维生素及吡啶下游产品合成路线

1、目录TOC o 1-5 h z.维生素合成工艺2维生素A2实验室合成过程4 HYPERLINK l bookmark35 维生素B38维生素E烟酸酯合成8烟酸肌醇酯合成9 HYPERLINK l bookmark45 维生素B6、B1210 HYPERLINK l bookmark47 维生素C10提取11转化12 HYPERLINK l bookmark49 维生素E14三甲基氢醌的合成15 HYPERLINK l bookmark57 维生素K317.1B甲基萘氧化法17甲苯醌法17新工艺的探索18 HYPERLINK l bookmark59 叶酸18叶酸制法/工艺18实验室合成路线19

2、 HYPERLINK l bookmark61 其他维生素及下游应用20烟酸/烟酰胺下游应用20其他维生素20.吡啶下游产品的合成工艺212-氯-3氟基吡啶212-氯烟酸23 HYPERLINK l bookmark84 其他吡啶下游产品27专利到期情况29.维生素类29.吡啶类30.生物发酵类30维生素及吡啶下游产品合成路线.维生素合成工艺维生素A常用的维A衍生物是其烷基酸酯，如乙酸酯、丙酸酯、棕搁酸酯等。其中以乙酸酯最具代表性，世界上各大公司的产品均以维A乙酸酯为主。目前合成维生素A乙酸酯主要采用三种不同的技术路线。A.Roche公司的C4+C6路线主线由B-紫罗兰酮开始，其反应式如下：H

3、Br.CHoCli优点：这种方法工艺成熟，收率稳定，反应中各中间体的立体异构比较清楚,易于精制成结晶或纯品。口缺点：所需原料达50多种，反应步骤长，固定投资大，且为串联反应，不易于生产控制，另外六碳醇的安全生产上尚存在问题。对Roche公司的路线进行的小改进工作一直在进行。B.BASF公司的C15+C5路线其反应过程如下：B.优点：本法路线短、工艺简单、收率高、成本低，有进一步取做oche法的趋势。缺点：操作中的乙炔化、低温及无水等较高技术要求仍不能避免。原料三苯基磷价格较贵，生成难于分离的副产物。C.Rhone-poulene公司的技术路线以砜类化合物中间体为特征。将C15砜在叔丁醇钾作用下

4、和C5醇乙酸酯的卤化物反应，再脱去苯磺酸基得到维生素A。中国专利（CN1363553A）其反应过程如下：二双犍十五碳麟酸酎五眯窿1.1.1（1）缩合反应制备维生素A乙酸酯在1000ml四口瓶中，将1,3-二双键十五碳膦酸酯164g（含量93.5%，0.451mol）溶解于甲苯（200ml）中，并将溶液冷却至-35。在-35，用大约30分钟时间，将叔丁醇钾粉末60g（0.54mol）在甲苯（200ml）和二甲基甲酰胺（200ml）的混合物中的溶液和五碳醛82g（含量93.5%,0.54mol）在甲苯（100ml）中的溶液同时滴加到前面的冷却液中。加入完毕后，将反应物在同样温度下搅拌5分钟，接着加

5、水200ml将混合物分为2层。有机层用水120ml洗涤两次，减压蒸掉溶剂得到棕色油状物163g。精制向500ml三颈瓶中加入上步得到的VA粗品163g（210.3万IU），加入乙醇150g并搅拌升温溶解，加活性炭2g，搅拌于55脱色l小时，过滤后转到另一500ml三颈瓶中。搅拌冷却至-20析出结晶，搅拌大约30分钟，过滤分离所得结晶。减压干燥得到淡黄色结晶101g，将所得结晶，结晶收率80.6%。母液减压浓缩干后得棕色透明液65g。其转化率为87%。优点：新方法减少了一步重排反应，降低了成本，简化了工艺，使总收率（以脱氢芳樟醇为起始原料）提高了25%,由原来的29.1%提高到36.4%,在维A

6、衍生物的合成中具有重大意义。1.1.1.12,4(0CH2CH3)22,4位二双键的十五碳膦酸酯是本工艺合成维生素A的关键中间体。它的最主要的制备方法是由1,3位二双键的十五碳膦酸酯或1,4位二双键的十五碳膦酸酯重排得到的，如下图所示。（OCH阳）2、火（或1,4）位二双键的十五碳膦酸酯是由相应的十四碳醛（2位或3位双键）与偕二膦酸酯经wittig-Horner反应得来的。中间体2位双键十四碳醛是由-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合反应合成的，如下图：CICHQOCHj位双键十四碳醛是由-紫罗兰酮与甲基锍翁盐在碱存在下先制成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到的，而

7、且此3位双键的十四碳醛可以在碱催化下重排为更稳定的2位双键十四碳醛，如下图：XzUHOH加氢型树脂H-OHH0HCOOH=0AHO-kaH-pOHH0HCHQHCII.01I的二次发酵合成路线图CH.OH11987s年以来，尹光琳等采用欧文氏菌和棒杆菌从d二葡萄糖经中间体一斗5-二白川械工酮-D-葡萄糖酸串联发酵生成1获得成功，其路线见图。CHO-OHHO11H-OHHOH欧文氏菌1COOH=0HAH棒杆菌_HOH=00COOH=0HO-HH-OHHOHCH2OHCH20HCH2OH提取加热沉淀法传统工艺，分离手段较为落后，工艺流程为：发酵液T静置沉降T枕脂谪pH-亚热麋聚T=一-一,一-1该

8、方法既要耗能,又造成有效成分的降解损失,发酵液直接通入离子交换柱，使树脂表面污染严重，交换容量下降，且两次通过树脂柱，带进大量水分，增大浓缩时的能耗。化学凝聚法此法是选择合适的絮凝剂和合适条件来除去蛋白质、菌体、色素等杂质，其工艺流程为：一一，.一一一1此法避免了加热沉降引起的能耗和损失，仍存在如下不足：经化学凝聚后，上层清液中仍存在着一定量的可溶性蛋白。会随着溶液pH值的变化而逐步析出，影响树脂的交换当量及1的质量。如果在发酵过程中染菌，则化学凝聚后，上层清液仍然混浊，严重影响产品的收率和质量。化学凝聚时加入新的化学物质，增加了环境污染。为了克服这些不足，基于膜分离技术的1提取新工艺应运而生

9、。超滤超滤是一种膜分离技术。由于无相变、节能、操作简便、不造成新的环境污染等优点，该技术已获得广泛应用。有许多将超滤用于发酵液的提取、浓缩等的报道。发酵液通过超滤膜，使溶液与菌丝、蛋白及悬浮微粒等大分子杂质分离，可简化提取工艺：一一一i超滤工艺收率约98%，在超滤前后发酵液中1的钠盐含量几乎不变。此工艺用膜分离代替传统工艺中的加热除蛋白，1收率提高近4%。整个过程通过夹套冷却的方法保持在常温下操作，能耗低，成本降低。在用膜除蛋白过程中，无任何新化学物质加入，减少了树脂的污染和损耗，降低了酸碱用量，减少了三废排放。更值得指出的是，超滤法对已染菌的Vc发酵液仍可保证最终成品质量，而其它工艺却难以实

10、现。此外，还有仍处于小试阶段的离子交换法和溶媒萃取法的研究报道。转化由1转化为Vc，有酸转化和碱转化两种方法。酸转化将1置于浓HCl中转化成Vc。由于设备腐蚀严重，污染环境，影响产品质量，已改用碱转化法。碱转化是将1在甲醇中用浓硫酸催化酯化生成1的甲酯，再用NaHCO3将1的甲酯转化为Vc钠盐再用H2sO4酸化成Vc。如图:H0COOH=0-HenrollH0C0(XH二0-H11OHHOCHQHH2SO4H-OHHOCHOkVC惭碱转化路线0-C0-CC-OII口C-0!l八iiUii)?0NaIH轴卜明|-c=-ll-Cllfj-c-ll110-C-IICH.OHCH：OHb*r另外，常安

11、制药厂在此基础郝对转化工艺进行了改进，训用甲醇-甲醇钠法转化。如图：CB0H好的洛醐%网服鹤，而蛀磁用拈c的）附品井寺岫门噫型的脂感心走也由-L为洛麻麻甲脂雄生素C%生素CVc的碱转化的改进优点：此法转化率为92.6%，设备腐蚀小，操作简便，树脂可以循环套用，适合于大量生产。缺点：产品质量较差，且由于甲醇钠贵，转化成本高。其中Vc钠盐转化成Vc，原用H2sO4酸化，经改进采用氢型离子交换树脂酸化。但离子交换法仍存在着需经常用酸再生树脂，设备庞大，操作复杂，耗酸量大，废液大量排放等缺点。因此可尝试用双极性膜电渗析法（简称BME）来取代传统酸化工艺。BME可以在无外加物料的条件下，将Vc钠盐转化成

12、Vc，过程简单，能耗低，设备体积小，投资少，操作简单，转化率可高达99%，其副产品NaOH稀溶液可有效利用，无环境污染。XaOHNaOHVcNa水VcNa水Vc的双极性膜电渗析法转化的工作原理1.5维生素E*冷凝水缩合反应实验装置图酯化反应实验装置图目前几乎工业上所有的维生素E的合成都是以三甲基氢醌（TMHQ）与异植醇为原料，通过缩合反应合成（如图所示）。0HH00H此路线已经相当成熟、有众多的文;献报道和实际操作的文献可以参考借鉴，而且各个中间体均有大规模生产，厂家收取原料勺供应广泛，价格低廉，所以这条路线是最佳选择。入0个人三甲基氢醌的合成根据文献调研，三甲基氢醌的合成方法主要有以下四种：

13、偏三甲苯法、均三甲酚法、TMP法和异佛尔酮法，路线的关键均为氧化步骤。1.5.1.1偏三甲苯法:C曲路线2。以偏三甲苯为原料，经过烷基彳0OH函碱熔、脱烷基化可得到TMHQ,合成路线见图。此路线反应过程步骤较多，且在制备异丙基偏过程中容易发生副反应，生成的杂质的分离也较路线b：此发展较早，偏三甲苯主要经磺化与硝化、还原、水解、三甲苯的氧化为2,3,5-三甲基苯醌（TMBQ），之后再还原为TMHQ。此路线反应过程步骤也较多，生产过程中需用挥发性的强酸做为催化剂，对环境的污染较严重，杂质难分离，产物收率也相对较低（报道的总收率为58.5%），所以该路线已很少被采用。路线c:通过过氧化氢/金属催化剂

14、为氧化剂或者电解的方法一步得到TMBQ，再通过还原得到TMHQ。此路线步骤较少，国内的学者做了大量的研究，但收率均不高，催化剂的成本较高与使用较为复杂。但一步氧化法现对于前两条路线来说，绿色环保且步骤简便，氧化剂与催化剂的选择仍需要长时间的摸索（由于硫酸铜催化剂成本低，同时催化剂用量小，活性高，对反应设备腐蚀性小以及反应产生的废水后处理简便等优点，选择硫酸铜和硫酸作为缩合反应的催化剂）。总结：偏三甲苯法虽然原料价格较低，但报道的收率均不高，路线c具有一定的开发潜力，但是摸索的过程可能需要耗费大量的人力和物力。1.5.1.2均三甲酚法用均三甲酚作为原料，经过高压氧气（约10个大气压）氧化后再经高

15、温使甲基转位成为TMHQ，收率47%，合成路线见图。OHOH0所用工艺流程较短，但使用到了高压高温等的苛刻条件，需要使用特殊催化剂，工艺的操作难度大，生产中也较为不安全，均三甲酚可以由苯酚或者邻/对甲基苯酚制取，虽然原料来源广泛，但均三甲酚法的总收率较低且原料采购价格较高。1.5.1.3TMP法此方法以间甲酚为原料，经甲基化后制得2,3,6-三甲基苯酚（TMP）后再经过氧化、还原制得TMHQ，合成路线见图。TMP法是在国外较为流行的一种生产丁池兴的工艺路线，原料的转化率和收率均较高，工艺简单，污染小，易于工业化，主要问题是氧化TMp时的催化剂和氧化剂的选择，目前报道的催化剂和氧化条件较其他路线

16、简单，收率较高。1.5.1.4异佛尔酮法以丙酮为原料经过聚合、重排生成异佛尔酮，再将异佛尔酮重排、水解得到TMHQ，合成路线见图。0OAcOH此方法原料常见且便宜易得，但是关键步骤如异佛尔酮的氧化，和重排酰化以及关键中间体三甲基氢醌二酰化物被众多专利保护，虽然收率较高，但也存在氧化过程使用的氧化剂较难制备，催化剂制备过程较长、回收困难等缺点。维生素K3维生素K3，即2-甲基-1,4-萘醌，简称-甲基萘醌。维生素K3有医学作用，是维生素K族中生物活性最强的一类。目前生产维生素K3各种产品的国家主要有以色列、意大利、德国、瑞士和中国等。在我国主要有河南滑县化工有限公司、广州天心制药股份有限公司、河

17、南天择实业有限公司、无锡第七制药厂等生产-甲萘醌，但都规模较小。目前，我国-甲萘醌年生产能力约500吨。维生素K3工业化合成有两种主要生产工艺：-甲基萘氧化法和甲苯醌法。主要路线如下：-甲基萘氧化法(1)将-甲基萘溶解于冰醋酸中，搅拌冷却到40以下，缓慢加入铬酐与等量水的混合液，使温度维持在35-40；(2)加毕，在40下保温30min，再升温到70，保温45min，然后升温到85，保温15min；(3)然后将反应物倾入大量水，在不断搅拌下使-甲基萘醌全部以沉淀析出，过滤，再将滤饼反复用水洗至水溶液无酸味，滤干得-甲基萘醌纯品，收率为51%左右。此法虽然过程较简单，但含铬离子的废水对环境的污染

18、较大，而且产品的收率也比较低。此外，由-甲基萘在硫酸介质中用重铬酸钠、重铬酸钾氧化亦可制得-甲基萘醌，收率大致相同。甲苯醌法先将甲苯醌与丁二烯环化加成制备-甲基氢醌，然后以铬酸为氧化剂氧化而得。(1)先将甲苯醌加入冰醋酸中溶解，通入丁二烯，在20下通至所需量，在密闭反应器中使其发生Diels-Alder环加成反应，于15-20下静置24h。(2)加热使反应中的丁二烯余气逸出，继续加热至110左右回流3h，再减压蒸馏回收冰醋酸约30%。(3)然后搅拌冷却至40以下，缓缓加入铬酸与等量水的混合液，使温度保持在65-70，加毕，在70-80保温1h后得-甲基萘醌，过滤。(4)再将滤饼反复用水洗至水溶

19、液无酸味，滤干得到-甲基萘醌产物，收率约为50%。总结：合成-甲基萘醌的原料很多，有2-甲基萘、2-甲基-1-羟基萘或2-甲基-1,4-二甲氧基萘等，而国内比较易得的化工原料是-甲基萘，同时合成技术较成熟，因此采用第一条路线生产较可行。但该法所使用的催化剂为铬酐，生产过程中产生大量含铬废水，对环境污染严重，而且铬元素是致癌物质，同时反应介质具有较强的腐蚀性，对设备材质要求较高。因此，急需开发非铬氧化合成-甲基萘醌技术或有效解决含铬废水污染问题。新工艺的探索郑州大学等已开发出在氧化工艺条件下，将现有工艺中产生的铬废液进行电解氧化，使Cr3+被电解氧化成Cr6+后，再循环到化学氧化工序中使用。另外

20、国内外也探索报道了其他非铬路线来合成维生素k3。报道比较多的是过氧化氢，另外还有过氧乙酸、高碘酸、铈离子等氧化剂，还有其他的催化剂，如金属卟啉类催化剂、金属肽箐类催化剂和其他的金属催化剂。相关专利：一种维生素K3的制备方法本发明的提供的维生素K3的制备方法，采用铈离子在酸性介质中电解间接将-甲基萘氧化制成2-甲基-1,4萘醌，再将2-甲基-1,4萘醌经磺化处理制得维生素k3。其中，对-甲基萘进行氧化的体系是甲磺酸高铈-甲磺酸，并将氧化分离后的甲磺酸亚铈溶液在电解槽内采用无膜电解法进行电解。本发明的提供的维生素K3的制备方法与传统铬法氧化制备维生素K3的工艺相比较，由于氧化剂的可再生处理和循环使

21、用，不但能节约资源，而且对环境污染性小。此外，本发明的提供的维生素K3的制备方法，在对铈离子在酸性介质中电解时，采用无膜电解，使不存在膜堵塞的问题，且工艺简单，收率高，原料和生产成本大大降低。叶酸叶酸制法/工艺1OH2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶与对氨苯酰谷氨酸的等mol水溶液保持在PH值为4,添加、-二溴丙醛的乙醇溶液，使其缩合，得粗制品。(2)溶解于PH值9以上的水溶液，PH值调整至7，除去不溶物精制而得成叶酸粗品用盐酸。(3)精制再用氧化镁做成镁盐，再用盐酸中和水洗就行了。但该方法总收率36.9%,二溴丙醛价格高，且不易制取，含有有害溴元素，已被淘汰。实验室目前采用1,1,3-三氯丙酮

22、依次与对氨苯酰谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸，总收率约50%,具体反应式如下图。通过粗品生产、酸溶、碱溶、精制四个步骤得到叶酸成品。(1)粗品生产：对氨基苯甲酰谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在粗品反应瓶中反应，经抽滤后得到粗品，抽滤后的废水回收利用3-5次。(2)酸溶工艺：在酸溶水析瓶中用酸液溶解粗品，将溶解后的粗品经水析、抽滤得到酸提物。(3)碱溶工艺：在碱溶反应瓶内，加酸提物再加水搅拌，用碱溶液溶解酸提取物，活性炭脱色，抽滤得到滤液。(4)精制工艺：澄清的碱溶液进入精制成盐锅，用稀酸调节精制成盐，锅内物料析出，将物料降温，抽滤烘干，即得到成品。收

23、率60-65%。生产工艺流程如图：叶酸生产工艺流程图1.8其他维生素及下游应用烟酸/烟酰胺下游应用名称下游应用异烟肼尼克刹米烟酸肌醇酯烟酸/烟酰胺烟酸生育酚酯烟酰羟甲胺烟酰苯甲胺烟酸十三羟基甲胺可拉明（烟酸十乙胺）具体合成工艺还在调研中。1.8.2其他维生素维生素B族、维生素D及其他维生素类的合成工艺还在调研中。2.吡啶下游产品的合成工艺2-氯-3氟基吡啶2-氯-3-氰基吡啶的合成路线报道较多，而目前在国内相关报道较少。可以3氰基吡啶或3氰基吡啶的N-氧化物或烟酰胺为原料合成2-氯-3氰基吡啶。主要的合成路线可归纳于下：(1)以3-氰基吡啶为原料，在或无催化剂的条件下，气相中与氯化试剂反应，主

24、要反应工艺简述如下：温度为220，在有水蒸气存在下，通过3-氰基吡啶与氯气在气相中发生光化学反应得到氯化产物2,6-二氯-3-氰基吡啶、6-氯-3-氰基吡啶和2-氯-3-氰基吡啶的混合物，3-氰基吡啶的转化率为94.6%。如下图：94.6%温度为350，用负载于硅胶上的氧化铜作催化剂，以氯气和氮气的混合气对3-氰基吡啶进行氯化得到2-氯-3-氰基吡啶(15%)、2-氯-5-氰基吡啶(15%)和3-氯-5-氰基吡啶(12%)。+12%15%3-氰基吡啶在气相中与氯化试剂，如CCl4、CHCl3、SOCl2、磺酰氯和氯氧磷，反应可以得到单氯代-3-氰基吡啶，催化剂为氧化铜或氯化铜。350下，使用S

25、i-CuO(Cu:Si=1：9)作催化剂，3-氰基吡啶在气相中与CCl4反应，产物得率为16%。+CCJ4Si-CuO35016%（2）以3-氰基吡啶的N-氧化物为原料，与在气相中与氯化试剂，与氯化试剂进行均相反应，反应简述为：在碱性的有机氮化合物存在下，可以通过吡啶的N-氧化物与氯化试剂SOCl2、磺酰氯反应制备得到。该工艺不产生难以处理的含磷废物，而且抑制2-氯-5-氰基吡啶的生成，而得到很高产率的2-氯-3-氰基吡啶。具体实验操作：向烧瓶中加入3-氰基吡啶-1-氧化物（4.0g），Et3N（5.1g）和50mlCH2Cl2，然后于15下，在2h的时间内搅拌分批加入9.5g对甲基磺酰氯，混

26、合液再于40下搅拌2h，得到2-氯-3-氰基吡啶（45%），2-羟基-3-氰基吡啶（12%）和2-氯-5-氰基吡啶（2%）。45%12%2%10，3-氰基吡啶-1-氧化物和三乙胺在3h内加入到氯氧磷溶液中。反应液先在40反应2h，再于80反应2h，得至【79.3%的2-氯-3-氰基吡啶，0.8%的2-氯-5-氰基吡啶。目前在三乙胺或三正丙胺催化下，石油醚作为溶剂，用BTC代替二氯亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、五氯化磷等与3-氰基吡啶的N-氧化物反应合成2-氯-3-氰基吡啶取得了较好的效果，最佳收率达86%。与现有技术相比：（1）双（三氯甲基）碳酸酯是一种较安全的氯化试剂，用其合成2-氯-3-氰基吡啶

27、可避免二氧化硫、含磷废水等高污染废物的产生，对环境影响小；（2）工艺简单，反应条件较温和，氯化收率较高，适合工业化生产。(3)以2-氯-3-氰基吡啶-N-氧化物为原料，进行简单的氯化反应：8590,60g2-氯-3-氰基吡啶-N-氧化物2h内加入到300mlPOC13溶液中，反应液回流反应5h,得到63%的2-氯-3-氰基吡啶。(4)以烟酰胺为原料，经氧化、氯化和脱水得目标产物2-氯-3-氰基吡啶。该合成路线步骤少，各步反应操作简单，收率稳定。其反应式为：/ONHr广7|冰醋酸少丁-LU+&5十一N回流4h2-.2-氯烟酸的生产方法主要有：烟酸氮氧化-氯化-水解法。烟酸经双氧水氧可得烟酸N-氧

28、化物，烟酸N-氧化物在各种氯化剂的作用下发生氯代反应制得2-氯烟酸氯，常用的氯化剂有NH4Cl/Et3N/POCl3、POC13/PC15/H2O和Et3N/POCl3。2-氯烟酰氯水解便可得到2-氯烟酸。反应方程式如下：此工艺路线简单易行，适合于工业生产，但以苯为介质污染较大，且烟酸本身就是一种添加剂，价格较贵造成生产成本偏高，氯化过程的异构体也不易分离，产品纯度不高。综合上述原因，此工艺未能被大规模工业化生产。3-氰基吡啶氮氧化-氯化-水解法。以3-氰基吡啶为原料，经双氧水氧化后得到3-氰基吡啶N-氧化物，3-氰基吡啶N-氧化物在PC15和POCl3的作用下发生氯代反应制得2-氯烟氰，2-

29、氯烟氰经水解、酸化得到2-氯烟酸。反应方程式如下：NOHC1-PCI此线路因其原料简单易得、工艺简单、收率较高、成本较低等优点成为目前工业生产中运用最为广泛的工艺，其中双氧水氧化3-氰基吡啶的收率不高，一直是该工艺的研究重点。2-氯-3-甲基吡啶氧化法。反应方程式如下：国COOKCOOH这种合成方法线路短，只需两步即可得到目标化合物，工艺也十分简单，产率及纯度都较好，可以说是目前最简单易行的合成工艺。然而由于原料2-氯-3-甲基吡啶不易得到，目前的市场价格很高，使得生产成本较高，而且环境污染较大。(4)闭环法合成2-氯烟酸成环法制备2-氯烟酸工艺是近年来出现的新工艺。成环法工艺可避免吡啶母体氯

30、化时中异构体的生成，可有效提高产品纯度及原料的利用率。目前的成环法主要有两种：一种是以烯基醚或烯基胺与氰基乙酸乙酯为原料，另一种是氰基乙酸乙酯与丙烯醛为原料。a.烯基醚或烯基胺与氰基乙酸乙酯成环法，反应方程式如下：此工艺原料较为常见，成本较低，无氯化过程使得操作简单，连续性强，具有显著的社会效益，而采用直链化合物氯化后直接关环合成2-氯烟酸，氯的定位性强，不会有异构体的生成，使得提纯简单、产品纯度较高。鉴于以上优点，该工艺具有工业大的前景。b.氰基乙酸乙酯氯化后与丙烯醛迈克尔加成、成环和水解氰基乙酸乙酯酷经氯气氯化的化合物A,A重排后和丙烯醛进行迈克尔加成反应得化合物B，B经HCl气体，关环后

31、得到C，C在碱溶液中水解制得最终产物2-氯烟酸。反应方程式如下：cD此工艺的合成步骤更为简短、反应条件温和、可操作性强，原料易得，有很大的发展潜力。但丙烯醛具有一定的刺激性和毒性，操作时应注意防护，这对大规模工业生产带来了一定的难度。而且工艺中的关环步骤即A物质的重排后和丙烯醛进行迈克尔加成反应尚不成熟，对整条工艺也没有完善的监控方法，因此该工艺还需继续研究。第1、2种方法基本类似，为国内最常见的生产方法。优点：原料易得，生产方法较为简单。缺点：反应时间长，可操作性差，收率不高，不易分离提纯，且生产中生成大量废酸污染环境。第3种方法操作简单，但原料不易得，不能实现大规模生产。第4种方法中烯基醚

32、或烯基胺与氰基乙酸乙酯成环法所需原料昂贵不易得到并且毒性大，不适于生产。而氰基乙酸乙酯氯化后与丙烯醛迈克尔加成、成环和水解用原料国内均已实现大量生产，原料易得，反应条件温和。但所用原料如丙烯醛具有一定刺激性和毒性，操作时应作好安全防护，注意安全。通过对以上各种方法进行比较，采用第4种方法中氰基乙酸乙酯氯化后与丙烯醛迈克尔加成、成环和水解较好，具体合成过程如下：氯化CmCHi-C-OGH,+2Ch7*CN-carC-OGHj+2HC1在装有搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml四口烧瓶中，加入226g氰基乙酸乙酯，升高温度至100，向反应液内缓慢通入氯气，用稀碱液吸收放出的氯化氢气体，GLC跟踪分

33、析至二氯氰基乙酸乙酯、一氯氰基乙酸乙酯、氰基乙酸乙酯的比例为49:48:3时立即停止通入氯气。降温后，静置备用。重分配c，装有搅拌:魁佛omii口烧瓶中加人研i馥乙酯翻g无水碳酸钠，室温下滴加上步所得产品60g，继续搅拌4h，过滤后回收乙酸乙酯200ml，所余黄色油状物备用。(3)迈克尔加成CN-er-nem*=rwEHc=o在装有搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml四口烧瓶中，加人200gDMF，10g无水碳酸钠和29.5g一氯化氰基乙酸乙酯。在0下搅拌8h后，在1h内将14.5g丙烯醛加入，于室温下反应3h，过滤得I。在25、2Kpa下回收150gDMF。成环噜加产,的Nii在500ml四

34、口烧瓶中，加人150ml甲苯、25g三氯化磷，在搅拌下升温至80,滴加I步所得产品63g,同时向反应体系中通入干燥氯化氢气体。滴加完后，保温6h。蒸出溶剂后，在50、2Kpa下蒸馏得到II42g，收率为75%。水解口喘银00H2-氯烟酸将20%氢氧化钠水溶液100g加热至沸腾，将2-氯烟酸乙酯42g滴加到上述溶液中。滴加完后保温lh。再向该溶液中加人0.5g活性炭保温lh趁热过滤。调节所得滤液pH2-3,析出白色晶体，过滤烘干得到产品2-氯烟酸32g,纯度大于99%,收率约90%。熔点为177-178。该方法的实验条件温和，可操作性强，收率较高，并且所用原料国内均有大规模生产，价格较低，因此是

35、一种可行的2-氯烟酸生产方法。其他吡啶下游产品2-氯吡啶以吡啶为原料合成2-氯吡啶。2-氯吡啶可合成非尼措明（抗组胺剂）、达叔平（抗心律不齐药）。具体合成工艺还在调研。3-甲基吡啶名称下游应用2-氯-3-甲基吡啶氟草胺、烟嘧磺隆等3-甲基吡啶2-氯-5-甲基吡啶2-氯-5-三氯甲基吡啶氟禾草灵2-氯-5-三氟甲基吡啶2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶啶虫隆、吡虫隆、氟啶胺2-氯-5氯甲基吡啶吡虫琳、啶虫脒具体合成工艺还在调研。3-氰基吡啶名称下游应用烟酸铬2-氯烟酸除草剂烟嘧磺隆3-氰基吡啶抗抑郁药米氮平吡蚜酮(杀虫剂)尼氟灭酸具体合成工艺还在调研。专利到期情况因专利保护时间最长20年，筛选199

36、7年以前公开的专利查看专利到期情况，结果如下。.维生素类表部分维生素类专利情况公开（公告）号公开（公告）日发明名称CN1127114A1996.07.24取代的4-苯基-6-氨基烟酸衍生物作为药物的应用CN1112921A1995.12.06烟酸的制备方法CN1098096A1995.02.01新型烟酸衍生物CN1086811A1994.05.18新的烟酸酯CN1083702A1994.03.16含赖氨酸氯胺烟酸盐的药用软胶囊CN1079650A1993.12.22烟酸及其衍生物的新用途CN1062530A1992.07.08具有除草作用的异烟酸衍生物及其相应的螺环化合物CN1051040A1

37、991.05.01由2-吡咯基烟酸酯衍生的除草剂CN1033048A1989.05.24烟酸肟杀真菌剂CN1033049A1989.05.24烟酸衍生物杀真菌剂CN1030585A1989.01.25以烟酸衍生物为基的杀真菌剂组成及新颖烟酸衍生物及其制备CN87103572A1988.01.13从烟酸衍生物为基的杀真菌剂及其制备CN1054975A1991.10.02生产新5-氟烟酸或其衍生物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法CN1027067C1994.12.21生产新的5-氟烟酸或其衍生物CN1107140A1995.08.23结合有烟酰胺和锌的乙酰水杨酸衍生物CN87104160A1988.01.06N-氰烷基异烟酰胺