骨关节炎治疗策略及其进展课件

1、骨关节炎治疗策略及其进展1.骨关节炎（OA）以关节软骨破坏为主要特点的难治性慢性退行性病变全球大约1.9亿人患有OA65岁以上人群，68%女性患有OA, 58%男性患OA我国OA患者至少在5千万以上2.骨关节炎严重影响生活质量带来严重的社会问题和巨大的经济负担通常发生于负重关节和过度劳累的关节，如膝、髋、脊柱和手关节手关节好发部位是DIP, PIP 或第一拇指底部， MCP则较少发生3.OA的好发关节4.骨关节炎发病机制软骨破坏滑膜炎症软骨下骨重塑5. 骨关节炎 软骨降解 软骨合成6.细胞因子与OA合成作用 调节作用 分解作用IGF-1 IL-6 IL-1TGF- IL-10 TNF-BMPs

2、 IL-13 IL-17IL-4 IL-18 基质合成基质降解7.IL-1以IL- 1和IL-1两种亚型形式存在IL-1 参与软骨破坏由软骨细胞和滑膜细胞产生，释放入滑液OA患者滑液中可检测出IL-1OA的炎症主要是由于细胞因子 IL-1引起8.IL-1诱导软骨降解的作用机制诱导MMP及其它的蛋白酶的激活诱导iNOS表达，使软骨细胞产生过量的NO诱导酶的激活物合成-尿激酶样纤溶酶原激活物（uPA）抑制软骨组织成分合成正反馈激发炎症反应9.骨关节炎的病理变化10.正常 骨关节炎股骨髁胫骨平台软骨下骨髌骨11.骨关节炎的治疗非药物治疗患者教育社会心理治疗物理/职业治疗减重 锻炼药物治疗止痛剂 NS

3、AIDs局部外用药关节内糖皮质激素 关节内透明质酸 缓解关节症状的慢作用药-SYSADOA手术关节镜灌洗和去除软骨碎片截骨术 关节置换 12.非药物治疗患者教育制定自身治疗计划社会支持减重有氧锻炼计划物理/职业治疗活动度联系肌力强化练习行走辅助器械支具关节保护和能量储存日常活动的辅助设施13.药物治疗口服 对乙酰氨基酚 COX-2特异性抑制剂 非选择性NSAID加上米索前列醇或一种质子泵抑制剂 其他止痛剂 改善病情药物及软骨保护剂关节内注射 糖皮质激素 透明质酸局部外用药14.改善关节症状的OA慢作用药SYSADOA 结构改善和抗炎作用 Symptomatic slow acting drug

4、s for OA15.氨基葡聚糖 维骨力 硫酸软骨素透明质酸玻璃酸钠，欣维可双醋瑞因安必丁多西环素及S-腺苷蛋氨酸SYSADOA16.外科治疗关节镜灌洗和去除软骨碎片截骨术 关节置换17.OA治疗原则-ELUAR2003理想的膝OA治疗需药物和非药物治疗的结合根据危险因素、疼痛程度、是否丧失劳动力、炎症的体征、结构破坏的部位、程度，制定治疗方案非药物治疗膝OA包括教育、锻炼、减重和器械对乙酰氨基酚为首选的口服止痛剂，如有效推荐长期服用外用NSAID和辣椒碱有效、安全对乙酰氨基酚无效者考虑用NSAID，有胃肠道危险因素者，用选择性COX2抑制剂包括选择性COX2抑制剂的NSAID禁忌、无效或不耐

5、受时，选用麻醉性镇痛药SYSADOA（氨基葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、双醋瑞因）有镇痛、结构改善作用关节痛反复发作伴积液时可关节腔内注射长效激素持续顽固性疼痛，残废者关节置换18.OA治疗新进展靶治疗基因治疗软骨移植19.OA的靶点及目的基因抑制IL-1,TNF-炎症介质介导的软骨基质降解 IL-1受体拮抗蛋白（IL-1Ra） 可溶性IL-1受体（IL-1sR） 可溶性TNF-受体 （TNFsR） IL-1转化酶（ICE）抑制IL-1,TNF-合成 抗炎细胞因子: IL-4、IL-10、IL-13 Clin Orthop Relat Res. 2000 Oct;(379 Suppl):S26

6、2-7220.OA的靶点及目的基因利用生长因子增加基质合成，促进软骨细胞增殖与分化 转化生长因子-1(TGF 1) 胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、 BMP-7基质金属蛋白酶抑制剂 金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1、 TIMP-2）阻断细胞凋亡诱导途径及程序 NO拮抗剂 FasL拮抗剂 Clin Orthop Relat Res. 2000 Oct;(379 Suppl):S262-7221.OA基因治疗背景利用载体导入治疗基因的方法，从理论上可以达到目的基因在体内长期、有效地表达 。RA的基因治疗为OA基因疗法提供了理论和实践基础。 22.基因治疗的五

7、个WWhich vector 载体的选择 病毒载体/非病毒载体hoW to deliver 转基因途径的选择 in vivo/ex vivo；Where to transfer治疗部位的选择 关节局部/全身Which gene to use治疗基因的选择hoW about the safety安全性23.OA基因治疗的现状载体：病毒载体：Ad、RV、AAV、HSV、HVJ-脂质体复合物； 非病毒载体：裸DNA、脂质体 etc.靶细胞：滑膜细胞、软骨细胞、软骨母细胞治疗途径：in vivo、ex vivo； 关节局部目的基因：IL-1Ra、 TGF 1、IL-1 受体Lee DK ,et al.

8、Tissue Eng. 2005 ;11:310-8 Evans CH, et al. Gene Ther. 2004 Feb;11(4):379-8924.OA基因治疗需解决问题选择合适的目的基因如何安全转移基因治疗基因的表达量有待进一步提高如何延长基因的表达时间25.软骨移植的研究进展骨软骨移植 将非负重或非重要关节的 骨及软骨植入软骨 缺损表面以达到修复目的； 适合于小面积、孤立的关节软骨缺损； 儿童的软骨缺损尤为适用（儿童软骨活性高） 为减少对供体部位的损害，自体骨软骨移植 仅限于面积2cm2 的软骨缺损，考虑自体软骨细胞移植 Robert FL,et al.JAMA 1999:876

9、-878Oka Y,et al.J Bone Jiont Surg 2001,83:738-73926.软骨移植的研究进展软骨细胞移植 自体：软骨细胞来源有限，可造成供区破坏 异体：易发生免疫排斥反应 组织工程软骨：自体/异体软骨细胞经体外培养扩增后,接种到一种生物相容性良好、具有生物可降解性及一定三维空间结构的生物材料支架上,形成细胞生物材料复合物,后移植入体内Johnstone B,et al.Expert Opin Biol Therp 2001,915-92127.安必丁蒽醌类合成药，活性成分为双醋瑞因，其代谢产物为大黄酸双醋瑞因大黄酸28.双醋瑞因抑制软骨降解的作用机制抑制细胞因子：

10、IL-1、IL-6和 TNF- Pelletier JM et al, J Rheum1998；25：753-62影响NO和iNOS合成 Pelletier JP, et al . Clin Exp Rheumatol. 2003 ;21(2):171-7抑制金属蛋白酶 Tamura et al, J Osteoarthritis Cartilage 2001;9:257-63促合成因子(TGF- )增加 Felisaz N et al, Osteoarthritis Cartilage 1999;7(3):255-67促进骨矿化 Pelletier JP et al, J Rheum 200

11、1;28:814-24促软骨修复及软骨内骨化 HWA SY et al, J Rheum 2001;28:825-34不抑制前列腺素的合成 29. 动物骨关节炎模型的试验结果:鼠 : IL-1, IL-6, TNF;保护移植软骨免于羟 脯氨酸和粘多糖等组分的流失(Moore, UK)兔 :软骨降解和 胶原酶水平 (Mazires, France)狗 :关节软骨纤维化和全层溃疡的严重性； 胶原酶水平 (Brandt, USA)羊 :缓解软骨下骨质的反应 (Ghosh, Australia)双醋瑞因对动物骨关节炎模型的效果30.临床效果 (最佳剂量)结构调节作用 (Echodiah)双醋瑞因与OA

12、的临床研究 国外31.双醋瑞因治疗膝关节炎最佳剂量的研究 J-P. PELLETIER, M. YARON et al. Arthritis Rheum., 43: 2339-2348, 2000 32.目的：确定双醋瑞因每日治疗的最佳剂量为期16周，双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究 平行的4组 : 双醋瑞因 : 50 mg/day 双醋瑞因 : 100 mg/day 双醋瑞因 : 150 mg/day 安慰剂临床疗效评价：运动痛觉（VAS)，WOMAC，全面评估安全性评价：实验室检查，不良反应副反应，耐受性评估研究方法33.JP Pelletier et al., Arthritis Rh

13、eum 2000;43:2339-48 安慰剂 n=124双醋瑞因 50mg/day n=126双醋瑞因 100mg/day n=110双醋瑞因 150mg/day n=120*p 0.05 vs placebo疼痛改善I (VAS 100mm)01020*双醋瑞因治疗膝OA34.JP Pelletier et al., Arthritis Rheum 2000;43:2339-48 *p 0.0556.20米步行痛 57.两组在不同时间点的比较-20米步行痛 (周)58.两组疗前疗后的比较(20米步行痛) 59.关节触痛60.两组疗前疗后的比较(关节触痛)61.WOMAC Index(周)(

14、周)62.两组疗前疗后的比较(WOMAC )63.对乙酰氨基酚用量N106,107N97,95N92,92N92,9264.健康状况调查问卷SF-36躯体功能（PF) 躯体健康所致的角色限制（RP) 躯体疼痛（BP） 总体健康感（GH） 生命活力（VT） 社交功能（SF） 情感问题所致的角色限制（RE） 心理问题（MH） 健康变化自评（HT)计算方法： 0-100分 “worst to better” 65.健康状况调查问卷SF-36经12周治疗，试验组、对照组与疗前相比PF、BP、GH、VT、SF、RE、MH、HT、PCS和MCS均有显著差异（P0.05 ）经12周治疗，疗后与疗前差数比较，

15、试验组患者在躯体健康所致的角色限制方面较对照组明显改善（P0.05） 经四周治疗后，试验组的BP和GH 优于对照组 (P0.05).66.患者的综合疗效评价67.医生的综合疗效评价68.不良事件试验组对照组N112N111P例次例数发生率例次例数发生率不良事件884439.3 915246.8 0.254不良反应*744035.7 855045 0.156*肯定有关/很可能有关/可能有关 的不良事件 69.试验组 (n=112)对照组 (n=111)胃肠道症状27.7% 32.4% 腹泻 16%9.9% 胃痛0.9% 8.1% * 恶心 5.4% 1.8% 腹痛 6.3% 3.6% 上腹不适 4.5%9.0% 返酸 0.9%1.8% 腹胀0 3.6% 软便1.8% 0 食欲不振 0.9%0下肢水肿 0.9%6.3%*头晕04.5%*安全性- 不良