EBV感染及相关疾病课件

1、EBV感染及相关疾病EBV感染及相关疾病EBV感染及相关疾病对人致病的疱疹病毒一.分子生物学特点与功能EBV感染及相关疾病EBV感染及相关疾病EBV感染及相关疾病对人致病的疱疹病毒Epstein-Barr 病毒(EBV)巨细胞病毒(CMV)水痘带状疱疹病毒(VZV)人疱疹病毒(HHV-6, -7, -8)单纯疱疹病毒(HSV-1, HSV-2)疱疹病毒一.分子生物学特点与功能对人致病的疱疹病毒Epstein-Barr 病毒巨细胞病毒水病毒亚科潜伏细胞单纯疱疹病毒型 (1)神经元细胞单纯疱疹病毒型 (2)神经元细胞水痘带状疱疹病毒 ()神经元细胞病毒 ()B淋巴细胞巨细胞病毒 ()单核吞噬细胞，

2、淋巴细胞人疱疹病毒6，7 型淋巴组织人疱疹病毒8型病毒亚科潜伏细胞单纯疱疹病毒型 (1)神经元细胞单纯疱疹1964年 和首次从淋巴瘤细胞株分离出疱疹样病毒,命名为病毒。1964年 和首次从淋巴瘤细胞株分离出疱疹样病毒,命名为 在细胞外成熟的病毒颗粒为球形,直径为150-180有一个蛋白囊膜。囊膜内是20面体的核衣壳,由62个管状粒子粒组成。核衣壳内是直径约5的致密体,主要携带病毒基因组的线状双链病毒结构 在细胞外成熟的病毒颗粒为球形,直径为150-180病毒抗原性抗原性可分成两大类:病毒增殖感染相关的抗原病毒潜伏感染时表达的抗原抗原性1、病毒增殖感染相关的抗原(1)早期抗原()在病毒增殖开始时

3、产生的,是病毒增埴早期诱导的非结构蛋白,分为 、,后者具有特异的多酶活性。出现是活跃增殖的标志。1、病毒增殖感染相关的抗原(2)病毒壳抗原()是病毒增殖后期合成的结构蛋白,存在于胞浆和核内。与病毒组成核衣壳,最后在核出芽时获得包膜装配完成完整的病毒体。(2)病毒壳抗原()(3)膜抗原()位于病毒感染的细胞膜上,病毒的囊膜上也有这种抗原,是的中和抗原,其中的糖蛋白340能诱导出中和抗体。(3)膜抗原()2 、潜伏感染时表达的抗原(1)核抗原()所有感染和转化的细胞核内都可检出这种核抗原包括1，2 3,3,3 主导蛋白2 、潜伏感染时表达的抗原(2)潜伏膜蛋白():是病毒潜伏感染增殖转化细胞时出现

4、的膜抗原,包括1,2,2。1是诱导细胞转化的主要因子,是目前唯一证实的恶性转化基因。(2)潜伏膜蛋白():二、主要致病机制主要通过唾液传播，也可经输血传染病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞二、主要致病机制主要通过唾液传播，也可经输血传染包膜350/220 + B细胞膜上受体21 细胞内吞作用进入内网，进入细胞核 状态1： 呈线性、滚动复制细胞裂解 状态2： 脱壳，环化成附加体，存在于 染色体之外，随宿主细胞复制而复制， 潜伏状态 感染B淋巴细胞的免疫反应包膜350/220 + B细胞膜上受体21感染B淋巴细胞的免感染B细胞进入血循环可造成全身性感染在B细胞内引起两种形式的感染 增殖

5、性感染 非增殖性感染不同感染状态时表达的抗原不同感染B细胞进入血循环可造成全身性感染 抗原静止（4）转化为 活化的 （两种形式） 辅助B细胞产生抗体的 静止的B细胞 浆细胞 抗体（体液免疫） 诱导性T细胞（） 前体变成效应 淋巴毒素 靶细胞自杀 （特异性免疫） 穿孔素 靶细胞破坏 前体变成效应，释放淋巴因子，迟发型超 敏反应（8）缓慢激活，抑制作用，形成抑制性免疫环路 增殖性感染溶细胞性感染 抗原增殖性感染溶细胞性感增殖性感染溶细胞性感染病毒增殖，感染细胞溶解死亡增殖性感染相关抗原早期抗原（） 非结构蛋白，具多聚酶活性衣壳抗原（）与病毒组成的核衣壳膜抗原（） 的中和抗原增殖性感染溶细胞性感染病

6、毒增殖，感染细胞溶解死亡非增殖性感染包括： 潜伏感染： 病毒基因组处于潜伏状态 感染的B细胞有大约10%的B细胞发生转化，成为能够无限期生长的淋巴母细胞样细胞系（“永生化” ）。转化B细胞受到某些条件的促发，可发生染色体易位并致恶性转变。的可被激活而转为增殖性感染 恶性转化： 转化的B细胞受到某些条件的促发，可发生染色体易位并致 癌变非增殖性感染包括： 潜伏感染： 潜伏感染相关抗原 核抗原（）：感染和转化的B细胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白（）：潜伏感染B细胞的表面抗原非增殖性感染潜伏感染相关抗原非增殖性感染慢性活动性感染不进入潜伏感染或潜伏感染状态下的可出现再次激活，大量复制，引起严重的病理

7、改变，称为慢性活动性病毒感染。慢性活动性感染三、病毒感染的血清学诊断1病毒特异性诊断（1）抗体诊断三、病毒感染的血清学诊断1病毒特异性诊断抗抗体：早期和晚期病程 周 月 抗体滴度早期阶段 晚期阶段 症状抗抗体：早期和晚期病程 周 月 抗体滴度早期阶段 晚（2）抗原诊断各项抗体是临床诊断感染的重要指标之一 实时荧光定量技术检测EBV感染及相关疾病课件 感染疾病的血清学诊断感染类型 (.) (.) 既往无感染 - - - -(急性期) + + + -(恢复期) + -既往感染 + - 低 +慢性活动感染 高+ 高+ - 感染疾病的血清学诊断血清学诊断中常见的问题5% 的新近感染，抗抗体()阴性在罕

8、见的病例中，抗抗体()会持续阳性只有70-80%的新近感染抗抗体()阳性血清学阴性也不能排除急性感染慢性活动性感染，抗1抗体()通常会阴性细胞免疫受到抑制，可导致继发性的抗1抗体阴性细胞免疫受到抑制，可导致抗抗体()和抗抗体 ()滴度升高 血清学诊断中常见的问题5% 的新近感染，抗抗体()阴性2非病毒特异性检查（1）形态学检查：异常淋巴细胞, 通常大于10% , 第2周为高峰, 持续48周。（2）嗜异凝集试验( P - B - D试验)： 不是特异性试验, 但对传染性单核细胞增多症尚较特异, 阳性出现早, 在上世纪90年代以前一直是诊断传染性单核细胞增多症的重要手段。2非病毒特异性检查四、病毒

9、感染的临床类型和治疗1.传染性单核细胞增多症（）2.连锁淋巴细胞增生综合征()3.病毒相关的噬血细胞综合征()4.慢性活动性病毒感染5.口腔毛状黏膜白斑病()6.恶性肿瘤四、病毒感染的临床类型和治疗1.传染性单核细胞增多症（病毒感染的临床表现-11.传染性单核细胞增多症（）免疫功能正常的人初次感染后约有50%表现为典型的传染性单核细胞增多症()。时主要感染B细胞,继之引起T细胞的强烈反应,形成周围血中可见到的异常淋巴细胞,也就是活化的抑制性T细胞。病毒感染的临床表现-11.传染性单核细胞增多症（）本病的病理改变是淋巴组织的良性增生,肝、脾、心肌、肾、肾上腺、肺及中枢神经均可受累,表现为异常的淋

10、巴细胞浸润。临床上以发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表现,如无并发症预后大多良好。病死率为1%2%,多死于并发症。本病的病理改变是淋巴组织的良性增生,肝、脾、心肌、肾、肾上腺的常见并发症（1）气道阻塞引起鼻咽部、腭和扁桃体肥大及其周围软组织水肿,导致气道阻塞。其发生率小于5%。的常见并发症（1）气道阻塞（2）药物性皮疹1967年和首次报道患者在应用氨苄青霉素(或阿莫西林)后出现红色斑丘疹,有瘙痒感,以躯干为主,可累及手足心,持续1周左右后出现少许脱屑。由于氨苄青霉素抗体免疫复合物沉积引起,多发生于成年人,无需特殊处理。（2）药物性皮疹（3）血液系统并发症可使机体产生自

11、身抗体以及其他多种抗体，这些抗体可与正常组织中具有相似结构的蛋白质发生交叉反应,引起造血系统异常:患者中约有3%发生自身免疫性溶血性贫血再生障碍性贫血是一个少见并发症,多发生于病程的第3周,免疫功能正常的患者48d可以完全恢复造血。（3）血液系统并发症25%50%患者在病程的23周可发生轻度血小板减少,重度血小板减少少见。 引起患者体内血小板相关抗原升高。约3%的患者发生粒细胞减少(10和10诊断急性原发感染，40表示再激活血清学不能明确急性感染或再激活者应测血清/血浆中游离，如其拷贝数增高可确诊诊断 病毒感染的证据诊断 的病理生理机制及转归的病理生理机制及转归举例一般资料：男11例,女5 例

12、;年龄0. 814 岁主要表现：发热,肝、脾、淋巴结大,皮肤黄染、出血点,皮疹血常规：二系减少4 例,三系减少12 例骨髓检查：均找到噬血细胞肝功能：转氨酶、乳酸脱氢酶() 升高,高三酰甘油血症;血清铁蛋白( ) 、2微球蛋白 增高,纤维蛋白原降低。激活的部分凝血活酶时间() 、凝血酶原时间() 延长;尿2增高2 例。3 比例异常4/ 8、细胞降低,白细胞介素22 受体( 22R) 、26 、28 、肿瘤坏死因子( ) 增高 病毒抗体( ) 阳性16例举例病例患儿，男，14岁“间断发热2月”之主诉入院2月前无明显诱因出现发热，呈昼轻夜重，体温最高达41 ，白天体温可降至正常（37），不伴寒颤、

13、头痛、咳嗽、呕吐、腹泻等不适，精神可。当地医院按“上感”给予“双黄连” 7天后体温正常。停药2天后再次出现发热，热型同前。当地口服药物（具体不详）后好转。停药后23天再次出现发热，县医院给予“青霉素” 静点7天后体温下降。停药后再次出现发热，为求进一步诊治，遂来我院，遂以“发热待查”收住入院。自发病以来，精神可，食納夜休均可，小便正常，大便较干，色黄。病例患儿，男，14岁入院查体：T38.5 ，P140，R40，11560，35，神志清，全身皮肤粘膜无黄染、皮疹及皮下出血点，全身浅表淋巴结未扪及肿大，头颅五官无畸形，咽略红，扁桃体肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率140次分，律齐，各瓣

14、膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，肝肋下未及，脾肋下刚及，脐周有压痛并可触及一包块，边界不清，质软，腹部叩诊呈鼓音。肠鸣音4次分，生理反射存在，病理反射未引出。入院查体：血常规：3.52109L，103gL74109L，N50.5，M14.2，L34.7:722.00 。 、 均正常生化系列示： 68 L 82 L 43U L 5.82 363 3.25004(10003) 结缔组织全套均呈阴性,结明试验阴性血常规：3.52109L，103gL74109T细胞亚群比例正常。 41。 C4 43.70 3.43 。C3、均正常。凝血全套示： 9.6秒，25.90秒 488.50 。 腹部B超示脾

15、大。 骨髓象示：1.骨髓中网状细胞易见，有嗜血现象。 2.红系有病态造血现象。 3.血片中杆状粒细胞、淋巴细胞比例偏高。T细胞亚群比例正常。EBV感染及相关疾病课件EBV感染及相关疾病课件EBV感染及相关疾病课件治疗预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差 最新的治疗方案2004治疗方案初始治疗（1-8周）巩固治疗（第9周开始）治疗预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差初始治疗(1- 8 周) 地塞米松：10 (m2 d) ,2 周; 5 (m2 d) , 2周; 2.5 (m2 d) , 2周; 1.25 (m2 d) , 1周;减停1 周16 ：150 m2 , 2 次/周, 2

16、 周; 16 每次150 m2 , 1 次/周, 6 周。环孢素A：6 ( d) ,口服,使血药浓度维持在200左右。治疗初始治疗(1- 8 周) 治疗有神经症状者或脑脊液异常与泼尼松龙二联鞘注第3周开始,每周1次,共4次。治疗有神经症状者或脑脊液异常治疗维持治疗(9-40周) 地塞米松：10 (m2 d) , 3d /2 周16 ：150 m2 , 1次/2周环孢素A：同初始治疗,直至40周后治疗维持治疗(9-40周) 治疗造血干细胞移植（） 适应于 、及对16等化疗反应不佳的患者的目的在于通过干细胞移植重建免疫，使患者获得对的正常免疫反应，消灭感染及造成的免疫损伤应尽早进行，一旦错过时机，

17、将会导致预后不良 治疗造血干细胞移植（）治疗慢性活动性病毒感染是一种自限性淋巴细胞增生性疾病,一般持续36周。大多数患者转变成无症状的病毒携带者,极少数的患者发展成慢性活动性病毒感染状态。病毒感染的临床表现-4慢性活动性病毒感染病毒感染的临床表现-4概念及发病机制处于潜伏感染状态下的可出现再次激活，大量复制，引起严重的病理改变，称为慢性活动性病毒感染 原因可能包括机体免疫系统、病毒方面及双方平衡的破坏等因素 主要病理过程并非感染本身，而是感染细胞的克隆增生 T细胞感染及克隆增生是的发病机制 之一 有可能使巨噬细胞活化吞噬血细胞，即出现 概念及发病机制处于潜伏感染状态下的可出现再次激活，大量复制

18、，主要症状和体征发热（92.7%）,可呈现低烧、中等度烧及高烧，合并时常常出现高烧不退肝脏肿大(79.3% ) , 脾脏肿大(73.2% ) , 肝功能异常(67.1% )血象异常：血小板减少症(45.1% ), 贫血(43.9%), 淋巴结病(40.2%) 蚊虫过敏, 表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高烧。皮疹，皮肤牛痘样水疱, 腹泻及视网膜炎主要症状和体征发热（92.7%）,可呈现低烧、中等度烧及高烧实验室检查常规检查及针对受累器官功能的检查抗体滴度实时荧光定量测定外周血血浆中游离 拷贝数即较抗体滴度对临床 诊断及病情监测更有意义实验室检查常规检查及针对受累器官功能的检查I. 下述情况持续6月以上a)从原发感染开始症状一直持续b)抗体滴度异常 （包括抗 1：5120 抗体1：64