EPO治疗肿瘤相关贫血进展与依普定机会课件

1、治疗肿瘤相关贫血进展暨依普定拓展肿瘤贫血的治疗学机会2012年9月 医学部治疗肿瘤相关贫血进展暨依普定拓展肿瘤贫血的治疗学机会20本报告力求探索如下问题我国肿瘤相关贫血患病率及临床预后肿瘤相关贫血的治疗现状(中国 欧洲)纠正肿瘤相关贫血进展疗效的循证依据安全性质疑最近2年临床研究证据依普定拓展肿瘤贫血适应症的治疗学机会专家共识治疗方案：给药剂量-给药方式本报告力求探索如下问题我国肿瘤相关贫血患病率及临床预后截至2008年我国癌症患病人群460万，每年新诊断癌症280万，其中胃癌-结直肠癌-肺癌-乳腺癌是我国发病和患病最高癌症2008年中国各种癌症的发病率和死亡率比较2008年全国恶性肿瘤新发病

2、例282万，四大肿瘤占49%患病人群460万，四大肿瘤占39%死亡人群196万，四大肿瘤占43.4%截至2008年我国癌症患病人群460万，每年新诊断癌症280来自数据：中国各种癌症发病率和死亡率中国各种癌症的发病率和死亡率(年龄标准化后, 单位：/10万)肺癌胃癌肝癌乳腺癌食道癌结直肠癌子宫癌宫颈癌白血病神经系统肿瘤前列腺癌卵巢癌膀胱癌胰腺癌鼻咽癌发病率死亡率来自数据：中国各种癌症发病率和死亡率中国各种癌症的发病率和死过去30年期间，消化道肿瘤-肺癌-乳腺癌也是增长最快的恶性肿瘤中国前10位恶性肿瘤死亡率变化趋势 , . J 2010;40(4):281-285癌症死亡率(/10万)肺癌肝癌

3、胃癌食道癌结直肠癌女性乳腺癌宫颈癌过去30年期间，消化道肿瘤-肺癌-乳腺癌也是增长最快的恶性肿什么叫肿瘤相关性贫血？定义主要是指在肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血病理生理红细胞生成减少，红细胞破坏过多，失血或上述复合因素，营养因素：饮食不良、铁摄入不足诊断与分级*1级(轻度)：9.1正常值(男13.0, 女12.0)2级(中度)：6.19.03级(重度)：3.16.04级(极重度)： 3.0 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936* 血红蛋白单位：6什么叫肿瘤相关性贫血？定义 肿瘤相关性贫血专家委员会 肿瘤相关贫血是导致癌症患者死亡

4、的独立危险因子 ., . . 2001;91:2214-2221基于贫血与肿瘤患者生存期60项研究的深入量化系统分析贫血是癌症患者生存期的独立预测因子系统量化的综述分析临床意义：贫血使肺癌患者死亡的相对风险增加19%；头颈部癌增加75%，前列腺癌增加47%；淋巴瘤增加67%；7肿瘤相关贫血是导致癌症患者死亡的独立危险因子 ., . 贫血显著降低肿瘤化疗疗效许崇安, 等(中国医科大学附四院). 中国肺癌杂志 2010;13(10):968-974140例晚期非小细胞肺癌的住院患者(肺癌临床分期期)，平均接受一线化疗治疗4个疗程，按照化疗前贫血和化疗后贫血分层，所有患者完成2个疗程后进行疗效评价；

5、完全缓解()：全部病灶完全消失，持续4周； 部分缓解()：病灶的最大直径与最大垂直径乘积缩小50%以上，持续4周； 客观有效率()：贫血对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的影响(2个疗程后)(18/74)(35/66)(29/100)(24/40)客观有效率(OR,%)P0.001P=0.00128.7个百分点31个百分点8贫血显著降低肿瘤化疗疗效许崇安, 等(中国医科大学附四院).贫血也是肿瘤预后不良的独立危险因素，可使淋巴瘤复发风险增加35% D., . N J . 1998;339:1506-1514国际多中心前瞻性队列研究，欧美25个研究中心自1992年始入组5141例接受至少4个标准化疗

6、疗程的晚期淋巴瘤患者，随访至少5年获取临床最后结果(治愈，复发)，通过单因素分析和固定模型回归分析，寻找影响淋巴瘤化疗后无进展生存期的独立预后因素，并制定临床预后评分系统；影响淋巴瘤无进展生存期的独立危险因素(回归分析)9贫血也是肿瘤预后不良的独立危险因素，可使淋巴瘤复发风险增加3 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936处方量变化研究资料：19952006年国内15家确诊肿瘤患者(2034)贫血患病率：37.3%轻度贫血：21.3%，平均 11.090.58中度贫血：9.3%，平均 9.120.58重度贫血：6.6%，平均 6.681.09我国肿瘤患者

7、贫血患病率：37.3%贫血定义：按标准 男12.0, 女12.0, 女11.0 1级(轻度)：9.1正常值 2级(中度)：6.19.0 3级(重度)：3.16.0 4级(极重度)：3.010 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 201 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936不同肿瘤的贫血患病率胃癌和肺癌是贫血患病率最高的两个肿瘤患病率(%)胃癌非小细胞肺癌小细胞肺癌其他基于19952006年国内15家确诊肿瘤患者(2034)的调研数据11 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 201 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(

8、10):925-936不同化疗周期贫血的患病率随着化疗的进行，贫血患者比例逐渐增加患病率(%)基于19952006年对国内15家确诊肿瘤患者(2034)的调研数据，其中435例癌症患者有完整的化疗记录和贫血检查数据，发现基线期无贫血比例64.4%，贫血比例35.6%，随着化疗开展贫血比例逐渐增加，到了化疗第4周期，贫血比例达66%，而去贫血比例仅为34%患病率(%)12 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 201我国肿瘤相关贫血的治疗现状不容乐观，只有重度贫血的患者才得到临床治疗，主要抗贫血治疗手段是输血 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936(

9、中国)2,034例实体瘤合并贫血患者的治疗现状1995年至2006年国内15家医院确诊的2034例肿瘤患者的贫血患病率和治疗现状我国肿瘤相关贫血定义(单位：)：轻度：9.1正常值； 中度：6.19.0； 重度：3.16.0； 极重度：3.0；13我国肿瘤相关贫血的治疗现状不容乐观，只有重度贫血的患者才得到异体输血 = 小型器官移植，令机体产生众多严重并发症1 / 101 / 1HIVHCV1 / 1001 / 10001/ 10,0001 / 100,0001 / 1,000,0001 / 10 ,000,0001 / 100,000,000细菌污染致死性菌血症HBV血型配错急性肺损伤TA-G

10、VHD异体红细胞输血的风险(按每个输血单位计算)14异体输血 = 小型器官移植，令机体产生众多严重并发症1 / (25/4129)(11/314)(6/128)(4/61)(12/147)(19/209)(63/2102)(24/571)输血和贫血都是影响肿瘤术后90天死亡的独立危险因素 ., . 2009;110:574-581回顾性单中心队列研究，7759例肿瘤手术患者在手术前测定外周血值，测定术后90天死亡率，并做多因素回归分析评估术后90天死亡的独立危险因素；输血对非心脏择期手术患者术后90天死亡率的影响(多元回归分析)90天死亡率(%)1.9495 1.842.051.7795 1.

11、651.891.8695 1.672.033.0495 1.544.1215(25/4129)(11/314)(6/128)(4/61)输血显著提高肿瘤术后复发率，降低5年生存率 ., . 2002;9(1):5-12异体输血对晚期胃癌根治术患者术后复发率和5年生存率的影响回顾性对照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除术患者，按照围术期是否接受输血分成输血组(757)和非输血组(953)，随访时间中位值5.8年，分析术后复发率和5年生存率，绘制生存曲线；P0.001P4U：38.2%5年生存率17输血提高晚期胃癌术后5年生存率，与输血次数呈正相关 ., 中国肿瘤贫血治疗率偏低(12.4%)，

12、主要治疗手段为输血，治疗占比仅1.6%，相比欧洲差异很大1 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-9362 H., . . 2009;45:1603-1615治疗指征欧洲： 10.0必须治疗中国： 7.08.0考虑治疗治疗比较1-2 欧洲 中国治疗比例 68.3% 12.43%输血比例 32.2% 10.83%比例 62.1% 1.59%18中国肿瘤贫血治疗率偏低(12.4%)，主要治疗手段为输血，治2009年欧洲16国肿瘤相关贫血临床治疗现状 H., . . 2009;45:1603-1615研究目的：调研欧洲肿瘤相关贫血治疗方式和应答率研究设计：欧洲16

13、个国家307癌症中心的回顾性研究 (2,192)治疗8-10周内至少就诊3次研究主要结论：欧洲各国临床对指南执行力度高，贫血显著改善血红蛋白平均提示1.342/3患者增幅1肿瘤相关贫血显著改善，疗效和安全性获得证明192009年欧洲16国肿瘤相关贫血临床治疗现状 H., . 治疗8-10周血红蛋白水平显著提高 H., . . 2009;45:1603-1615(欧洲)2,192例接受治疗的肿瘤患者水平变化血红蛋白水平()第1次随访第2次随访第3次随访欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表

14、25%75%的值，圆点示中位数值；9.540.9510.341.2910.881.49P12.0g/dl治疗8周内Hb增幅1.0g/dlHb增幅1.0g/dl所有肿瘤乳腺癌直结肠癌肺癌淋巴瘤/骨髓瘤白血病18%34%38%54%65%22各种类型肿瘤的贫血治疗应答率相当 H., . 促红素是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要方式 H., . . 2009;45:1603-1615肿瘤相关贫血治疗模式欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的值，圆点示中位数值；* 各种治疗模式并不相

15、互排斥23促红素是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要方式 H., . 4万次, 1次/周方案是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要给药方式 H., . . 2009;45:1603-1615治疗肿瘤相关贫血的给药方式欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查，横切面调查接受纠正贫血的给药方式；244万次, 1次/周方案是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要给药方 但，促红素治疗化疗贫血的应用还存在着争议19951989199119932004200720082010上市慢性肾病齐多夫定治疗贫血肿瘤化疗相关贫血围手术期骨髓

16、动员专家听证会远期生存的影响肿瘤进展/恶化作用静脉血栓再次专家听证，未能圆满回答问题说明书增加“黑框警告”限制处方指征指南给药指征：122000：美国临床肿瘤学会； ：美国血液学会指南更新，更加严格的处方限制；处方指征：10对于 10-12者评估效益/风险比治疗6周时无应答者停药当接近12开始减量化疗结束时停药；禁用于根治性化疗颁布风险规避计划强调个体化剂量11须停用 但，促红素治疗化疗贫血的应用还存在着争议199519891主要质疑：缩短生存期；促进肿瘤恶化；深静脉血栓 ., . . 2012;36:939-944E: 组； : 非组； :相对危险比； :相对危险性； :总体生存期； :肿瘤

17、无进展生存期；:原位癌；:无复发生存期； 引起治疗肿瘤相关贫血安全性质疑的8项试验26主要质疑：缩短生存期；促进肿瘤恶化；深静脉血栓 ., 但这8项试验均存在试验质量问题，因而是否恶化肿瘤进展，缩短患者生存期尚无定论试验(乳腺癌，393)试验(头颈部癌, 351) 2000-0161试验(淋巴癌，344)20试验(非小细胞肺癌, 70)10试验(头颈部癌，522)2001-103试验(实体瘤，989)试验(乳腺癌，674)0191试验(宫颈癌，109)1）两组基线不均衡2）提高短期死亡率，强烈怀疑治疗组死亡是由静脉血栓造成3）组患者值过高1）目标远远高于指南 17.0-19.02）本试验仅针对

18、放疗患者，而指南中纠正贫血仅限于化疗患者3）两组患儿基线不均衡4）治疗组大部门肿瘤是咽喉部恶性肿瘤，进展快未作两组患者停药后30天死亡率的统计学差异分析；只分析了两组患者11个月随访的无进展生存期分析，组11个月无进展生存率47%，对照组45%；试验只入组70例，因深静脉血栓形成而终止1）样本量过低； 2）两组基线不可比；3）目标值高于指南推荐值4）受到和试验结果的过度干预，导致过早停止试验1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南2）目标值过高(14.0-15.0)3）本试验提前终止4）虽然治疗组总体生存率偏低，但未及统计学显著性(0.08)1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南2）

19、目标值过高(男13.0，女12.0)3）本试验观察终点不是生存率，而是输血需求；4）虽然治疗组总体生存率偏低，但未及统计学显著性(0.08) ., . . 2012;36:939-9441）缩短生存期未达及统计学显著性2）目标控制在12.5-13.0之间1）本试验提前终止，两组样本量过小2）两组患者肿瘤体积呈现缩小趋势27 但这8项试验均存在试验质量问题，因而是否恶化肿瘤进展，缩短然而，近两年发表的高质量试验结果显示，不增加肺癌和乳腺癌化疗患者远期死亡风险，有效降低输血需求 P., . . 2010;15:935-943试验结果：并不增加乳腺癌化疗患者12个月死亡率，改善乳腺癌化疗患者的生命质

20、量，有效纠正贫血，不增加输血需求 J., . . 2012;76:478-485试验结果：不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化进展，不增加输血需求然而，近两年发表的高质量试验结果显示，不增加肺癌和乳腺癌化疗改善乳腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血不增加输血需求，同时不增加患者12个月死亡率 P., . . 2010;15:935-943研究目的：控制 12.0-13.0范围内对乳腺癌化疗患者生命质量和远期预后的影响研究设计：(欧洲)前瞻性多中心双盲对照试验(216)组(107)： 1万次, 3次/周, , 治疗28周，随访至12个月,维持 12.514.0； 对照组(106)：未用观察

21、指标评分，生存率29改善乳腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血不增加输血需求，同乳腺癌化疗患者接受治疗期间血红蛋白水平维持在12.012.5 P., . . 2010;15:935-943两组患者治疗期间血红蛋白水平216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，组(107)接受(1万次，3次/周，, 维持12.013.0)，对照组不给予，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；30乳腺癌化疗患者接受治疗期间血红蛋白水平维持在12.012.治疗期间组患者的生命质量显著改善，优于对照组 P., . . 2010;15:935-943两组患者治疗12周时患者自我评分CLAS评分变化值能量日常活动能力总体

22、生命质量EPO治疗组对照组216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，组(107)接受(1万次，3次/周，, 维持12.514.0)，对照组不给予，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；观察两组患者生命质量，31治疗期间组患者的生命质量显著改善，优于对照组 P., .两组患者随访12个月死亡率无显著差异，并不增加患者12个月的死亡风险 P., . . 2010;15:935-943两组患者治疗28周随访至12个月的生存曲线216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，组(107)接受(1万次，3次/周，, 维持12.514.0)，对照组不给予，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；入组后时间(天

23、)生存曲线(%)存活患者数 治疗组 110 103 86 76 16 3 2 0 对照组 113 101 77 63 14 1 1 0输血率(定义为至少1次输血)组：3.0%对照组：10.1% 0.0481.05495 0.5781.9190.8632两组患者随访12个月死亡率无显著差异，并不增加患者12个月的2012年基于临床对照试验和患者水平的荟萃分析： 纠正肺癌化疗贫血的疗效与风险评估基于临床对照试验的荟萃分析：死亡率研究基于2006年4月2010年12月发表的所有肺癌患者的2412 (对照=1185, 1227)基于患者水平的荟萃分析：不良反应，疲劳基于4项由安进公司资助的肺癌患者10

24、09(对照=497, 1511) J., . . 2012;76:478-485纠正肺癌化疗相关贫血疗效与风险的荟萃分析332012年基于临床对照试验和患者水平的荟萃分析： 并不增加肺癌化疗患者的远期死亡风险 (0.87, 95 0.631.21, P0.05) J., . . 2012;76:478-485对肺癌化疗死亡率影响的森林图(患者水平的荟萃分析)有利于对照临床干预肺癌类型临床试验95%CI上限 下限RR值有利于EPO有利于对照NSCLC随机效应模型SCLC随机效应模型肺癌化疗随机效应模型 34并不增加肺癌化疗患者的远期死亡风险 (0.87, 95 0对肺癌患者的病情进展无加速恶化作

25、用(0.84, 95 0.651.09，P0.05) J., . . 2012;76:478-485对肺癌病情恶化作用的森林图(患者水平的荟萃分析)有利于对照临床干预临床试验95%CI上限 下限RR值有利于EPO有利于对照所有类型肺癌化疗，随机效应模型35对肺癌患者的病情进展无加速恶化作用(0.84, 95 0.可使肺癌化疗患者的输血需求下降66% (0.34, 95 0.280.41，P0.001) J., . . 2012;76:478-485对肺癌患者输血需求作用的森林图(患者水平的荟萃分析)有利于对照临床干预临床试验95%CI上限 下限RR值有利于EPO有利于对照所有类型肺癌化疗，随机

26、效应模型36可使肺癌化疗患者的输血需求下降66% (0.34, 95 主要不良反应是血栓栓塞和心血管症状 J., . . 2012;76:478-485治疗肺癌化疗相关贫血的不良反应发生率37主要不良反应是血栓栓塞和心血管症状 J., . 不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化 J., . . 2012;76:478-485对肺癌化疗患者死亡风险和无恶化生存期的作用(患者水平的荟萃分析)38不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化 J., . 治疗肿瘤相关贫血的疗效获得充分肯定，远期安全性评估尚无定论；临床处方需要充分的个体化收益-风险评估减少输血需求显著改善生命质量耐受性好，适合门诊患

27、者深静脉血栓缩短生存期(?)促进肿瘤恶化复发(?)治疗癌性贫血的收益治疗癌性贫血的风险39治疗肿瘤相关贫血的疗效获得充分肯定，远期安全性评估尚无定论；2010版美国血液学会/美国临床肿瘤学会()关于纠正肿瘤相关贫血的指南更新输血：处方仅限于避免输血化疗：仅限于纠正化疗性贫血(排除低风险骨髓发育不良综合征和淋巴组织增生性疾病)治愈：不推荐用于根治性化疗根据应答调整治疗：确保12.0，并平稳上升(增幅1.02周)1012范围：当10.0启动治疗，确保12.068周：治疗6-8周无应答者，停用 , . 2010. 2010;402010版美国血液学会/美国临床肿瘤学会()关于纠正肿瘤相关2010版美

28、国血液学会/美国临床肿瘤学会()关于纠正化疗贫血的指南更新(续) , . 2010. 2010;推荐纠正肿瘤相关贫血的剂量方案412010版美国血液学会/美国临床肿瘤学会()关于纠正化疗贫血2011年颁布纠正化疗贫血的风险控制政策2010年2月 风险规避计划(5份文件)，将治疗指征改为10,强调个体化给药1安全公告( )给患者指导意见(. )给专业医生指导意见用于癌症化疗给专业医生指导意见：用于非癌症安全性研究2011年6月 剂量调整方案2目的：降低血透析患者的中风、静脉血栓和死亡风险强调个体化剂量11时，终止治疗1 : (): , , . 26 2010;2 . 24 2011; 42201

29、1年颁布纠正化疗贫血的风险控制政策2010年2月 我国专家认为： 促红素和输血都是肿瘤贫血的主要治疗手段输血应用指证：7.0之前原则上不给予输血治疗7.0临床急需纠正缺氧状态治疗无效的慢性贫血没有时间和机会接受治疗的严重贫血促红素()应用指证：治疗肿瘤相关贫血的重要方法 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-93643我国专家认为： 促红素和输血都是肿瘤贫血的主要虽然和输血均是肿瘤贫血的主要治疗手段，但是更适合于肿瘤相关贫血的治疗 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936输血与治疗肿瘤贫血的疗效比较血清浓度()诱导/维持治疗纠正贫血输血纠正贫血一次输