胰岛素治疗的回顾与现状课件

1、胰岛素治疗的回顾与现状胰岛素治疗的回顾与现状1胰岛素治疗的回顾与现状胰岛素治疗的回顾与现状1胰岛素的发现1921年夏天， 多伦多大学Frederick Grant Banting 外科医生Charles H. Best 医学院学生J.J.R Macleod 生理学教授James B.Collip 生物化学家 胰岛素治疗的回顾与现状2胰岛素的发现1921年夏天， 多伦多大学胰岛素治疗的回顾与现1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (189

2、9-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)胰岛素治疗的回顾与现状31923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：Frederick历史上第一位接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射, 注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射 ,血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到35岁Leonard Thompson胰岛素治疗的回顾与现状4历史上第一位接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘Ted Ryder(1917-1993) 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素治疗的回顾与现状5T

3、ed Ryder(1917-1993) 首批接受胰岛素胰岛素制剂的发展史1923年第一代胰岛素（RI）30年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZI40年代NPH50年代慢胰岛素系列（lente insulin）70年代第三代胰岛素（单峰胰岛素）1980年第四代胰岛素（单组分胰岛素）70年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素90年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物胰岛素治疗的回顾与现状6胰岛素制剂的发展史1923年第一代胰岛素（RI）胰岛素治疗的不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeVa

4、lGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素治疗的回顾与现状7不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素抵抗高血糖、低血糖反复发生胰岛素治疗的回顾与现状8动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素治疗的回顾与现状8人胰岛素生产的历史生产年代技术发明的科学家19

5、63年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及 Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen胰岛素治疗的回顾与现状9人胰岛素生产的历史生产年代技术发明的科学家1963年从人尸体人胰岛素的生产过程质量控制和包装胰岛素治疗的回顾与现状10人胰岛素的生产过程质量控制和包装胰岛素治疗的回顾与现状10胰岛素的纯度结晶胰岛素 结晶提纯，纯度70-90%单峰纯胰岛素 凝胶过滤提纯，纯度98%单组分胰岛素 离子交换提纯，纯度99.9%胰岛素治疗的回顾与现状11胰岛素的纯度结晶胰岛素胰岛素治疗的回顾与

6、现状11胰岛素种类短效类：普通胰岛素，中性胰岛素， 单组分人胰岛素诺和灵R，优泌林R中效类：诺和灵N，优泌林N， 预混胰岛素诺和灵30R，优泌林70/30长效类：PZI胰岛素治疗的回顾与现状12胰岛素种类短效类：普通胰岛素，中性胰岛素，胰岛素治疗的回顾与胰岛素使用适应征1型糖尿病2型糖尿病口服药失效 (除外不配合, 自我关怀差或仅有失效历史)急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等)胰岛素治疗的回顾与现状13胰岛素使用适应征1型糖尿病胰岛素治疗的回顾与现状13胰岛素

7、分泌与血糖的关系 2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day胰岛素治疗的回顾与现状14胰岛素分泌与血糖的关系 200100078910111212 胰岛素生理模型 40单位/日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 (进餐合理及INS敏感性好）胰岛素治疗的回顾与现状15 胰岛素生理模型 40单位/日

8、 基础餐80年代初胰岛素的应用根据尿糖注射胰岛素动物普通胰岛素应用为主无血糖监测概念胰岛素治疗的回顾与现状1680年代初胰岛素的应用根据尿糖注射胰岛素胰岛素治疗的回顾与现90年代初胰岛素应用血糖仪开始应用，试纸供应困难动物胰岛素3次注射，睡前服赛更啶空腹血糖难控制胰岛素治疗的回顾与现状1790年代初胰岛素应用血糖仪开始应用，试纸供应困难胰岛素治疗的目前胰岛素的应用如何？胰岛素治疗的回顾与现状18目前胰岛素的应用如何？胰岛素治疗的回顾与现状18胰岛素在1型糖尿病中的应用多次多成分胰岛素注射受益于DCCT胰岛素治疗的回顾与现状19胰岛素在1型糖尿病中的应用多次多成分胰岛素注射受益于DCCTDIAB

9、ETES CONTROL ANDCOMPLICATIONS TRILDCCTNATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASES胰岛素治疗的回顾与现状20DIABETES CONTROL ANDCOMPLICATINTENSIVE THERAPY METHODS3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMP4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILYFREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALSMONTHL

10、Y CLINIC VISITSINTEGRATED TEAM CARE胰岛素治疗的回顾与现状21INTENSIVE THERAPY METHODS3 ORINTENSIVE THERAPY GOALSSAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT - PLUS MAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMAL RANGE AS POSSIBLEPRE-MEAL POST-MEAL 3AM 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/L） （10mmol/L） （3.6mmol/L） 胰岛素治疗的回顾与现状2

11、2INTENSIVE THERAPY GOALSSAME CLSUMMARYINTENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY MEANINGFULRETINOPATHY 2776%NEPHROPATHY 34 57%NEUROPATHY 60%胰岛素治疗的回顾与现状23SUMMARYINTENSIVE THERAPY REDUSEVERE HYPOGLYCEMIACOMBINED COHORT EPISODES/100 PATONT YEARS RISK INTENSIVE CONVENTIONAL RATIOSEVERE 62 19 3.3COMA/SEIZURE 1

12、6 5 3.0ER/HOSPITAL 9 4 2.3DEATH 0 0 P8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相应增加12u，13.8mmol/L 胰岛功能衰竭 新诊断的2型糖尿病 胰岛细胞休息疗法胰岛素治疗的回顾与现状27胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大 空腹血糖13.8mmolUKPDS研究中细胞功能的渐进恶化020406080100109876543210123456年限-细胞的功能 (% )Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.胰岛素治疗的回顾

13、与现状280204060801001098765432型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性针对胰岛细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险ADA建议：无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素胰岛素治疗的回顾与现状292型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念胰岛素治疗的回顾与现状292型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊利： 降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化弊： 体重增加 低血糖胰岛素治疗的回顾与现状302型糖尿病进行胰岛素

14、治疗的利与弊利：弊：胰岛素治疗的回顾与现2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原OHA治疗方案 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）胰岛素治疗的回顾与现状312型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段 维持原OHA治疗方案胰岛06001200180024000600睡前NPH+OHA方案 Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.磺脲类降糖药正常对照 磺脲类降糖药睡前胰岛素血浆葡萄糖水平 (mg/dL)360270180900BLS胰岛

15、素治疗的回顾与现状3206001200180024000600睡前NPH+OHA方Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.各种 OHA 睡前NPH方案 (FINFAT Study)021 1.93.90.93.64.624203653 2.5 2.1 2.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435321002040600515102520睡前 NPH + :优降糖二甲双胍优降糖 + 二甲双胍 早晨 NPHHbA1c (%)体重 (kg)退出率 (%)胰岛素剂量 (U)胰岛素治疗的回顾与现状33Yki-Jr

16、vinen, et al. Ann Inter2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每天二次胰岛素）针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）胰岛素治疗的回顾与现状342型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段 停用先前OHA胰岛素治疗每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B胰岛素治疗的回顾与现状35每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用每天注射2次胰岛素依从性好空腹血糖控制不良必要时可睡前增加1次 强调睡前加餐：咸饼干35块+牛奶1袋有争论胰岛素治疗的回顾与现状36每天注射2次胰岛素依从

17、性好胰岛素治疗的回顾与现状36预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，已接受诺和灵30R两次注射，FBG10mmol/L睡前加一次诺和灵30R 0.150.03U/Kg，同时加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照观察FBG、PBG、体重、低血糖事件及依从性胰岛素治疗的回顾与现状37预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，30R不同注射次数时血糖控制比较胰岛素治疗的回顾与现状3830R不同注射次数时血糖控制比较胰岛素治疗的回顾与现状38停用睡前诺和灵30R后血糖变化胰岛素治疗的回顾与现状39停用睡前诺和灵30R后血糖变化胰岛素治疗的回顾与现状39不同胰

18、岛素注射前后体重变化比较胰岛素治疗的回顾与现状40不同胰岛素注射前后体重变化比较胰岛素治疗的回顾与现状40不同胰岛素注射低血糖发生率比较胰岛素治疗的回顾与现状41不同胰岛素注射低血糖发生率比较胰岛素治疗的回顾与现状41不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较胰岛素治疗的回顾与现状42不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较胰岛素治疗的回顾与现状4预混胰岛素30R三次注射的结论加用睡前30R注射后，FBG、PBG均显著下降与每日四次注射（诺和灵R三餐前+诺和灵N睡餐前）比较，FBG相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义胰岛素治疗的回顾与现状43预混胰岛素30R三次

19、注射的结论加用睡前30R注射后，FBG、每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS胰岛素治疗的回顾与现状44每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindstrm, et胰岛素治疗的并发症低血糖反应皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素抵抗胰

20、岛素性水肿（46周）眼屈光不正高血压？胰岛素治疗的回顾与现状45胰岛素治疗的并发症低血糖反应胰岛素性水肿（46周）胰岛素治UKPDS研究中体重的增加 -2.50.02.55.07.510.00246810kg 随访年限ChlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamide胰岛素治疗的回顾与现状46UKPDS研究中体重的增加 -2.50.02.55.07.5UKPDS 研究中体重的增加 -505100246810weight change (kg) 随访年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetfo

21、rmin胰岛素治疗的回顾与现状47UKPDS 研究中体重的增加 -505100246810w胰岛素与二甲双胍联合应用InsIns + MetInsIns + MetInsIns + Met研究对象例数241922212220研究时间 (月)12126644最终胰岛素剂量 (U/d)53361209213699最终 HbA1c (%)7.97.27.66.57.0 7.1体重增加 (kg)4.60.93.20.50.51.4平均体重增加 (kg) 单独应用胰岛素 2.8 胰岛素联合二甲双胍 0Yki-JrvinenAvils-SantaBergenstalAvils-Santa, et al. Ann Intern Med. 1999;131:182-188;Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;4