糖尿病慢性并发症发病机理培训课件

1、糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病合并症的发病情况: 1997,中国Type 1Type 2 _ 白蛋白尿正常 73% 61%微量- 25% 34%大量- 2% 4% 眼接受光致凝固术 8% 3.3%白内障 18.1% 48.6%视网膜病变 34.2% 30.7%进一步眼疾 10.7% 9.3% 失明 4.5% 3.5% _DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)2糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病合并症的发病情况: 1997,中国Type 1糖尿病合并症发病情况: 1997, 中

2、国Type 1Type 2 _ 心前区疼痛 7.9% 16.3% 脑中风 1.1% 7.8% 体位性高血压 14.6% 13.1% 肾功能衰竭 0.6% 0.4% 周围神经病变 42.7% 45.0% 截肢 0% 0.2% _DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)3糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病合并症发病情况: 1997, 中国Type 1中国糖尿病防治指南2008中国糖尿病慢性并发症患病率中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达

3、60.3%。4糖尿病慢性并发症发病机理中国糖尿病防治指南2008中国糖尿病慢性并发症患病率中国糖尿UKPDS：2型糖尿病微血管病变发病率Davidson JA. Treatment of the patient with diabetes: importance of maintaining target HbA1c. Current Medical Research and Opinion. 2004;20(12):1919-1927.5糖尿病慢性并发症发病机理UKPDS：2型糖尿病微血管病变发病率Davidson JA糖尿病慢性并发症患病率高血压 2倍脂质异常 3倍冠心病 4倍肾功能衰竭

4、17倍失明 25倍下肢病变 26倍截肢 15倍6糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病慢性并发症患病率高血压 2倍Diabetic foot 15%Amputation 60%(non traumatic)7糖尿病慢性并发症发病机理Diabetic foot 15%7糖尿病慢性并发张斌, 向红丁, 等. 北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病的流行病学分析. 中国医学科学院学报. 2002;24(5):452-456.8糖尿病慢性并发症发病机理张斌, 向红丁, 等. 北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者的终身费用情况并发症 70-80%控制和监测20-

5、30% 其他部分药物 2-15%Source: Summary based on the litterature 9糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病患者的终身费用情况并发症 70-8 个体易感性的 遗传决定因素细胞代谢发生反复的剧烈的改变在稳定的大分子上长期变化的累积 某些独立的加速 因素(如高血压、高血脂)高血糖糖尿病组织损伤糖尿病血管并发症发生机理10糖尿病慢性并发症发病机理 个体易感性的细胞代谢发生反复的在稳定的大分子糖尿病微血管病变发病机理长期、慢性高血糖-微血管病变发病的中心环节 微血管 d100um的小动脉、静脉及毛细血管网1、高血糖 蛋白质非酶糖化 形成非酶糖基化终产物（AGEs）

6、 血浆及组织蛋白糖化 丧失正常生理功能 如GHb携氧、释氧能力下降 组织缺氧11糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理长期、慢性高血糖-微血管病变终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白受体巨嗜细胞肥大细胞内皮细胞基底膜平滑肌细胞AGE-蛋白组织因子血栓形成 肿瘤坏死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基质增殖内皮素-1血管收缩NO下降12糖尿病慢性并发症发病机理终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白巨终末期糖化终产物所引起的病理变化细胞外蛋白质的交联与细胞受体的交互反应促使蛋白质不可逆性的溢出基底膜

7、自装配功能紊乱酶参与的基底膜更新功能下降硫酸甘素蛋白多糖(调控生长)结合亲和力下降释放促进生长的细胞因子刺激基质的合成细胞肥大、增生内皮细胞表明促凝血机制的改变13糖尿病慢性并发症发病机理终末期糖化终产物所引起的病理变化细胞外蛋白质的交联与细胞受体糖尿病微血管病变发病机理2、高血糖导致醛糖还原酶活性增加醛糖还原酶 山梨醇代谢旁路增强 山梨醇 果糖不易透过细胞膜 在细胞内堆积 细胞高渗 抑制细胞对肌醇摄取 肌醇耗竭 水肿、破坏细胞功能障碍 Na/KATP酶活性14糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理2、高血糖导致醛糖还原酶活性增加14多元醇途径活性增高的后果组织如晶体中渗透压改变改变

8、吡啶核酸氧化还原状态，升高NADH/NAD+比值消耗细胞内肌醇，导致内肌醇浓度下降15糖尿病慢性并发症发病机理多元醇途径活性增高的后果组织如晶体中渗透压改变15糖尿病慢性糖尿病微血管病变发病机理3、高血糖 血液动力学改变葡萄糖毒性 组织缺氧 动脉血管阻力血流 毛细血管床流体静力压 大分子物质易渗入血管壁及系膜内 刺激系膜基质合成加速 毛细血管通透性16糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理3、高血糖 血液动力血液动力学异常及血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高血小板敏感性提高血液粘滞度升高微血管血流阻组织损伤微血管硬化最大灌注量受限自身调节能力

9、下降毛细血管压升高17糖尿病慢性并发症发病机理血液动力学异常及血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制微糖尿病微血管病变发病机理4、高血糖 蛋白激酶C（PK-C）激活1纤维连接蛋白、层粘蛋白、型胶原合成 内皮细胞通透性 、基底膜增厚、细胞外基质堆积2抑制NO合酶 NO 血管舒张功能障碍3PAI-I活性 浓度 高凝状态 刺激血管平滑肌增生 动脉硬化4血栓烷A2、内皮素-I、AT-2 血管收缩18糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理4、高血糖 蛋白激酶CHYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycerol (DAG) generationOxidative StressPKC

10、- activationMICROVASCULAR DAMAGEAGEs：终末糖基化产物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化应激19糖尿病慢性并发症发病机理HYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycero血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持续性高葡萄糖波动性高葡萄糖PKC活性相对百分率%时间（天）0714* P 0.01 与持续性高葡萄糖比较 (天)Quagliaro L, et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxi

11、dative stress in human umbilical vein endothelial cells: The role of protein kinase C and NAD(P)H oxidase activation. Diabetes 2003: 52:2795-2804.20糖尿病慢性并发症发病机理血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性0100200300 急性可逆性改变 累积性不可逆改变多元醇途径活性增高NADH/NAD+ 比率升高细胞内肌醇缺乏二乙酰甘油再次合成增加蛋白激酶C 活性升高早期糖化产物形成增加早期糖化产物产生的自由基增多细胞外基质中终末期糖化终产物(AGE

12、) 增加基质结合蛋白异常基底膜结构异常基底膜通透性升高核酸及核蛋白上AGE 形成增加突变率(原核细胞中) 升高高血糖引起的急性及慢性生化改变21糖尿病慢性并发症发病机理多元醇途径活性增高细胞外基质中终末期糖化终产物(AGE) 增糖尿病引起的微循环功能及结构变化微血管结构异常 内皮细胞损伤 基底膜电荷屏障特性改变血管收缩能力异常 血管对缩血管物质如去甲肾上腺素反应过度 血管对舒血管物质如乙酰胆碱反应降低血管活性介质产生异常 一氧化氮合成下降和/或一氧化氮灭活增强 具有收缩血管功能的前列腺素生成增加22糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病引起的微循环功能及结构变化微血管结构异常22糖尿病慢性糖尿病微血管

13、病变发病机理遗传因素 DN和DR呈家族聚集现象DN可能易感基因 Na-Li、Na-H转运基因 RAS系统基因 Na/KATP酶基因 醛糖还原酶基因DR可能易感基因 RAS系统基因23糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理遗传因素23糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理高血压高血压 视网膜、肾脏高灌注 血流动力学异常 系膜基质形成增加 基底膜增厚 24糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理高血压24糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理生长激素生长抑素水平异常细胞因子作用 组织缺血缺氧 血管生长因子释放 如 血小板衍化生长因子、IGF及IGF-BP 成纤

14、维细胞生长因子、转化生长因子 血管内皮生长因子 基质沉着 系膜增厚25糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理生长激素生长抑素水平异常25糖尿病糖尿病微血管病变发病机理肾素-肾素原（renin-prorenin）： prorenin specific receptor MAPKHexosamine pathyway （己糖氨旁路） uridine diphosphate-N-acetyl glucosamine(UDP-GlcAc) gene expression PAI-126糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理肾素-肾素原（renin-prore微血管并发症的发病机制糖

15、代谢异常：多元醇通路激活 糖基化终末产物形成 蛋白激酶系统异常 氧化应激状态血液动力学异常及血液流变学异常凝血及纤溶途径的异常高血压遗传生长因子27糖尿病慢性并发症发病机理微血管并发症的发病机制糖代谢异常：多元醇通路激活27糖尿病慢 个体易感性的 遗传决定因素细胞代谢发生反复的剧烈的改变在稳定的大分子上长期变化的累积 某些独立的加速 因素(如高血压、高血脂)高血糖糖尿病组织损伤糖尿病血管并发症发生机理28糖尿病慢性并发症发病机理 个体易感性的细胞代谢发生反复的在稳定的大分子糖尿病微血管病变发病机理长期、慢性高血糖-微血管病变发病的中心环节 微血管 d100um的小动脉、静脉及毛细血管网1、高血

16、糖 蛋白质非酶糖化 形成非酶糖基化终产物（AGEs） 血浆及组织蛋白糖化 丧失正常生理功能 如GHb携氧、释氧能力下降 组织缺氧29糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理长期、慢性高血糖-微血管病变终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白受体巨嗜细胞肥大细胞内皮细胞基底膜平滑肌细胞AGE-蛋白组织因子血栓形成 肿瘤坏死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基质增殖内皮素-1血管收缩NO下降30糖尿病慢性并发症发病机理终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白巨终末期糖化终产物所引起的病理变化细胞外蛋白质的交

17、联与细胞受体的交互反应促使蛋白质不可逆性的溢出基底膜自装配功能紊乱酶参与的基底膜更新功能下降硫酸甘素蛋白多糖(调控生长)结合亲和力下降释放促进生长的细胞因子刺激基质的合成细胞肥大、增生内皮细胞表明促凝血机制的改变31糖尿病慢性并发症发病机理终末期糖化终产物所引起的病理变化细胞外蛋白质的交联与细胞受体糖尿病微血管病变发病机理2、高血糖导致醛糖还原酶活性增加醛糖还原酶 山梨醇代谢旁路增强 山梨醇 果糖不易透过细胞膜 在细胞内堆积 细胞高渗 抑制细胞对肌醇摄取 肌醇耗竭 水肿、破坏细胞功能障碍 Na/KATP酶活性32糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理2、高血糖导致醛糖还原酶活性增加3

18、2多元醇途径活性增高的后果组织如晶体中渗透压改变改变吡啶核酸氧化还原状态，升高NADH/NAD+比值消耗细胞内肌醇，导致内肌醇浓度下降33糖尿病慢性并发症发病机理多元醇途径活性增高的后果组织如晶体中渗透压改变33糖尿病慢性糖尿病微血管病变发病机理3、高血糖 血液动力学改变葡萄糖毒性 组织缺氧 动脉血管阻力血流 毛细血管床流体静力压 大分子物质易渗入血管壁及系膜内 刺激系膜基质合成加速 毛细血管通透性34糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理3、高血糖 血液动力血液动力学异常及血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高血小板敏感性提高血液粘滞度升高微血

19、管血流阻组织损伤微血管硬化最大灌注量受限自身调节能力下降毛细血管压升高35糖尿病慢性并发症发病机理血液动力学异常及血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制微糖尿病微血管病变发病机理4、高血糖 蛋白激酶C（PK-C）激活1纤维连接蛋白、层粘蛋白、型胶原合成 内皮细胞通透性 、基底膜增厚、细胞外基质堆积2抑制NO合酶 NO 血管舒张功能障碍3PAI-I活性 浓度 高凝状态 刺激血管平滑肌增生 动脉硬化4血栓烷A2、内皮素-I、AT-2 血管收缩36糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病微血管病变发病机理4、高血糖 蛋白激酶CHYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycerol (DAG) gen

20、erationOxidative StressPKC- activationMICROVASCULAR DAMAGEAGEs：终末糖基化产物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化应激37糖尿病慢性并发症发病机理HYPERGLYCEMIAAGEsDiacylglycero血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持续性高葡萄糖波动性高葡萄糖PKC活性相对百分率%时间（天）0714* P 102 102 平均动脉压(mm Hg) 3.7 9.2 HbA1c (%)n=301血压和糖化血红蛋白HbA1c的降低对糖尿

21、病肾病肾小球滤过率GFR影响 61糖尿病慢性并发症发病机理02468GFR的下降 (ml/分/年) 102 糖尿病肾病治疗饮食 限制蛋白摄入 蛋白尿 0.8g/Kg/d 肾功能 0.6g/Kg/d 优质低蛋白饮食 避免使用有肾毒性的药物从肾脏排泄的药物注意减量62糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病治疗饮食 62糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病治疗控制血糖 药物选择 磺脲类 糖适平 糖苷酶抑制剂 诺和龙 文迪雅 尿蛋白+ 胰岛素63糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病治疗控制血糖63糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗 减少尿白蛋白降低肾功能的下降速率延缓到达终末期肾病改善生

22、存64糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗 64糖尿病慢性并发症发病机糖尿病肾病的降压治疗 目标 BP 120 /80ACE抑制剂或AII受体阻滞剂利尿剂B阻滞剂钙拮抗剂其他65糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病的降压治疗 目标 BP 120 /8065糖尿糖尿病肾病降压治疗ACEI首选 ACE Zn2+ 金属肽酶 作用是水解多肽键上的二肽，底物广泛 DN患者 血清ACE活性，血浆ACE水平，肾脏组织ACE水平和活性均增高 ACE主要作用底物 AT-和缓激肽 正常情况 AT-/缓激肽 维持平衡 66糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病降压治疗ACEI首选66糖尿病慢性并发症发

23、病机理RAS系统全貌肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体ACE肾素血管紧张素原血管紧张素 IAng IIAT1 R血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2 R AT3 RAT4 R激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BK B2 受体 血管舒张一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA 无活性肽花生四烯酸激肽酶II67糖尿病慢性并发症发病机理RAS系统全貌肽链内切酶血管舒张无活性肽Ang-(1-7)AAng-(1-7)的生理作用降血压作用血管保护作用血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用68糖尿病慢性并发症发病机理Ang-(

24、1-7)的生理作用降血压作用68糖尿病慢性并发症发缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激Ang II血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 和缓激肽：协同拮抗Ang II 的不良作用69糖尿病慢性并发症发病机理缓激肽Ang-(1-7)血管舒张Ang II血管收缩升高PeACEI同时作用于RAS和KKS系统肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng IIAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌

25、血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ARBACEI四肽激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BK B2 受体 血管舒张一氧化氮前列腺素I2、E2EDHFtPA 无活性肽花生四烯酸激肽酶II激肽酶II无活性肽70糖尿病慢性并发症发病机理ACEI同时作用于RAS和KKS系统肽链内切酶血管舒张无活性糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI对DN的作用1、减少蛋白尿2、防止系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积3、延缓有高血压和DN的糖尿病患者肾功能的恶化4、在肾功能正常时，不论血压高低和DN的哪一期，可使肾小球系膜区基质减少71糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病降压治疗-

26、ACEIACEI对DN的作用71糖尿病慢糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制1、竞争性抑制ACE，阻滞AT- 形成，降低周围血管阻力（扩张程度出球小动脉入球小动脉）2、抑制缓激肽的分解 血浆缓激肽水平 引起依赖NO的血管扩张3、通过抑制醛固酮的水平，抑制肾小管对Na的重吸收 利尿、降压72糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制72糖糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制4、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴奋性，减弱神经介导的缩血管作用5、改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素血症 纠正代谢紊乱6

27、、降低肾小球滤过膜孔径，减少血浆大分子的滤出7、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞的增生73糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制73糖糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制8、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改善肾小球滤过膜的电荷屏障，防止肾小球基底膜增厚9、改善内皮细胞功能，抑制其释放内皮素和其他细胞因子，抑制生长作用10、增加抗氧化作用，减少纤维组织形成74糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病降压治疗-ACEIACEI治疗DN的可能机制74糖糖尿病肾病降压治疗-ACEI开始治疗时间 有条件者 从糖尿病诊断之日即使用

28、一般 从期DN开始 肾功能受损者 慎用 必要时可考虑用双通道排泄的药物ACEI疗效 与ACE基因I/D多态性有关75糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病肾病降压治疗-ACEI开始治疗时间75糖尿病慢性并发症较多出现视网膜病变、神经病变和足部溃疡心血管病死亡率增加所有原因的死亡率尤其是心血管病死亡率增加预示着将发展为糖尿病肾病的微量白蛋白尿76糖尿病慢性并发症发病机理较多出现视网膜病变、神经病变和足部溃疡微量白蛋白尿76糖尿病 减少向肾病的进展62 % 使尿白蛋白正常率增加3倍 2年时尿白蛋白排泄率减少50 保存肾小球滤过率有微量白蛋白尿的1型糖尿病病人应该用ACE抑制剂吗？一项荟萃回顾性分析（n69

29、8）Chaturvedi, Ann Intern Med, 200177糖尿病慢性并发症发病机理 减少向肾病的进展62 %有微量白蛋白尿的1型糖尿病病人应该 进展到死亡、透析或移植(%)卡托普利安慰剂随诊(年)01234010203040p=0.006ACE抑制对1型糖尿病患者糖尿病肾病的作用78糖尿病慢性并发症发病机理 进展到死亡、卡托普利安慰剂随诊(年)01234010203ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 组织洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am

30、 J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L79糖尿病慢性并发症发病机理ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 80Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.贝那普利使主要终点显著减少43%减少43%P = 0.005糖尿病慢性并发症发病机理80Hou FF, Zhang X, Zhang GH, e81贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂相比有显著差异 （P 5)静脉成为念珠样、增多或者形成静脉袢增殖前期新生血管视盘区(NVD)任何地方纤维增殖视盘区(FPD)任何地方(FPE)出血视网膜前区玻璃

31、体增殖性视网膜剥脱视网膜撕裂虹膜新生血管形成新生血管性青光眼终末期糖尿病眼病黄斑水肿局灶性弥漫性缺血性黄斑病变黄斑病变108糖尿病慢性并发症发病机理背景性增殖前期增殖性终末期糖尿病眼病黄斑病变108糖尿病慢性1型糖尿病的视网膜病变背景期视网膜病变存在于90的病程15年以上的患者黄斑病变 存在于 25 %的病程 25 年以上患者增殖性视网膜病变存在于 50 % 的病程 25年以上患者109糖尿病慢性并发症发病机理1型糖尿病的视网膜病变背景期视网膜病变109糖尿病慢性并发症110糖尿病慢性并发症发病机理110糖尿病慢性并发症发病机理111糖尿病慢性并发症发病机理111糖尿病慢性并发症发病机理112

32、糖尿病慢性并发症发病机理112糖尿病慢性并发症发病机理113糖尿病慢性并发症发病机理113糖尿病慢性并发症发病机理114糖尿病慢性并发症发病机理114糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病视网膜病变荧光图115糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病视网膜病变荧光图115糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病患者眼科检查指南什么时间进行眼科检查？作哪些检查？糖尿病确诊时确诊后每年进行一次眼科检查如果患者有背景性视网膜病变，则需要每半年进行一次眼科检查如果患者有轻度的增殖前期性视网膜病变，则需要每四个月进行一次眼科检查如果患者突然出现视力改变或者出现视觉相关症状，需要对患者立即进行眼科检查视力 远距离视力 近距离视力检查

33、瞳孔对光反射，了解是否存在有相对的转入障碍扩瞳后进行眼底检查(青光眼患者禁忌扩瞳)眼科专家的检查：对虹膜区、前房、前房角及视网膜进行裂隙灯检查间接眼底镜(单目镜)测定眼压116糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病患者眼科检查指南什么时间进行眼科检查？作哪些检查？糖尿糖尿病视网膜病变诊断眼底镜检查眼底血管荧光造影尿白蛋白视网膜血管彩色多谱勒 视网膜动脉系统灌注 静脉淤滞117糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病视网膜病变诊断眼底镜检查117糖尿病慢性并发症发病机理需要专业眼科医生对患者进行特殊的检查危及视力的视网膜病变 增殖性视网膜病变 视盘区出现新生血管 视网膜任何地方出现新生血管 视网膜前区出血 纤维组

34、织增殖 终末期糖尿病眼病 玻璃体出血 纤维组织增殖 新近发生的视网膜剥脱 虹膜发红或虹膜区新生血管形成118糖尿病慢性并发症发病机理需要专业眼科医生对患者进行特殊的检查危及视力的视网膜病变11糖尿病视网膜病变的预防和治疗1级预防血糖血压2级预防血糖血压3级预防激光玻璃体切割119糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病视网膜病变的预防和治疗1级预防血糖血压2级预防血糖血压DCCTHbA1c下降10视网膜病变进展减少40120糖尿病慢性并发症发病机理DCCT120糖尿病慢性并发症发病机理UKPDS激光治疗视网膜病变 1% HbA1c 37% 10/5 mm Hg 35% 121糖尿病慢性并发症发病机理UK

35、PDS激光治疗视网膜病变121糖尿病慢性并发症发病机糖尿病视网膜病变预防饮食及药物将血糖控制在理想范围定期监测视力及眼底ACEI 降低视网膜细胞葡萄糖的摄入量，减轻高血糖所致的视网膜细胞水肿，延缓或终止细胞死亡改善血液粘滞度，减少毛细血管通透性，改善微循环，缓解视网膜缺痒降脂治疗 有助于改善视网膜状态122糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病视网膜病变预防饮食及药物将血糖控制在理想范围122糖尿EUCLID视网膜病变（354例1型糖尿病）比数比（95%CI ）单纯性视网膜病变进展0.5（0.280.89）（ACEI与安慰剂比较）增殖型视网膜病变进展0.18（0.04-0.82）（ACEI与安慰剂比较

36、）Chaturvedi et al. Lancet,1998; 351:28-31123糖尿病慢性并发症发病机理EUCLID视网膜病变（354例1型糖尿病）比数比（95%C治 疗治疗目标：最大限度地降低糖尿病视网膜病变导致的失明和视力损伤制定随诊计划：按视网膜病变程度制定随诊计划 124糖尿病慢性并发症发病机理治 疗治疗目标：最大限度地降低糖尿病视网膜病变导致的失明和糖尿病视网膜病变治疗预防措施上皮细胞增殖抑制剂醛糖还原酶抑制剂自由基清除剂局部治疗 激光光凝 冷凝治疗 玻璃体切割125糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病视网膜病变治疗预防措施125糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病眼病的治疗糖尿病增殖性

37、视网膜病变出现时，全视网膜激光治疗的适应症为中度到严重的视盘区新生血管形成任何程度的视盘区新生血管形成，并且伴有视 网膜前区或者玻璃体出血任意地方的出现新生血管，并且伴有视网膜前区或者玻璃体出血126糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病眼病的治疗糖尿病增殖性视网膜病变出现时，全视网膜激光治糖尿病眼病的治疗在发生黄斑病变时，也可以用激光进行治疗，此治疗的适应症为：黄斑区或者黄斑区中央起500范围内视网膜增厚黄斑区或者黄斑区中央起500范围内有硬性渗出，并且伴随有邻近视网膜的增厚黄斑区中央起一个视盘直径的区域内视网膜增厚的范围大于1个视盘面积以上127糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病眼病的治疗在发生黄斑病

38、变时，也可以用激光进行治疗，此治治 疗糖尿病视网膜病变的玻璃体手术治疗适应症不吸收的玻璃体积血牵引性视网膜脱离影响黄斑牵引孔源混合性视网膜脱离进行性纤维血管增殖 眼前段玻璃体纤维血管增殖 红血球诱导的青光眼黄斑前致密的出血等128糖尿病慢性并发症发病机理治 疗糖尿病视网膜病变的玻璃体手术治疗适应症128糖尿病慢糖尿病的眼部并发症糖尿病性白内障虹膜睫状体炎青光眼视神经病变眼球运动神经麻痹129糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病的眼部并发症糖尿病性白内障129糖尿病慢性并发症发病机糖尿病神经病变130糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变130糖尿病慢性并发症发病机理发病概况糖尿病诊断后的十年内常有明

39、显的临床糖尿病神经病变的发生，其发生率与病程和检查手段相关近60%90%的病人通过神经功能详细检查，均有不同程度的神经病变30%40%的人无症状吸烟、年龄40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高高血糖导致神经病变的机制复杂良好的血糖控制可以延缓本病的发生与进展131糖尿病慢性并发症发病机理发病概况糖尿病诊断后的十年内常有明显的临床糖尿病神经病变的发糖尿病神经病变糖尿病神经并发症可累及神经系统任何部分糖尿病周围神经和自主神经病变常见脑神经的动眼神经，展神经等次之 锥体束功能损伤糖尿病脑病 大脑白质脱髓鞘132糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变糖尿病神经并发症可累及神经系统任何部分1

40、32糖糖尿病神经病变流行病学患病率高: 可达47%-90；新诊断DM2有12.4%-30%*； 新诊断DM11-2%。病程的延长以及血糖控 制不良，患病率呈逐渐上升的趋势。致残率高：造成5070的非创伤截肢，美国每 年截肢65000例，平均每10分钟1例；死亡率高：达2550 ；复杂的护理，反复住院治疗，巨大的经济损耗。 *Lancet.1998;43,中国糖尿病 2001 （5） 133糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变流行病学患病率高: 可达47%-90；新诊断糖尿病神经病变的病理改变轴突消失，特别是神经末梢处，并且伴随有轴突背侧死亡。外周神经纤维丢失，主要为大的有髓鞘的神经，以及一部

41、分无髓鞘的小神经纤维。并且存在有局灶性的脱髓鞘。神经再生，形成一连串小的轴突。134糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变的病理改变轴突消失，特别是神经末梢处，并且伴随糖尿病神经病变的自然发展病程缓慢进展型神经病变与病程正相关，但与症状严重程度不相关，随着高血糖控制，代谢紊乱的纠正，神经病变可自行部分或完全缓解与恢复，多见于2型糖尿病急剧进展型多见于1型糖尿病，常在诊断后23年内神经功能迅速恶化，常与高血糖、严重的代谢紊乱有关135糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变的自然发展病程缓慢进展型135糖尿病慢性并发症神经病变分类按临床表现可分二类亚临床型神经病变：仅由神经电生理检查或感觉神经功能

42、定量测定诊断，而临床上病人常无感觉临床型神经病变：病人已有各种感觉与功能异常按所累及的神经纤维种类不同又可分为临床弥散性神经病变（常同时有对称性的感觉神经、运动神经以及自主神经病变）局灶性神经病变136糖尿病慢性并发症发病机理神经病变分类按临床表现可分二类136糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变的分类进行性不可逆性神经损伤 - 弥散性对称性糖尿病多神经病变(感觉运动神经病变) - 选择性小神经纤维病变 - 自主神经病变急性可逆性神经病变 - 股神经病变(糖尿病肌肉萎缩) - 颅神经瘫痪(第III及VI 对颅神经) - 躯体及胸部神经病变压力性瘫痪 - 正中神经病变(碗管综合征) - 尺神经

43、病变 - 背侧腘神经病变(少见)治疗相关的神经病变 - 胰岛素性神经病变137糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变的分类进行性不可逆性神经损伤137糖尿病慢性并局部神经病变好发于老年糖尿病人，起病突然，伴疼痛，主要与营养神经的血管梗塞有关常受累的神经有正中神经、尺神经、桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经，使这些受累的神经所支配的皮肤疼痛、感觉麻木、减退甚至感觉消失138糖尿病慢性并发症发病机理局部神经病变138糖尿病慢性并发症发病机理尺、桡神经受累还可发生腕管综合征单神经病变还常累及单支颅神经，如动眼神经、外展神经、面神经等：出现眼睑下垂，复视、斜视也可累及单支迷走神

44、经、坐骨神经，导致腰疼、腿疼，胃痉挛、胃疼痛与胃蠕动等功能障碍139糖尿病慢性并发症发病机理尺、桡神经受累还可发生腕管综合征139糖尿病慢性并发症发病机动眼神经麻痹140糖尿病慢性并发症发病机理动眼神经麻痹140糖尿病慢性并发症发病机理面神经麻痹141糖尿病慢性并发症发病机理面神经麻痹141糖尿病慢性并发症发病机理手肌萎缩142糖尿病慢性并发症发病机理手肌萎缩142糖尿病慢性并发症发病机理弥漫性多神经病变近端运动神经病变缓慢或突然起病主要发生在老年糖尿病人，以大腿或髋骨、骨盆疼痛为主诉近端肌无力，不能从坐姿站起，必须用手支撑才能站立，严重的肌萎缩者可呈恶液质随着病变的发展，由单侧逐渐发展到双侧

45、查体可见明显的髂腰肌、闭孔肌、大腿内收肌群无力，但臀大肌、臀小肌及国绳肌腱相对完好，可见自发性肌束收缩，也可用叩诊诱发肌束收缩 143糖尿病慢性并发症发病机理弥漫性多神经病变143糖尿病慢性并发症发病机理远端对称性多神经病变此型是糖尿病神经病变中最常见的，即可累及神经小纤维也可累及大纤维，但以小纤维功能异常出现较早，除电生理检查可发现异常外，无阳性体征，但患者主观疼痛剧烈144糖尿病慢性并发症发病机理远端对称性多神经病变144糖尿病慢性并发症发病机理 小纤维神经病变急性痛性神经病变病程多小于6月常发生在下肢及足部以剧烈的表浅皮肤疼痛为主要表现（呈刀割、火烧样剧疼）伴痛觉过敏，任何轻微的触摸或接

46、触（如衣被，床单）都可诱发剧疼，夜晚加重对温度、针刺的感觉减退或麻木感，但肌腱反射与肌肉运动正常常同时合并自主神经病变：如出汗减少、皮肤干燥、血管舒缩障碍145糖尿病慢性并发症发病机理 小纤维神经病变145糖尿病慢性并发症发病机理慢性痛性神经病变常发生于糖尿病病程数年后疼痛可持续半年以上对所有的治疗及麻醉镇痛剂均抵抗甚至耐药成瘾，临床处理最为困难神经小纤维病变引起疼痛的机理不清，高血糖是降低痛阈的可能原因之一146糖尿病慢性并发症发病机理慢性痛性神经病变146糖尿病慢性并发症发病机理大纤维神经病变本体感觉、位置感觉、振动感觉、温度觉异常腱反射减弱或消失疼痛为深部钝痛、骨疼、痉挛样疼感觉共济失调

47、、走路不稳，如“北京鸭”步，或有踩棉花样感觉四肢远端有蚁行感、或手套、袜套样感觉远端手、足间小肌群萎缩无力跟腱缩短呈马蹄样足由于血管舒缩功能不受影响，故患足皮肤温暖（暖足）147糖尿病慢性并发症发病机理大纤维神经病变147糖尿病慢性并发症发病机理末梢对称性神经病变的临床特点 0期：无神经病变。无临床症状，正式神经检 查(包括自主神经功能检查)中发现有两 个以下异常1期：无症状性神经病变。无临床症状，两个 或以上神经功能检查异常2期：症状性神经病变。临床症状较轻，两个 或以上神经功能检查异常3期：致伤残性神经病变，临床症状严重，两 个或以上神经功能检查异常148糖尿病慢性并发症发病机理末梢对称性

48、神经病变的临床特点 0期：无神经病变。无临床症状，糖尿病性自主神经病变心血管系统消化系统泌尿生殖系统血管舒缩功能瞳孔、汗腺等临床表现多种多样149糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病性自主神经病变149糖尿病慢性并发症发病机理自主神经病变交感，副交感神经的传入和传出纤维均可受累体位性低血压： 当改变体位为站立位时，收缩压下降大于 30mmHg。临床症状有，站立后，患者出现头晕、一过性视力丧失，有时甚至有意识丧失出现。150糖尿病慢性并发症发病机理自主神经病变交感，副交感神经的传入和传出纤维均可受累150糖心血管系统自主神经病变安静时心率增快（90次/分），而运动时心率不能加快卧位高血压、夜晚高血压、

49、或体位性低血压无痛性心肌梗死、猝死、难治性心力衰竭消化系统胃麻痹肠麻痹，便秘、麻痹性肠梗阻肠激惹：腹泻甚至大便失禁腹泻与便秘交替出现151糖尿病慢性并发症发病机理心血管系统自主神经病变151糖尿病慢性并发症发病机理泌尿生殖系统膀胱功能紊乱：尿潴留、尿失禁男性骶神经自主神经病变还可引起阳萎与早泄汗腺与周围血管出汗异常：患者下肢（腿、足部）皮肤干、凉、无汗，干裂，而上半身大量出汗,进餐时出汗是一种典型的糖尿病自主神经病变血管的舒张与收缩幅度减少，血管运动紧张性减弱动、静脉分流开放，周围皮肤血流量增加、静脉及毛细血管床扩张、压力升高，周围皮肤水肿152糖尿病慢性并发症发病机理泌尿生殖系统152糖尿病

50、慢性并发症发病机理瞳孔瞳孔缩小对光反应迟钝或消失，对代谢的影响对低血糖感知减退或无反应自行从低血糖中恢复的过程延长153糖尿病慢性并发症发病机理瞳孔153糖尿病慢性并发症发病机理自主神经病变糖尿病神经性便秘，腹泻糖尿病胃轻瘫神经膀胱勃起功能异常(阳痿)呼吸暂停154糖尿病慢性并发症发病机理自主神经病变糖尿病神经性便秘，腹泻154糖尿病慢性并发症发病糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断依据：1.糖尿病证据或至少有糖耐量异常；2.出现感觉、运动或自主神经病变的临床 表现并除外其他原因引起神经肌肉病变3.神经电生理检查的异常改变。155糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断依据

51、：1.糖尿病证据或至糖尿病神经病变的诊断感觉神经功能检查体格检查用128 HZ的音叉敲打后置放于患者踝关节处，检查患者对音叉振动的感觉用棉花捻成细长形状轻轻划过患者皮肤（特别是足底）检查患者的轻触觉，或用单尼龙丝进行触觉半定量检查让患者平卧闭目回答自己哪一个足趾被拔动或是否感到足趾被拔动，以检查患者的本体感觉156糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变的诊断感觉神经功能检查156糖尿病慢性并发症发用冷或温热的物体比如金属块或温热的毛巾，放在皮肤上检查患者对冷、热的感觉用大头针钝端接触皮肤检查患者对针刺感觉肌电图电生理检查157糖尿病慢性并发症发病机理用冷或温热的物体比如金属块或温热的毛巾，放在

52、皮肤上检查患者对运动神经功能检查体格检查检查患者四肢活动的灵活性、协调性、步态查看有无肌肉萎缩检查膝腱跟键反射是否存在电生理检查行肌电图检查不同肌肉中运动神经传导速度与潜伏期 158糖尿病慢性并发症发病机理运动神经功能检查158糖尿病慢性并发症发病机理自主神经功能检查静息时心率测定：90次/分深呼吸时心率变化：平均每分钟做深呼吸6次，同时描记心电图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应15次/分，心脏自主神经病变时10次/分瓦氏试验：深吸气后尽量屏气然后以15秒内吹气达40mmHg压力的速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比应1.21，心脏自主神经病变者1.1159糖尿病慢性并发症

53、发病机理自主神经功能检查159糖尿病慢性并发症发病机理握拳试验：持续用力握拳5分钟后立即测血压，正常人收缩压升高16mmHg，如收缩压升高10mmHg，可诊断有心血管自主神经病变体位性低血压：先测量安静时卧位血压，然后嘱患者立即站立，于3分钟内快速测量血压，如收缩压下降30mmHg（正常人10mmHg）可以确诊有体位性低血压，下降11-29mmHg为早期病变24小时动态血压监测：有助于发现夜间高血压160糖尿病慢性并发症发病机理握拳试验：持续用力握拳5分钟后立即测血压，正常人收缩压升高B超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿量100 ml可诊断有尿潴留经皮血流量测定：皮肤加温至45，再降低至35

54、或用力握拳时皮肤血流量变化很小经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧分压升高神经活检161糖尿病慢性并发症发病机理B超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿量100 ml可诊断辅助检查（一）电生理检查： 神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神 经传导时间: 早期诊断周围神经病变的最敏感指标，可作为评价治疗效果.（二）自主神经功能检查:162糖尿病慢性并发症发病机理辅助检查（一）电生理检查：162糖尿病慢性并发症发病机理心血管自主神经功能检查 检查项目 正常 异常深呼吸后心率变化(次/分钟) 15 15 1.04 1.21 1.2收缩压的体位性下降 站立后2分钟(mmHg) 30163糖尿病慢性并

55、发症发病机理心血管自主神经功能检查 检查项目 糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变治疗的目标缓解症状预防神经病变的进展与恶化病因治疗纠正高血糖及其他代谢紊乱已有严重神经病变的糖尿病人，应采用胰岛素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠正代谢紊乱外，其本身还是免疫调节剂及神经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗作用改善神经血液供应164糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变治疗的目标164糖尿病慢性糖尿病神经病变的治疗已确定的治疗血糖控制及相关危险因素控制临床研究中发现有用的治疗醛糖还原酶抑制剂基础脂肪酸血管扩张药物糖化抑制剂促进神经修复药物，如胰岛素样生长因子(IGF) ,神经

56、生长因子(NGF) 抗氧化应激药物165糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病神经病变的治疗已确定的治疗165糖尿病慢性并发症发病机Bouhon AJ，Vinik AL，Arezzo JC，et a1Diabetic Neuropathies，A statement by the American Diabetes AssociationDiabetes Care，2005，28：956-62针对神经病变治疗药物的临床试验166糖尿病慢性并发症发病机理Bouhon AJ，Vinik AL，Arezzo JC，e药物治疗 1.严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治疗的基本原则 (1) Pivart随访

57、4000例DM共25年 初诊时 神经病变发病率12% 25年后 神经病变发病率50%（2）DCCT结果：强化胰岛素治疗，降低 DN50%/5年内。（3）UKPDS结果：血糖控制改善震动觉。167糖尿病慢性并发症发病机理药物治疗 1.严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治疗的基2.醛糖还原酶抑制剂（ARI）单用或+抗氧化剂。中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物水飞蓟宾和槲皮素在体外对醛糖还原酶有抑制作用，依帕司他。3.-脂肪酸，是丙酮戊酸脱氢酶复合物辅因子，与脂酰基结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂。药物治疗 168糖尿病慢性并发症发病机理2.醛糖还原酶抑制剂（ARI）单用或+抗氧化剂。中

58、药水飞蓟和4.-亚麻酸，必需氨基酸,是重要的神经元膜 磷脂的成分，也是PGE形成的底物，可保持 神经血供。5.氨基胍：抑制AGE，STZ-DM大鼠中改善 NCV，人类因毒性终止试验。6. 静脉用人丙种球蛋白。药物治疗 169糖尿病慢性并发症发病机理4.-亚麻酸，必需氨基酸,是重要的神经元膜 药物治疗 167. 神经生长因子（NGF）NGF3-5g/kg每 周三次，可预防神经病变。8. 钙拮抗剂9. 前列腺素E110.维生素B族，其中甲基维生素B12临床观 察显示，该药可改善DM患者神经病变的 症状，并增加神经传导速度。药物治疗 170糖尿病慢性并发症发病机理7. 神经生长因子（NGF）NGF3

59、-5g/kg每药物治疗神经病变疼痛的药物治疗改善血糖控制除外或者治疗其它影响因素饮酒过度维生素B12 缺乏尿毒症给患者足够的解释、重视，使患者安心总的治疗方法根据患者最明显的症状，选择治疗用药三环类药物丙咪嗪阿米替林 氟奋乃静辣椒素烧灼样疼痛抗惊厥药物卡马西平苯妥英 或者丙戊酸三环类药物辣椒素刀割样疼痛感觉过敏(异位疼痛)腿上贴塑料薄片下肢无力氯硝安定痛性痉挛硫酸奎宁其它症状171糖尿病慢性并发症发病机理神经病变疼痛的药物治疗总的治疗方法根据患者最明显的症状，选择糖尿病自主神经病变的对症处理胃轻瘫改善血糖控制胃肠道动力药静脉或胃肠外给药少食多餐，减少食物中脂肪含量口服胃复安、多潘立酮通过消化道

60、造瘘术，实施空肠喂饲 胃底部放置电极172糖尿病慢性并发症发病机理糖尿病自主神经病变的对症处理胃轻瘫172糖尿病慢性并发症发病体位性低血压预防为主下肢用弹力绷带加压包扎或穿弹力袜严重的体位性低血压者可口服氟氢考的松禁止使用扩张小动脉的降压药降压药剂量以站位血压为准，而不能以卧位血压为达标血压173糖尿病慢性并发症发病机理体位性低血压173糖尿病慢性并发症发病机理异常出汗：目前没有有效方法腹泻对症处理膀胱自主神经病变可用甲基卡巴胆硷，1受体阻滞剂治疗有严重尿潴留的年青患者应学会自行消毒外阴后导尿老年人可通过外科手术膀胱造瘘使用尿道插管或压力装置，协助排空膀胱。也可使用胆碱酯酶抑制剂。174糖尿病