粒缺患者？Maertens J. ICAAC 2006请您会诊一下，哪侵袭性真菌感染结节征结节伴月轮征粒缺患者97%82%非粒缺82%24%浅析“结节征”与“月轮征”Maertens J. ICAAC 2006侵袭性真菌感染结节征结节伴粒缺患者97%82%非粒缺82%2在非粒缺患者能依赖 “月轮征”吗？VAP引起的曲霉菌 (ICU)“月晕征” : 0%Meersseman W, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177

13、: 27-34Singh N, Husain S. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 258-66Bulpa P, et al. Eur Resp J 2007: 30: 782-800（原文提供） 肺移植患者 胸部无特异性表现COPD合并侵袭性曲霉菌 早期正常或肺纹理增粗 晚期非特异性肺实变在非粒缺患者能依赖 “月轮征”吗？VAP引起的曲霉菌 (IC肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例数%结节：直径介于5cm和1cm间的软组织影4827.12 空洞4525.42 按叶或段分布的实变影4324.29 肿块：直径5cm的软组织影2614.69 磨玻璃样浸润影1910.

14、73 空气新月征169.04 小结节：直径介于1cm和3mm间的病灶147.91 双侧胸腔积液137.34 单侧胸腔积液137.34 晕征42.26 微小结节：直径小于3mm的粟粒样病灶21.13 其它4123.16 最多见结节、空洞肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例数%结节：直径介于5cm和1Maertens J. ICAAC 2006您会诊一下，哪个是粒缺患者？Maertens J. ICAAC 2006您会诊一下，哪个35岁 男性AML复发 50 天粒缺伴发热持续状态64 岁老年男性低增生性MDS高剂量激素 (aGvHD III)咳嗽和胸痛Maertens J. ICAAC 2006Max

15、GM: 7.8Max GM: 0.835岁 男性64 岁老年男性Maertens J. ICAA 50岁男性患者 急性髓病白血病二次化疗, D27氯法拉滨/伊达比星 中性粒细胞绝对计数 0 高热 右侧胸膜炎性疼痛 (2 天) 血清GM值：1.2Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11临床病例初探 50岁男性患者Lewis RE, Kontoyiannis 52岁女性患者 第45天，异基因HSCT (AML) 中性粒细胞计数 1800 GVHD 他克莫司和激素 无发热 BAL: 铜绿假单胞菌和曲霉菌血清GM试验(-)Lewis RE,

16、 Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11临床病例初探 52岁女性患者Lewis RE, KontoyiannisLewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11曲霉菌感染的其他辅助检查Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med真菌抗原检测情况抗原-阳性肺念珠菌病(阳性/总例数)肺曲霉病(阳性/总例数)肺隐球菌病(阳性/总例数)隐球菌荚膜多糖抗原ND3/912/151，3-D-葡聚糖抗原（G抗原）0/1ND1/1半乳甘露聚糖抗原（GM抗原）ND5/101/8最有价值：隐球菌抗原、G

17、M试验真菌抗原检测情况抗原-阳性肺念珠菌病肺曲霉病肺隐球菌病隐球BALGM检测优于血清GM检测Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008(原文支持)BALGM检测优于血清GM检测Wouter Mee

18、rssemBalloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986G试验GM试验检测成分(1,3)-D- 葡聚糖半乳甘露聚糖适用范围隐球菌和接合菌外的所有深部真菌感染尤其是念球菌和曲霉菌曲霉菌假阳性使用半合成青霉素新生儿和儿童血液透析自身免疫性肝炎食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米血液透析、病人输入白蛋白、球蛋白、脂肪乳、凝血因子;某些抗肿瘤药如香菇多糖和磺胺类药物；某些细菌败血症（尤其是链球菌败血症）假阴性释放入血循环中的曲霉GM并不持续存在而是很快清除以

19、前使用了抗真菌药物 病情不严重 非粒细胞缺乏的患者隐球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者体内生长缓慢，导致试验呈假阳性。G试验和GM试验对比Balloy V, et al. Infect Immun G试验和GM试验对比G试验和GM试验对比慢性肺曲霉病-抗原检测Antigen diagnosis of CPAPresent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/结节肺浸润Cav

20、itary or nodularpulmonary infiltrate in Non-immunocompromised patients诊断或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionof CPA肺泡灌洗液抗原Antigen （BAL）血清学抗原检测Antigen （Serum）痰培抗原检测BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013; Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原检测已经建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata慢性肺曲霉病-抗原检测Present by David De充分的组织标本获取

21、增加病理检测阳性发现充分的组织标本获取增加病理检测阳性发现基于积极侵入性检查的IPA诊断流程基于积极侵入性检查的IPA诊断流程防治原则1.一般预防2.靶向预防(预防性治疗)3.拟诊治疗(经验性治疗)4.临床诊断治疗(先发/抢先治疗)5.确诊治疗(靶向治疗)防治原则1.一般预防抗真菌治疗的药物种类细胞膜功能多烯类两性霉素B细胞壁合成棘白菌素类卡泊芬净麦角固醇合成唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟胞嘧啶抗真菌治疗的药物种类细胞膜功能细胞壁合成麦角固醇合成核酸合成Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Popu

22、lation目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病进展期患者CPA patients withprogressive disease控制感染性疾病进展Control ofinfection伊曲康唑起始200mg BID，通过血药浓度检测调整剂量Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDMAII无治疗药物对照研究数据慢性肺曲霉病-三唑类药物治疗Oral triazole therapy for CPA Population伏立康唑起始150-250mg BID，通过血药浓

23、度检测调整剂量Voriconazole Start 150-250mg BID, adjust withTDMAII泊沙康唑起始400mg BIDPosaconazoleStart 400mg BIDBII伏立康唑更适合用于半侵袭性曲霉病（SIA）/慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以减少耐药的风险Agarwal, 2013; DeBuele, 1998,Dupont, 1990;Campbell, 1991;Tsubura, 1997;Denning, 2003;Nam, 2009;Al-shair, 2013Saito, 2009;Cadranel, 2012,Jain,

24、2006;Sambatakou,2006; Camuset,2007; Philippe,2009; Al-shair,2013Felton, 2010;应用伏立康唑，伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要血药浓度检测目标浓度来自于侵袭性曲霉病，PK/PD和预防研究数据Present by David Denning ECCMIPresent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病进展期患

25、者（初始治疗失败，三唑类药物不耐受，或三唑类药物耐药）CPA patients withprogressivedisease, who fail,are intolerant oftriazoles or havetriazole resistance控制感染性疾病进展Control ofinfection米卡芬净 150mg/dItraconazole Start 200mg BID, adjust with TDMBII慢性肺曲霉病-针剂替代治疗Alternative intravenous therapy for CPA两性霉素B0.7-1.0 mg/kg/dAmphotericin B

26、deoxycholate0.7-1.0mg/kg/dCIII卡泊芬净50-70 mg/dCaspofungin50-70mg/dCIIaKohno, 2011;Kohno, EJCMID2013; Saito, 2009;Kohno, 2011;Kohno , 2004;Izumikawa, 2007;Yasuda, 2009;Nam, 2009Denning, 2003Kier, 2014; KohnoECCMID 2013两性霉素B脂质体3mg/kg/dLiposomal AmB3mg/kg/dBIIaNewton, 2014Present by David Denning ECCMIPr

27、esent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能给予口服治疗，唑类药物多耐药以及不能手术治疗患者CPA withaspergilloma,unwilling or unableto take oraltherapy, multiazoleresistanceand inoperable控制感染性疾病进展Control ofinfection两性霉素B腔内注射Instillation of amphotericin BDeoxycholate into cavityCII慢性肺曲霉病-局部空腔治疗Local cavity therapy for CPAGiron, 1998;Kravitz, 201