感染性疾病的药物治疗(抗菌药)课件

1、感染性疾病的药物治疗湖北医药学院药学院1.掌握内酰胺类、氨基苷类、大环内酯类抗生素及喹诺酮类的药理作用、临床应用、不良反应。2.掌握抗感染药物的合理应用基本原则。3.熟悉病原体耐药性的机制。目的与要求 是指由细菌、真菌、病毒等各种病原体侵入人体后所致的各部位感染或传染病。感染性疾病细菌真菌支原体衣原体病毒 是指用于抑制或杀灭病原微生物（细菌、真菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、原虫以及蠕虫等）的药物，主要包括抗生素、合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。抗菌药物抗感染药物 古代人民在很久前已知用“霉菌产物”来医治疾病，我们的祖先曾用豆腐上的霉来治疗疮、痈等疾病，并取得相当成功。欧洲、墨西哥

2、、南非等地在数世纪前也曾用发霉的面包、旧鞋等来治疗皮肤溃疡、化脓创伤、肠道感染等。第一节 抗感染药物的发展概况 磺胺药为最早发现的毒性低而抗菌活性强的化学药物。 1907年由德国化学家Gelmo首先报道对-氨基苯磺酰胺(偶氮类染料中间体) 。 1935年Domagk首次报告第一个合成的磺胺药百浪多息（Prontosil）的治疗效果。开发领域：内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素及抗病毒药、全身用抗真菌药等。应该为“抗菌药物”研究热点：主要集中在寻找对耐药菌株有效、具有新的抗菌谱及新的作用机制、作用靶位或作用酶点而且不良反应少的药物。 造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难

3、。由于耐药菌引起感染，抗菌药无法控制，最终导致病人死亡。老一代抗菌药物失去了原有作用，新一代抗菌药物的临床寿命越来越短。 上个世纪20年代，医院感染的主要病原菌是链球菌；而到了90年代，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌，耐青霉素的肺炎链球菌、真菌等多种耐药菌。 1995年在美国金黄色葡萄球菌中已有约90菌株对内酰胺类耐药；另据WHO统计：全球约有5千万人携带耐药菌。一、病原微生物耐药性的现状固有耐药性：是由细菌的基因决定的，如肠道G-杆菌对青霉素、铜绿假单胞菌对氨苄西林、链球菌属对庆大霉素耐药。二、病原体耐药性的机制获得耐药性：是指细菌在接触抗菌药物后，通过某种机制，产生不被药物杀灭或

4、抑制的抵抗力。大多由质粒介导，也可由染色体介导。获得耐药性随外因而不断变化发展。 改变构型的方式有： 改变靶位蛋白与抗生素的亲和力，使抗生素难以与之结合； 增加靶位蛋白数量，使未结合的靶位蛋白仍能维持细菌的正常形态与功能； 产生新的靶蛋白； MRSA、MRSEPBP2a（二）改变抗生素发挥作用的靶位蛋白构型 细胞膜屏障机制 细菌通过改变细菌外膜孔蛋白的组成或数量降低其通透性，阻碍药物进入菌体细胞内，增强外膜的屏障机制。 （三）细胞膜屏障与主动流出机制铜绿假单胞菌膜通透性 内酰胺酶染色体自发突变频率10-510-7 在抗菌药物的选择作用压力下，细菌繁殖过程中因突变产生的耐药性极易得到发展。医务人

5、员必须严格掌握用药适应症，控制适当的剂量和疗程。减少无谓的预防性用药，手术强调无菌操作。三、细菌耐药性的防治措施合理使用抗菌药物加强药政管理 加强抗菌药物的质量监控，加强农牧业使用抗菌药物的管理；根据细菌耐药性的变迁，有计划地将抗菌药物分期、分批交替使用。医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。对耐药菌感染的患者应予隔离，对医护人员应定期检查带菌情况。寻找和研制新抗菌药物。第三节 抗感染药物的合理应用合理应用内涵包括：正确选用品种优化给药途径、剂量和疗程严格控制预防应用和联合应用加强医院管理合理的标准：安全、有效、方便、经济1、滥用抗感染药物无指征或无依据地盲目选用无效或低效的药物；

6、过度预防用药；过度联合用药（机制相同或不同的）；用于无细菌并发症的病毒感染。一、存在的问题2、给药剂量不当，给药途径和间隔时间不合理。3、疗程不合理，病原体耐药后不及时换药。4、产生二重感染后不及时换药。5、需要联合用药时未采取有效联合应用。6、仅重视全身治疗，而忽视局部病灶的及时处理与清除。7、择药时忽视患者伴发的心、肝、肾、血液系统等疾病。8、忽视特殊人群的生理和病理特征、患者的免疫能力、年龄、体重、性别、营养状况、全身情况、耐受性、依赖性等情况。9、忽视合并用药时药物间的相互作用。院内感染定义 感染在入院时未表现或非处于潜伏期 。一般而言，指入院48至72小时後及出院後10天内发生的感染

7、 。G-菌感染率高（可达5060）；耐药金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌、沙雷菌等多见；某些细菌对常用抗菌药已产生耐药性；患者抵抗力低下。院内感染的特点三、严格控制预防应用 抗感染药物的预防应用很常见（占总数的3040，不包括社会中的预防用药），但有明确指征者仅见于少数情况。然而，预防应用往往并不能获得预期的效果，经常导致二重感染和促生耐药菌株，给治疗造成困难。1、在内、儿科领域中，抗菌药物大多用以预防肺部细菌并发症，或用于病毒性感染如流感、上呼吸道感染（大多为病毒引起）、麻疹等以防止继发细菌感染。2、在外科领域中，抗菌药物主要用以预防术后伤口感染，但也常用于外伤和烧伤患者、休克和昏迷

8、患者、留置导管者、气管切开者、应用激素者等。 若预防用药的目的在于防止一、二种特殊细菌侵入伤口（金葡菌、大肠杆菌等）或血循环（草绿色链球菌、粪肠球菌等）中而发生感染，则可能获得相当效果。 若预防目的在于防止多种细菌的侵入,则常劳而无功，如用多种抗菌药物以预防昏迷、休克等患者发生肺部感染，则应用后不仅肺炎发生率未见降低，相反发生时常可因致病菌高度耐药而不易被控制。 通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。联合应用目的：提高疗效、降低毒性、延缓或减少耐药性的产生。联合应用技巧：每种药物的选择要有依据和针对性

9、，并考虑药物相互作用对药效的影响，毒性相同或相似的不宜联合。不合理联合的风险：不仅降低疗效，而且增加不良反应或增加细菌产生耐药性的机会。四、抗感染药物的联合应用类（繁殖期杀菌剂）：内酰胺类、糖肽类、利福霉素类、喹诺酮类类（静止期杀菌剂）：氨基糖苷类、多粘菌素类、杆菌肽类（快速抑菌剂）：四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类、呋喃类类（慢速抑菌剂）：磺胺类1、抗菌药物按对细菌作用的性质分类 常协同作用 可能发生阻断作用 常为无关结果 常可获协同或相加作用 可获相加或协同作用2、各类抗菌药物联合应用的结果 可获相加作用同类联合 增加毒性反应，因诱导灭活酶产生，竞争同一靶位而出现阻断作用。3、抗

10、菌药物联合应用指征 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。 联合用药时可减少毒性大的抗菌药物的剂量时，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。 联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。 药物在体内的分布具有特异性，在治疗感染性疾病选择药

11、物时，既要考虑致病病原体的差异性，还要考虑感染器官的 差异性。所选药物不仅要是敏感药物，而且要能够分布到靶部位，在感染的器官达到有效浓度。五、药物体内过程特点与临床合理用药 根据药物的体内过程规律选药 选药时还应考虑其对胎儿、乳儿的影响。 胎盘屏障乳汁浓度 药物难以到达的部位：脑组织、脑脊液、骨组织、软骨组织、前列腺、扁桃体、痰液、脓腔等。 生物利用度高的药物，可口服给药用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染。治疗重度感染时，为避免各种因素对药物转运与转化的干扰，常采取静脉给药以保证疗效。 一般而言，抗菌药物的组织或体液浓度常为血药浓度的1/101/2，若使感染灶内药物浓度达到有效杀灭或抑制水平，血

12、药浓度应为该药MIC的210倍。 根据MIC估算药物在体内的有效浓度 抗菌药物的血药浓度监测（TDM） TDM数据药动学原理个体化给药方案剂量间隔途径目的：增效降毒1、应用毒性大(且属浓度依赖型)的药物；2、肾功能减退时易发生毒性反应者；3、一些药物虽然安全范围广，但在特殊情况下大剂量应用时，也需进行TDM。需要进行TDM的几种情况：六、给药途径、剂量和疗程的确定给药途径轻、中度口服或肌注重度静脉注射给药剂量不足无治疗作用过大浪费、加重ADR疗程一般感染严重感染体温恢复正常，症状消失后继续用23天心内膜炎、急性骨髓炎等，可达48周；胧毒血症病情好转，体温正常后710天第四节 常用的抗感染治疗药

13、物一、内酰胺类抗生素二、氨基糖苷类抗生素三、大环内酯类抗生素四、喹诺酮类五、抗病毒药六、抗真菌药（一）青霉素类（二）头孢菌素类（三）其他内酰胺类内酰胺类抗生素青霉素类作用机制主要通过与菌体上的青霉素结合蛋白（PBPs）相结合，使PBPs丧失活性，导致细胞壁肽链交联中止，从而抑制细胞壁的合成。1、天然青霉素2、耐酸青霉素3、耐酶青霉素4、广谱氨基青霉素5、广谱羧基青霉素6、酰脲类青霉素7、抗阴性杆菌青霉素8、与酶抑制剂联合制剂包括青霉素、普鲁卡因青霉素和苄星青霉素等。主要对G+球菌和杆菌（A、D组溶血性链球菌、金葡菌、肺炎球菌、肠球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌等）、G-球菌（脑膜炎双球菌、淋球菌）、

14、螺旋体及放线菌等有强大活性。主要为青霉素V，活性较青霉素弱，口服生物利用度高（60），主要用于轻症患者。包括甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林和氟氯西林。主要对葡萄球菌（金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌）有良好作用，对其他细菌的活性弱于青霉素，耐青霉素酶。包括氨苄西林、阿莫西林等。前者最常用，抗菌活性与青霉素相似，对链球菌属弱，对肠球菌属强；后者与氨苄西林相似，其中对淋球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌的作用强于前者，口服利用度高。包括羧苄西林、替卡西林。抗菌谱与氨苄西林相仿，对G+弱，对G-强，对铜绿假单胞菌作用强于氨苄西林。包括呋苄西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林等。抗菌谱与氨苄西林相似，对铜绿

15、假单胞菌的活性是青霉素类中最强的。主要包括美西林、匹美西林和替莫西林等。对肠杆菌属有良好的活性，对G+菌、铜绿假单胞菌和类杆菌属无效。临床上主要有氨苄西林舒巴坦、阿莫西林棒酸、替卡西林棒酸、哌拉西林他唑巴坦。相互作用丙磺舒、阿司匹林、磺胺、吲哚美辛可使其血药浓度升高；可增强华法林的抗凝作用；与四环素、氯霉素和大环内酯类合用可产生阻断作用；与铜、铁和汞有配伍禁忌。不良反应1、过敏反应2、毒性反应3、赫氏反应4、造血系统反应5、二重感染6、胃肠道反应7、其他以皮疹最常见，也可以表现为药疹、药热、接触性皮炎等，以过敏性休克最为严重，发生快，死亡率高。少见，鞘内注射和全身大剂量的应用可引起青霉素脑病；

16、偶可诱发精神失常；臀部肌肉注射可发生坐骨神经损伤。常见于梅毒初期治疗，一般给药后28h发生，表现为发热、头痛、心动过速、局部病变加重等，可在1224h内自行消失。见于大剂量应用时，可引起溶血性贫血及白细胞减少，干扰血小板功能和纤维蛋白原转变为纤维蛋白，使抗凝血酶活性增强，导致凝血障碍。长期大量应用，敏感菌被抑制，而对其不敏感的G-杆菌、真菌等大量增殖，导致二重感染。恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，广谱氨基青霉素可致伪膜性肠炎。大剂量应用半合成青霉素时，常可引起转氨酶一过性升高；也可引起一定的肾损害及水、电解质平衡紊乱。注意事项包括口服制剂在内，使用前必须先做皮试。可经乳汁排出，使乳儿致敏，用药期

17、间宜停止哺乳。溶液稳定性差，不宜与其他类药物伍用。氨苄西林在浓溶液或碱性溶液中易失去活性。禁忌对青霉素类有过敏史者禁用患过敏性疾病或正处于高敏状态的患者原则上不用肝功能和肾功能障碍者禁用慎用用法用量产品说明书头孢菌素类作用机制同青霉素类1、第一代2、第二代3、第三代4、第四代5、酶抑制剂复方制剂临床上有头孢噻吩、头孢唑林、头孢拉啶等。主要作用于G+球菌，对大肠杆菌、肺炎球菌、沙门菌属和志贺菌属有一定活性；对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；对酶不稳定。临床上有头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛等。与第一代比较，对G+略差，对G较强，对酶较稳定；除难辨梭菌和脆弱类杆菌，对大部分厌氧菌敏感；对铜绿假单胞菌无效。

18、头孢呋辛对流感杆菌、奈瑟菌属作用甚强。纠误：1、头孢西丁不属于第二代；2、铜绿假单胞菌对其完全耐药。 临床上有头孢噻肟、他啶、曲松、哌酮等。与第一代比较，对G+稍差，对G强，对多种酶稳定；对厌氧菌、铜绿假单胞菌敏感。数头孢他啶对G杆菌作用最强。CSF中浓度高（哌酮、克肟、布坦和泊肟酯除外），肾毒性低于一、二代。临床上有头孢吡肟、匹罗、克定、立定等。对多种酶稳定，低浓度即表现出杀菌作用，对临床重要致病菌的活性较三代强，对G+球菌弱于一代；对细菌细胞膜的穿透性更强。三代复方临床上有头孢哌酮/舒巴坦。对G+、 G包括肠杆菌属的作用强于第三代，主要用于一般耐药菌引起的重症感染。相互作用 头孢菌素类与强

19、效利尿药、氨基糖苷类抗菌药物联合可加重肾损害，与丙磺舒合用，导致体内血药浓度升高。适应证第一代第二代第三代第四代主要用于耐青霉素金葡萄球菌感染及G杆菌引起的呼吸、泌尿、胆道、皮肤、软组织感染的轻症治疗。适应证第一代第二代第三代第四代主要用于克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属等所致的感染；也可用于流感杆菌、肺炎球菌、各种链球菌引起的呼吸道感染。其中，头孢呋辛对流感杆菌、奈瑟菌属作用甚强。适应证第一代第二代第三代第四代主要用于肠杆菌属引起的严重全身感染；如败血症、肺炎、骨髓炎等； G杆菌引起的脑膜炎；铜绿假单胞菌引起的感染；可作为病原菌尚未明确的严重感染的经验用药。适应证第一代第二代第三代第四代主要

20、用于G+球菌、产酶且对第二、三代头孢耐药的G杆菌所致感染。不良反应过敏反应血液系统反应消化系统反应局部反应肾毒性中枢系统反应注意事项对青霉素类过敏者慎用肾功能不全者慎用婴幼儿不能作肌内注射连续使用2周以上可致菌群失调用法用量产品说明书其他内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环内酰胺类氧头孢烯类 头霉素类为自链霉菌获得的内酰胺类抗生素，有A、B和C三型，以C的抗菌作用最强。化学结构与头孢菌素相仿，抗菌谱与活性也与头孢菌素类似，但其对内酰胺酶的稳定性和抗厌氧菌的活性较多数头孢强。临床常见的有头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗。头霉素类碳青霉烯类 碳青霉烯为一组新型内酰胺类抗生素，其抗菌谱广（超广谱），

21、对G+和G菌、需氧菌、厌氧菌皆有很强抗菌活性，对内酰胺酶稳定。亚胺培南/西司他丁美洛培南1、低诱导类毒素释放2、高诱酶3、对肾肽酶不稳定1、低诱酶2、对肾肽酶稳定单环内酰胺类 特点是对G+、厌氧菌的作用弱，对G菌的作用强，谱窄不易引起菌群失调。氨曲南谱窄，仅对G菌有强大作用，对G+菌无抗菌作用，对铜绿假单胞菌有良好作用。氧头孢烯类氟氧头孢拉氧头孢具有广谱，对G菌作用强、对脆弱类杆菌的活性较头孢西丁强2-8倍、对酶稳定、维持时间长。有双硫醒样反应。对G+、G菌均有强大作用，对铜绿假单胞菌无效，对MRSA、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。无双硫醒样反应。氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素在其分子结构中

22、都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子，由配糖键相连接。 由链霉菌属的培养滤液中获得者，如链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等；分类 由小单孢菌属的滤液中获得者，如庆大霉素、西索米星等； 半合成氨基糖苷类，如阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物，奈替米星为西索米星的半合成衍生物。作用机制 氨基糖苷类主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，并同时破坏细菌细胞膜的完整性。 氨基糖苷类通过细胞膜而摄入细胞内，此为一能量依赖、速率有限的摄入过程，并可为钙、镁等离子、高渗透压、低氧和酸性环境等因素所阻断。作用特点杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性仅对需氧菌有效 PAE较长具有初次接触效应和

23、适应性耐药在碱性环境中抗菌活性增强为强大的静止期杀菌剂水溶性好，性质稳定，抗菌谱广抗菌作用链霉素：对结核杆菌的体内作用最强，但多数G-杆菌对其耐药，主要用于结核病的初治病例。庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星对大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、志贺氏菌、枸橼酸杆菌有强大抗菌活性；对沙雷菌属、气单胞菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属、及分支杆菌属等也具有一定的抗菌作用。临床应用1、 主要用于敏感需氧G-杆菌所致全身感染。2、处理病原菌未查明的严重感染或败血症，常联合用药。3、局部应用 。4、预防用药 。不良反应1.耳毒性 2.肾毒性 3.神经肌肉阻滞作用 4.过敏反应 5.周围神经炎 6.其他反应 注意

24、事项1.过敏者禁用；老年人、儿童如非特殊必要，原则上不用。 2.妊娠、脱水、重症肌无力、帕金森病、肾功能不全者慎用。 3.疗程较长的最好做TDM。 4.避免与具有耳、肾毒性的药物合用。 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类具有1416碳内酯环共同化学结构的抗菌药物。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质合成，为速效抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的碱性药物。分类14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等； 15元环：阿奇霉素； 16元环：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、乙酰麦迪霉素（米欧卡）。 抗菌作用 大环内酯类对

25、G+性菌有很强的活性；对部分 G-性菌也有活性。对支原体属、衣原体属、军团菌属等也具有良好作用。新大环内酯类对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌的抗菌活性增高，对支原体属、衣原体属等不典型病原体的作用也明显增强。适应症G+球菌所致的呼吸道感染，皮肤软组织感染，耳、鼻、喉、口腔、眼部感染。军团菌、支原体、衣原体所致肺炎，后二者所致的非淋球菌性尿道炎。幽门螺杆菌所致胃炎、消化道溃疡。螺旋体病（包括梅毒）、弓形体病、百日咳。不良反应少且轻微1、消化系统 恶心、呕吐、胃部不适。2、过敏反应 皮疹、药热3、耳毒性 静脉给药，浓度过高时可致耳鸣和暂时性耳聋。4、局部反应 静脉炎，外漏可致局部硬结、剧痛，甚至坏死。注意事项1、对本类药物过敏者禁用；2、肝、肾功