PIVKA-II与肝细胞癌临床医学医药卫生专业资料

1、肝细胞癌在日本的现状和血清肿瘤标志物特别是异常凝血酶原(PIVKA-II)的作用日本肝病医学会理事会前理事长(医学会主席)国际肝胆胰疾病杂志HBPDINT（中国）国际编委 每年死于HCC的人数32,000/ 1.20亿 (总人口) 380,000/ 13.00亿 (中国) 引起HCC的原因 肝炎病毒感染 HCV 80% 60% 10% (中国) HBV 10% 10% 90% (中国) 非乙型和丙型肝炎病毒感染 5% 25% 酒精 非酒精性脂肪性肝炎 (糖尿病)肝细胞癌(HCC)在日本的情况 HCC在日本九州的情况(n=12,025)(H. Yatsuhashi, 2012)日本糖尿病患者的死

2、亡原因缺血性心脏病脑血管疾病肺炎HCC肝硬化糖尿病性肾病肺癌胰腺癌全身感染胃癌10.2 %9.8 %9.6 %8.6 %6.8 %5.3 %4.8 %4.7 %4.4 %3.5 %024681012 (%)13.3 %N=18,385 (19912000)(Hotta G; Diabetes 50: 47-61, 2007)糖尿病和肝损伤内脏脂肪单纯性脂肪肝胰岛素抵抗肝硬化HCC非酒精性脂肪性肝炎II型糖尿病肥胖PIVKA-II维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导产生的蛋白 (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II)脱-羧基凝血酶原

3、Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP)PIVKA-II在以下患者的血清中出现 - 维生素K缺乏- 使用华法林治疗- HCC 1984年首次被描述为肿瘤标志物原发性肝癌的一种血清标志物脱-羧基(异常)凝血酶原Howard A. Liebman, 等: 在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有69个患者(91%)的血清含有脱-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平 10ng/ml)或转移性肝癌患者(平均水平 42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。 在5个使

4、用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有64名患者(84%) 确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。 (N Engl J Med 1984; 310:1427-31.)PIVKA-II的浓度(正常人,肝细胞癌,慢性活动性肝炎,转移性肿瘤)PIVKA-II (ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常HCC

5、M. Carcinoma100,00010,0001,0001002030030(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427, 1984)CAH使用抗PIVKA-II抗体后，HCC细胞中PIVKA-II的组化形态(K. Tanikawa, et al)使用抗PIVKA-II抗体后，HCC细胞中PIVKA-II在电子显微镜下的形态(K. Tanikawa, et al)PIVKA-II试剂盒的研发历史Motohara K., et al, Effect of vitamin K administration on a carboxy prothrombin (PIVK

6、A-II) levels in newborns., Lancet, 2, 242-244, 1985 Liebman H.A., et al, Des-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma. ,NEJM, 310, 1427, 1984Fujiyama S., et al., Plasma abnormal prothrombin as a marker of hepatocellular carcinoma., Cancer ,61 , 1621, 1988

7、Kuromatsu R., Tanikawa K., et al., Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC. Journal of Gastroenterology, 32, 507, 1997 CLEIACLEIA:化学发光酶免疫分析方法PIVKA-II的临床作用HCC的诊断高危人群的筛查HCC的预后判断治疗效果评估(切除术, 消融术,经导管肝动脉化疗栓塞)治疗后复发的早期检测HCC的分类提示HCC侵犯血管提示HCC侵犯门静脉 组织学 活体组织检查 影像学 超声波检查 CT 血管造影术

8、等等 肿瘤标志物 甲胎蛋白（AFP） PIVKA-II 甲胎蛋白异质体（AFP-L3）HCC的诊断慢性肝病患者的AFP水平(T. Kumada, 2010)1101001,00010,000(ng/ml)9/71 (12.7%)17/90 (18.9%)5/13 (38.5%)3/14 (21.4%)37/82 (45.1%)20200慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的PIVKA-II水平(T. Kumada, 2010)0/71 (0.0%)2/90 (2.2%)0/13 (0.0%)2/14 (14.3%)

9、39/82 (47.6%)101001,00010,000(mAU/ml)40慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的AFP-L3水平(T. Kumada, 2010)0/71 (0.0%)1020304050607080(%)01/90 (1.1%)0/13 (0.0%)0/14 (0.0%)18/82 (22.0%)10慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)(H. Kobashi, 2005)AFP、 PIVKA-II和HCC肿瘤大小的关系AFPP

10、IVKA-II肿瘤大小肿瘤大小HCC (-)HCC (-)-3 cm3-5 cm5 cm-3 cm3-5 cm5 cm-1101001,00010,000100,0001,000,000(ng/ml)(mAU/ml)1101001,00010,000100,0001,000,000PIVKA-II(T. Kumada, 2010)AFPHCC分期与肿瘤标志物阳性率 (%) 的关系 (n=712)100%80%60%40%20%0%100%80%60%40%20%0%I期 II期III期IV期I期48.146.966.179.688.030.152.366.7 II期III期IV期血清AFP水平

11、和血清PIVKA-II水平间的关系PIVKA-II (mAU/mL)AFP (ng/mL)Kuromatsu R., Tanikawa K., et al., Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC. Journal of Gastroenterology, 32, 507, 1997 1000100101011001000PIVKA-II和AFP互为补充Mitaetal. Cancer 821643,1998小的单体HCC，最大直径小于2cm 肿瘤标志物的临床应用监测 & 诊断治疗评估治疗

12、后随访跟踪 对乙型肝炎或HCC相关的慢性肝病患者，每36个月跟踪监测一次 超声波检查和肿瘤标志物(AFP& PIVKA-II)，以进行HCC的早期诊断。HCC的早期诊断 直径10 mmPIVKA-II小幅上升患者中HCC的早期发现（直径10mm） HCC的发病率随着慢性丙肝的进展而增加慢性肝炎HCC的年发病率1.50.53.07.0F1 肝硬化HCC正常20-30 %0正常肝硬化慢性肝炎F2 F3HCC 化疗 - 索拉非尼 局部消融 经皮酒精注射疗法（PEIT） 射频消融术（RFA） 肝动脉栓塞 放疗 (离子束) 手术切除 移植HCC的治疗(S. Kawasaki, 2010)日本的HCC治疗

13、指南HCC肝损伤级别肿瘤个数肿瘤大小治疗方法A, B (Child-Pugh)C单发2, 34以上1-33cm4以上3cm 3cm切除局部治疗切除局部治疗肝动脉栓塞 肝动脉化疗肝移植切除肝动脉化疗姑息疗法大阪红十字医院HCC治疗方式的变化 (Y. Osaki, 2013)1980s-TAE/TAI1990s -PEIT2000s -RFA索拉非尼RFA: 射频消融术PEIT: 经皮酒精注射疗法TAI: 经肝动脉化疗TAE: 经肝动脉栓塞OPE: 手术切除PEIT (n=147)肿瘤直径小于2cm的HCC患者PEIT治疗后的生存率5 y 69%7y 49%100123456789(year)(%

14、)806040200(K. Tanikawa, 1998)HCC患者RFA治疗后的生存率(S. Shiina, 2004）5432100102030405060708090100(%)n=4341 y 95 %2 y 88 %3 y 78 %4 y 68 %5 y 56 %(y)手术前和手术两周后血中PIVKA-II的变化(mAU/mL)PIVKA-IIAFP(ng/mL)后104102前10310210103后前Sakon M., Monden M. et al., Jpn J Gastroenterol Surg 91 , 588-593, 1990HCC患者肝切除后的生存率(K. Miyatani: Rinsho & Kenkyu 88: 969-973, 2011)PIVKA-II 300mAU/ml (n=106)P=0.0003生存率806040200012345(y)(%)肝切除后的年数肝脏移植后HCC的复发(K. Miyatani, 2011)PIVKA-II 300mAU/ml (n=24)5P0.000102040608043210100移植